Avandamet

描述

AVANDAMET含有2种口服降糖药:马来酸罗格列酮和盐酸二甲双胍。

马来酸罗格列酮是口服的抗糖尿病的代理，其作用主要是增加胰岛素敏感度。罗格列酮改善血糖控制，同时降低循环胰岛素水平。马来酸罗格列酮在化学上或功能上与磺脲类、双胍类或α -葡萄糖苷酶抑制剂无关。化学上，马来酸罗格列酮为(±)-5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-thiazolidinedione(Z)-2-丁烯二酸酯(1:1)，分子量为473.52(游离碱357.44)。该分子具有单一的手性中心，并以外消旋体的形式存在。由于相互转化迅速，对映体在功能上难以区分。分子式是C₁₈H₁₉N_3.O_3.S•C₄H₄O₄。马来酸罗格列酮为白色至灰白色固体，熔点范围为122°至123°C。马来酸罗格列酮的pKa值分别为6.8和6.1。易溶于乙醇和pH为2.3的缓冲水溶液;在生理范围内，溶解度随pH值的增加而降低。马来酸罗格列酮的结构式为:

二甲双胍盐酸盐(N,N-二甲胺二羰基二胺盐酸盐)在化学或药理学上与任何其他类型的口服降糖药没有关联。盐酸二甲双胍是一种白色到灰白色的结晶化合物，分子式为C₄H₁₁N₅•HCl，分子量为165.63。盐酸二甲双胍易溶于水，几乎不溶于丙酮、乙醚和氯仿。二甲双胍的pKa为12.4。盐酸二甲双胍1%水溶液的pH值为6.68。盐酸二甲双胍的结构式为:

AVANDAMET可作为含有雄酸罗格列酮和盐酸二甲双胍的薄膜包衣片口服，相当于:2mg罗格列酮加500mg盐酸二甲双胍(2mg / 500mg)， 4mg罗格列酮加500mg盐酸二甲双胍(4mg / 500mg)， 2mg罗格列酮加1000mg盐酸二甲双胍(2mg / 1000mg)， 4mg罗格列酮加1000mg盐酸二甲双胍(2mg / 1000mg)， 4mg罗格列酮加1000mg盐酸二甲双胍(4mg / 1000mg)。非活性成分有:羟丙纤维素2910、一水乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚乙二醇400、聚维酮29-32、乙醇酸淀粉钠、二氧化钛和以下一种或多种:红色和黄色氧化铁。

迹象

AVANDAMET被认为是饮食和运动的辅助，以改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

重要的使用限制

• 由于其作用机制，罗格列酮仅在内源性胰岛素存在时才有活性。因此，AVANDAMET不应用于1型糖尿病患者。
• AVANDAMET不建议与胰岛素同时使用警告和预防措施]。

剂量和给药方法

AVANDAMET抗糖尿病治疗的剂量应根据疗效和耐受性进行个体化。应该考虑单药治疗与AVANDAMET双药治疗的风险-收益。

起始剂量

AVANDAMET通常随餐分次服用。

所有患者应以最低推荐剂量开始使用AVANDAMET的罗格列酮成分。在进一步增加罗格列酮剂量的同时，应仔细监测与液体潴留有关的不良事件[见]黑框警告，警告和预防措施]。

患者饮食和运动控制不充分

如果认为对于仅靠饮食和运动控制不充分的2型糖尿病患者适合使用含有罗格列酮和二甲双胍的联合片剂治疗，则推荐的AVANDAMET起始剂量为2mg / 500mg，每天1次或2次。对于HbA1c >11%或空腹血糖(FPG) >270 mg/dL的患者，可以考虑起始剂量为2mg / 500mg，每日两次。如果患者在4周后没有得到充分的控制，AVANDAMET的剂量可以以每天2mg / 500mg的增量增加，分次给药。AVANDAMET的最大剂量为8mg / 2000mg /天。

罗格列酮或二甲双胍单药治疗控制不充分的患者

如果认为2型糖尿病患者在罗格列酮或二甲双胍单药治疗中控制不充分，适合使用含有罗格列酮和二甲双胍的联合片剂，那么AVANDAMET的剂量选择应基于患者目前使用的罗格列酮和/或二甲双胍剂量。

目前接受二甲双胍治疗的患者改用AVANDAMET，AVANDAMET通常的起始剂量为4mg罗格列酮(每日总剂量)加上已经服用的二甲双胍剂量(见表1)。

目前接受罗格列酮治疗的患者改用AVANDAMET，AVANDAMET通常的起始剂量为1000mg二甲双胍(每日总剂量)加上已服用的罗格列酮剂量(见表1)。

当从罗格列酮+二甲双胍单独片剂的联合治疗切换到AVANDAMET时，通常的起始剂量是已经服用的罗格列酮和二甲双胍的剂量。

表1:AVANDAMET对接受二甲双胍和/或罗格列酮治疗的患者的起始剂量

前治疗	正常的AVANDAMET起始剂量
总日剂量	平板电脑的力量	片剂数量
二甲双胍一个
1000毫克/天	2毫克/500毫克	一天两次，一片
2000毫克/天	2毫克/ 1000毫克	一天两次，一片
罗格列酮
4毫克/天	2毫克/500毫克	一天两次，一片
8毫克/天	4毫克/500毫克	一天两次，一片
一个对于二甲双胍剂量在1,000 - 2,000 mg/天之间的患者，开始使用AVANDAMET需要个体化治疗。

剂量滴定

AVANDAMET通常随餐分次给药，剂量逐渐递增。这减少了胃肠道副作用(主要是由于二甲双胍)，并允许确定个体患者的最小有效剂量。

应给予足够的时间来评估治疗反应是否充分。最初应使用FPG来确定对AVANDAMET的治疗反应。如果需要额外的血糖控制，AVANDAMET的日剂量可以增加4mg罗格列酮和/或500mg二甲双胍。

在二甲双胍剂量增加后，如果患者在1至2周后没有得到充分控制，建议进行剂量滴定。罗格列酮剂量增加后，如果患者在8 - 12周后仍未得到充分控制，建议进行剂量滴定。

最大剂量

AVANDAMET的最大推荐总每日剂量为罗格列酮8毫克(每日服用4毫克两次)和二甲双胍2000毫克(每日服用1000毫克两次)。

特定患者群体

肾功能损害

任何剂量的调整都应基于对肾功能的仔细评估。一般来说，老年人，虚弱和营养不良的患者不应该滴定到AVANDAMET的最大剂量。监测肾功能是必要的，以帮助预防二甲双胍相关的乳酸酸中毒，特别是在老年人中警告和预防措施]。

肝损伤

在开始使用AVANDAMET治疗前应测量肝酶。如果患者表现出活动性肝病的临床证据或血清转氨酶水平升高(治疗开始时ALT >正常上限的2.5倍)，则不应开始AVANDAMET治疗。开始使用AVANDAMET后，应根据医疗保健专业人员的临床判断定期监测肝酶警告和预防措施，临床药理学]。

老年

对于高龄患者，AVANDAMET的初始和维持剂量应该是保守的，因为这一人群有可能出现肾功能下降。

儿科

AVANDAMET在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。AVANDAMET和罗格列酮不推荐用于儿科患者。

怀孕

孕妇不建议使用AVANDAMET。

如何提供

剂型及剂量

每片包膜椭圆形片剂含有罗格列酮作为马来酸盐和盐酸二甲双胍，具体如下:

• 2毫克/500毫克-淡粉色，一边用GSK，另一边用2/500
• 4毫克/500毫克-橙色，一边用GSK，另一边用4/500
• 2mg / 1000mg -黄色，一边用GSK分解，另一边用2/1000
• 4毫克/1000毫克-粉红色，一边用GSK分解，另一边用4/1000

储存和处理

每片包膜椭圆形片剂含有罗格列酮作为马来酸盐和盐酸二甲双胍，具体如下:

2毫克/500毫克-淡粉色，片剂，一边用GSK，另一边用2/500。
4毫克/500毫克-橙色片剂，一边用GSK，另一边用4/500。
2毫克/1000毫克-黄色，片剂，一边用GSK，另一边用2/1000。
4毫克/1000毫克-粉红色，片剂，一边用GSK，另一边用4/1000。

2毫克/500毫克瓶60支:国防委员会0173-0837-18
4毫克/500毫克瓶60支:国防委员会0173-0839-18
2毫克/ 1000毫克瓶60支:国防委员会0173-0838-18
4毫克/ 1000毫克瓶60支:国防委员会0173-0840-18

保存在25°C(77°F);允许在15°至30°C(59°至86°F)的范围内远足。分配在一个紧密的，不透光的容器。

葛兰素史克公司，北卡罗来纳州三角研究园，27709。2014年5月

副作用

以下不良反应在标签的其他地方有更详细的讨论:

• 乳酸性酸中毒[见警告和预防措施]
• 心力衰竭[参见警告和预防措施]
• 主要不良心血管事件[见]警告和预防措施]
• 水肿(见警告和预防措施]
• 体重增加[参见警告和预防措施]
• 肝脏影响[参见警告和预防措施]
• 黄斑水肿[见警告和预防措施]
• 骨折(见警告和预防措施]
• 血液学效应[参见警告和预防措施]
• 维生素B₁₂水平(见警告和预防措施]
• 排卵(见警告和预防措施]

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

饮食和运动控制血糖不足的患者

表4总结了在饮食和运动控制血糖不足的患者(N = 468)中进行的32周对照双盲AVANDAMET临床试验中不良反应的发生率和类型，不考虑因果关系。

表4:在一项为期32周的AVANDAMET双盲临床试验中，饮食和运动控制血糖不足的患者报告的不良事件(AVANDAMET≥5%)

首选项	AVANDAMET N = 155%	二甲双胍 N = 154%	罗格列酮 N = 159%
恶心/呕吐	16	13	8
腹泻	14	21	7
头疼	11	12	10
消化不良	10	8	9
上呼吸道感染	9	7	8
头晕	8	3.	5
水肿	6	3.	7
鼻咽炎	6	5	4
腹部疼痛	5	6	7
关节痛	5	3.	7
便溏	5	6	1
便秘	5	4	6

AVANDAMET治疗的患者中有12%(18/155)报告轻度(无需干预)至中度(需要轻微干预)症状性低血糖，二甲双胍治疗的患者中有14/154(9%)，罗格列酮治疗的患者中有8%(13/159)。这些发作中约有一半同时伴有毛细血管血糖测量，在该临床试验中确诊的低血糖率(血糖≤50 mg/dL)很低:AVANDAMET为0.6%(1/155)，二甲双胍为1.3%(2/154)，罗格列酮为0%。在接受AVANDAMET治疗的患者中，没有低血糖事件导致停药，也没有患者因低血糖而需要医疗干预。

AVANDAMET组水肿发生率为6%，罗格列酮组为7%，二甲双胍组为3%。

与罗格列酮(2%)或二甲双胍(0%)相比，接受AVANDAMET治疗的患者贫血发生率为4%。

罗格列酮单药治疗控制不充分的患者

在26周的对照临床试验中，罗格列酮联合二甲双胍2500mg /天治疗与罗格列酮和二甲双胍单药治疗的不良反应报告的发生率和类型见表5。总的来说，不考虑因果关系，罗格列酮与二甲双胍联合使用时报告的不良反应类型与罗格列酮单药治疗时报告的不良反应类型相似。

表5:罗格列酮加二甲双胍治疗26周双盲临床试验中患者报告的不良事件(罗格列酮加二甲双胍≥5%)

首选项	罗格列酮+二甲双胍 N = 338 %	罗格列酮 N = 2526%	安慰剂 N = 601%	二甲双胍 N = 225%
上呼吸道感染	16.0	9.9	8.7	8.9
腹泻	12.7	2.3	3.3	15.6
受伤	8.0	7.6	4.3	7.6
贫血	7.1	1.9	0.7	2.2
头疼	6.5	5.9	5.0	8.9
鼻窦炎	6.2	3.2	4.5	5.3
乏力	5.9	3.6	5.0	4.0
背部疼痛	5.0	4.0	3.8	4.0
病毒感染	5.0	3.2	4.0	3.6
关节痛	5.0	3.0	4.0	2.2

在双盲试验中，与罗格列酮(0.6%)、二甲双胍单药治疗(1.3%)或安慰剂(0.2%)相比，罗格列酮加用二甲双胍治疗的患者出现低血糖的频率更高(3.0%)。总体而言，贫血和水肿的严重程度一般为轻至中度，通常不需要停止罗格列酮治疗。

罗格列酮组4.8%的患者出现水肿，而安慰剂组为1.3%，二甲双胍单药组为2.2%，罗格列酮联合最大剂量二甲双胍组为4.4%。

与罗格列酮单药治疗相比，罗格列酮联合二甲双胍治疗的患者贫血报告(7.1%)更高。在二甲双胍和罗格列酮联合治疗临床试验中，较低的治疗前血红蛋白/红细胞压积水平可能是这些试验中较高的贫血报告率的原因。

联合使用胰岛素

AVANDAMET联合胰岛素治疗的低血糖发生率(通过指测血糖浓度≤50 mg/dL确诊)为14%，而胰岛素单药治疗的患者为10%。

在AVANDAMET中加入胰岛素时，水肿发生率为7%，而胰岛素单药治疗为3%。该试验排除了先前存在心力衰竭或AVANDAMET新发或加重水肿的患者。然而，在为期26周的罗格列酮与胰岛素联合使用的双盲固定剂量试验中，水肿的发生率更高(罗格列酮与胰岛素联合使用，14.7%;胰岛素，5.4%)[见警告和预防措施]。

在将罗格列酮加入胰岛素的试验中，罗格列酮增加了充血性心力衰竭的风险警告和预防措施]。

在AVANDAMET中加入胰岛素的试验中，胰岛素组未观察到心肌缺血(N = 158)，两组均未报告充血性心力衰竭。AVANDAMET联合胰岛素组共发生1例心肌缺血事件和1例猝死(N = 161)。(见警告和预防措施]

AVANDAMET联合胰岛素治疗的贫血发生率为2%，而胰岛素单药治疗的贫血发生率为1%。

罗格列酮单药治疗的长期试验

一项为期4- 6年的长期试验(ADOPT)比较了罗格列酮(n = 1456)、格列本脲(n = 1441)和二甲双胍(n = 1454)作为单一疗法在最近诊断为2型糖尿病且以前未接受过降糖药物治疗的患者中的应用。表6列出了不考虑因果关系的不良反应;比率表示为每100患者年(PY)暴露，以说明三个治疗组在试验药物暴露方面的差异。

在ADOPT研究中，与格列本脲(3.5%，1.3/100患者年)或二甲双胍(5.1%，1.5/100患者年)相比，罗格列酮治疗的女性骨折发生率更高(9.3%，2.7/100患者年)。在接受罗格列酮治疗的女性中，大多数骨折发生在上臂、手和足。(见警告和预防措施3个治疗组男性患者骨折的观察发生率相似。

表6:单药B格西列酮(ADOPT) 4- 6年临床试验报告的任一治疗组在治疗期间不良事件[≥5事件/100患者年(PY)]

首选项	罗格列酮 N = 1456 Py = 4954	格列本脲 N = 1441 Py = 4,244	二甲双胍 N = 1454 Py = 4,906
鼻咽炎	6.3	6.9	6.6
背部疼痛	5.1	4.9	5.3
关节痛	5.0	4.8	4.2
高血压	4.4	6.0	6.1
上呼吸道感染	4.3	5.0	4.7
低血糖症	2.9	13.0	3.4
腹泻	2.5	3.2	6.8

罗格列酮联合治疗的长期试验

RECORD(罗格列酮对糖尿病患者心脏结局和血糖调节的评估)是一项多中心、随机、开放标签、非劣效性试验，在最大剂量二甲双胍或磺脲(格列本脲、格列齐特、格列齐特)控制不足的2型糖尿病患者中进行。(或格列美脲)，比较随机加入罗格列酮、二甲双胍或磺脲组患者达到心血管死亡或心血管住院联合心血管终点的时间。该试验包括二甲双胍或磺脲类单药治疗失败的患者;二甲双胍治疗失败的患者(n = 2222)随机接受罗格列酮治疗(n = 1117)或磺脲类治疗(n = 1105)，磺脲类治疗失败的患者(n = 2225)随机接受罗格列酮治疗(n = 1103)或二甲双胍治疗(n = 1122)。在整个试验过程中，患者的目标HbA1c≤7%。

本试验患者平均年龄为58岁，男性占52%，平均随访时间为5.5年。在心血管住院或心血管死亡的主要终点方面，罗格列酮显示出与主动对照相比的非劣效性(HR 0.99, 95% CI: 0.85-1.16)。除充血性心力衰竭外，各组间的次要终点无显著差异(见表7)。随机分配到罗格列酮组的患者中，充血性心力衰竭的发生率明显更高。

表7:RECORD试验的心血管(CV)结局

主要终点	罗格列酮 N = 2220	主动控制 N = 2227	风险比	95%可信区间
CV死亡或CV住院	321	323	0.99	0.85 - -1.16
二次端点
全因死亡	136	157	0.86	0.68 - -1.08
简历死亡	60	71	0.84	0.59 - -1.18
心肌梗死	64	56	1.14	0.80 - -1.63
中风	46	63	0.72	0.49 - -1.06
心血管死亡、心肌梗死或中风	154	165	0.93	0.74 - -1.15
心脏衰竭	61	29	2.10	1.35 - -3.27

随机分到罗格列酮加二甲双胍或磺脲组的患者骨折发生率比随机分到二甲双胍加磺脲组的患者高(8.3%比5.3%)[见]警告和预防措施]。大多数骨折发生在上肢和下肢远端。与对照组相比，女性的骨折风险似乎更高(11.5%比6.3%)，而男性的骨折风险则更高(5.3%比4.3%)。需要更多的数据来确定更长时间的随访是否会增加男性骨折的风险。

实验室异常

血液

在接受罗格列酮治疗的成年患者中，平均血红蛋白和红细胞压积以剂量相关的方式下降(在个别试验中，平均血红蛋白下降1.0克/分升，红细胞压积下降3.3%)。这些变化主要发生在开始罗格列酮治疗后的前3个月或罗格列酮剂量增加后。罗格列酮联合其他降糖药治疗或罗格列酮单药治疗患者的时间过程和下降幅度相似。二甲双胍联合试验患者的治疗前血红蛋白和红细胞压积水平较低，这可能是贫血报告率较高的原因。在一项针对儿科患者的试验中，罗格列酮可降低血红蛋白和红细胞压积(平均分别降低0.29 g/dL和0.95%)。在接受罗格列酮治疗的成年患者中，白细胞计数也略有下降。血液参数的降低可能与罗格列酮治疗中观察到的血浆容量增加有关。

在二甲双胍持续29周的对照临床试验中，先前正常的血清维生素B下降到低于正常水平₁₂在约7%的患者中观察到无临床表现的水平。这样的减少，可能是由于B的干扰₁₂B吸收₁₂然而，这种内在因子复合物很少与贫血有关，并且似乎可以在停止二甲双胍或维生素B后迅速逆转₁₂补充。

脂质

使用罗格列酮治疗后，已观察到成人血清脂质的变化[见]临床药理学]。

血清转氨酶水平

在4,598名接受罗格列酮治疗的患者(约3,600患者年暴露量)的预批准临床试验中，以及在1,456名接受罗格列酮治疗的患者(4,954患者年暴露量)的4至6年长期试验中，没有证据表明药物引起的肝毒性。

在批准前的对照试验中，接受罗格列酮治疗的患者有0.2%的可逆性ALT升高>正常值上限的3倍，而安慰剂组为0.2%，活性比较物组为0.5%。接受罗格列酮治疗的患者ALT升高是可逆的。罗格列酮组患者中发现高胆红素血症的比例为0.3%，安慰剂组为0.9%，活性比较剂组为1%。在批准前的临床试验中，没有特殊药物反应导致肝功能衰竭的病例。(见警告和预防措施]

在4- 6年ADOPT试验中，接受罗格列酮(4954患者-年暴露)、格列本脲(4244患者-年暴露)或二甲双胍(4906患者-年暴露)单药治疗的患者ALT升高率相同，均>正常上限的3倍(0.3 / 100患者-年暴露)。

在RECORD试验中，随机分配到罗格列酮加二甲双胍或磺酰脲组(10,849患者年暴露)和二甲双胍加磺酰脲组(10,209患者年暴露)的患者ALT升高到正常值上限的3倍以上，分别为每100患者年暴露约0.2和0.3。

上市后经验

除了临床试验报告的不良反应外，在批准后使用AVANDAMET或其单个成分期间发现了以下事件。由于这些事件是在未知规模的人群中自愿报告的，因此不可能可靠地估计其频率或始终建立与药物暴露的因果关系。

在接受噻唑烷二酮治疗的患者中，有严重不良事件(有或没有致命结果)的报道，可能与容量扩张有关(如充血性心力衰竭、肺水肿和胸腔积液)黑框警告，警告和预防措施]。

有罗格列酮治疗肝炎的上市后报告，肝酶升高到正常上限的3倍或更多，肝衰竭有或没有致命的结果，尽管因果关系尚未确定。罗格列酮上市后有皮疹、瘙痒、荨麻疹、血管性水肿、过敏反应、史蒂文斯-约翰逊综合征的报告禁忌症]，以及新发或恶化的糖尿病性黄斑水肿伴视力下降[见]警告和预防措施]。(另见GLUCOPHAGE®处方信息。)

药物的相互作用

细胞色素P450代谢的药物

CYP2C8抑制剂(如吉非齐齐)可增加罗格列酮的AUC，而CYP2C8诱导剂(如利福平)可降低罗格列酮的AUC。因此，如果在罗格列酮治疗期间开始或停止使用CYP2C8抑制剂或诱导剂，则可能需要根据临床反应改变糖尿病治疗方案。(见临床药理学]

阳离子药物

虽然二甲双胍与阳离子药物(如阿米洛利、地高辛、吗啡、普鲁卡因酰胺、奎尼丁、奎宁、雷尼替丁、曲氨萜、甲氧苄啶和万古霉素)的药物相互作用仍然是理论上的(西咪替丁除外)，但对于正在服用阳离子药物的患者，建议仔细监测并调整AVANDAMET和/或干扰药物的剂量，这些阳离子药物通过近端肾小管分泌系统排出。(见警告和预防措施，临床药理学]

产生高血糖的药物

当给接受AVANDAMET治疗的患者使用可能导致血糖失控的高血糖药物时，应密切观察患者以保持足够的血糖控制。(见临床药理学）

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

乳酸酸中毒

发病率及管理

乳酸性酸中毒是一种罕见但严重的代谢并发症，在AVANDAMET治疗期间由于二甲双胍积累而发生;当它发生时，大约50%的病例是致命的。乳酸性酸中毒也可能发生在一些病理生理条件下，包括糖尿病，当有明显的组织灌注不足和低氧血症时。乳酸性酸中毒的特点是血乳酸水平升高(>5 mmol/L)，血pH值降低，电解质紊乱，阴离子间隙增加，乳酸/丙酮酸比值增加。当二甲双胍被认为是乳酸性酸中毒的原因时，通常发现二甲双胍血浆水平>5微克/毫升。

据报道，接受二甲双胍治疗的患者乳酸性酸中毒的发生率非常低(约0.03例/ 1000患者-年暴露，约0.015例死亡病例/ 1000患者-年暴露)。报告的病例主要发生在伴有严重肾功能不全的糖尿病患者中，包括内在肾脏疾病和肾灌注不足，通常在多重合并医疗/手术问题和多重合并药物的情况下。需要药物治疗的充血性心力衰竭患者，特别是那些有低灌注和低氧血症风险的不稳定或急性充血性心力衰竭患者，发生乳酸酸中毒的风险增加。乳酸性酸中毒的发生风险随着肾功能不全程度和患者年龄的增加而增加。因此，在服用AVANDAMET的患者中，通过定期监测肾功能和使用AVANDAMET的最小有效剂量，乳酸酸中毒的风险可能会显著降低。特别是老年人治疗时，应同时仔细监测肾功能。年龄≥80岁的患者不应开始使用AVANDAMET治疗，除非肌酐清除率测定表明肾功能没有下降，因为这些患者更容易发生乳酸酸中毒。此外，在出现任何与低氧血症、脱水或败血症相关的情况时，应及时停用AVANDAMET。由于肝功能受损可能严重限制清除乳酸的能力，有临床或实验室证据的肝病患者一般应避免使用AVANDAMET。在服用AVANDAMET时，应提醒患者不要过量饮酒，无论是急性还是慢性，因为酒精会增强二甲双胍对乳酸代谢的影响。 In addition, AVANDAMET should be temporarily discontinued prior to any intravascular radiocontrast study and for any surgical procedure.

乳酸性酸中毒的发病通常很微妙，仅伴有非特异性症状，如不适、肌痛、呼吸窘迫、嗜睡加重和非特异性腹部窘迫。可能伴有体温过低、低血压和顽固性慢速心律失常，并伴有更明显的酸中毒。患者和患者的医生必须意识到这些症状可能的重要性，并应指示患者在出现这些症状时立即通知医生。在情况澄清之前，应撤回AVANDAMET。血清电解质、酮类、血糖，如果有必要，血液pH值、乳酸水平，甚至血液二甲双胍水平都可能有用。一旦患者稳定在任何剂量水平的AVANDAMET上，胃肠道症状(在治疗开始时很常见)就不太可能与药物相关。后来出现的胃肠道症状可能是由于乳酸酸中毒或其他严重的疾病。服用AVANDAMET的患者空腹静脉血浆乳酸水平高于正常上限但低于5mmol /L并不一定表明即将发生乳酸酸中毒，可能由其他机制解释，如控制不良的糖尿病或肥胖、剧烈的身体活动或样品处理中的技术问题。

在没有酮症酸中毒(酮症尿和酮症血症)证据的糖尿病代谢性酸中毒患者中，应怀疑乳酸性酸中毒。

乳酸性酸中毒是一种医疗紧急情况，必须在医院进行治疗。对于正在服用AVANDAMET的乳酸性酸中毒患者，应立即停药，并立即采取一般支持措施。由于二甲双胍是可透析的(在血流动力学良好的情况下清除率可达170 mL/min)，建议及时进行血液透析以纠正酸中毒并清除积累的二甲双胍。这种治疗通常会导致症状的迅速逆转和恢复[见]禁忌症]。

可能使患者易患乳酸性酸中毒的因素

肾功能评估：二甲双胍被肾脏大量排出，二甲双胍积累和乳酸酸中毒的风险随着肾功能损害程度的增加而增加。因此，血清肌酐水平高于其年龄正常上限的患者不应接受AVANDAMET治疗。对于高龄患者，应仔细滴定AVANDAMET，以确定最低剂量以达到足够的降糖效果，因为衰老与肾功能下降有关。(见剂量和给药方法，特定人群使用]

在开始使用AVANDAMET治疗之前和之后至少每年一次，应评估并确认肾功能正常。对于预期会出现肾功能障碍的患者，应更频繁地评估肾功能，如果存在肾功能损害的证据，应停用AVANDAMET。

影响肾功能的药物：可能影响肾功能或导致显著血流动力学改变或可能干扰二甲双胍处置的合用药物，如通过肾小管分泌消除的阳离子药物[见]药物的相互作用，临床药理学，应谨慎使用。

低氧状态：无论什么原因引起的心血管衰竭(休克)、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死和其他以低氧血症为特征的疾病都与乳酸酸中毒有关，也可能引起预防性氮血症。当这些事件发生在接受AVANDAMET治疗的患者时，应立即停药。

血管内碘化造影剂的放射学研究：碘化材料血管内对比研究可导致急性肾功能改变，并与接受二甲双胍治疗的患者的乳酸酸中毒有关[见]禁忌症]。因此，在计划进行任何此类研究的患者中，AVANDAMET应在手术时或手术前暂时停药，并在手术后48小时停用，只有在肾功能重新评估并发现正常后才重新开始。

外科手术：任何外科手术均应暂停使用AVANDAMET(与限制食物和液体摄入无关的小手术除外)，在患者口服摄入恢复且肾功能评估正常之前，不应重新开始使用AVANDAMET。

饮酒：酒精增强二甲双胍对乳酸代谢的影响。因此，在接受AVANDAMET时，应警告患者不要过量饮酒，无论是急性还是慢性。

既往控制糖尿病患者临床状况的变化：先前使用AVANDAMET控制良好的2型糖尿病患者出现实验室异常或临床疾病(特别是模糊和不明确的疾病)时，应及时评估是否有酮症酸中毒或乳酸酸中毒的证据。评估应包括血清电解质和酮类、血糖，如有必要，还应包括血pH、乳酸、丙酮酸和二甲双胍水平。如果发生任何一种形式的酸中毒，AVANDAMET必须立即停止，并采取其他适当的纠正措施。

心脏衰竭

罗格列酮与其他噻唑烷二酮类药物一样，单独使用或与其他抗糖尿病药物合用可引起液体潴留，从而加重或导致心力衰竭。应观察患者心衰的体征和症状。如果出现这些体征和症状，应根据现行的护理标准对心力衰竭进行管理。此外，必须考虑停用或减少罗格列酮的剂量[见]黑框警告]。

充血性心力衰竭(CHF) NYHA I类和II类患者使用罗格列酮治疗会增加心血管事件的风险。在一项为期52周、双盲、安慰剂对照的超声心动图试验中，224例2型糖尿病和NYHA I级或II级CHF(射血分数< 45%)患者接受了背景抗糖尿病和CHF治疗。一个独立委员会根据预先确定的标准(裁决)对与液体有关的事件(包括充血性心力衰竭)和心血管住院进行了盲法评估。除了裁决，研究者还报告了其他心血管不良事件。虽然没有观察到射血分数基线变化的治疗差异，但在52周的试验中，与安慰剂相比，罗格列酮治疗观察到更多的心血管不良事件。(见表2)

表2:接受罗格列酮或安慰剂治疗的充血性心力衰竭(NYHA I级和II级)患者的突发心血管不良事件(除降糖和心力衰竭治疗外)

事件	罗格列酮 N = 110 n (%)	安慰剂 N = 114 n (%)
裁决
心血管死亡	5 (5%)	4 (4%)
瑞士法郎恶化	7 (6%)	4 (4%)
住院过夜	5 (5%)	4 (4%)
不需要住院过夜	2 (2%)	0 (0%)
新的或加重的水肿	28 (25%)	10 (9%)
新的或加重的呼吸困难	29 (26%)	19 (17%)
CHF药物增加	36 (33%)	20 (18%)
心血管住院一个	21 (19%)	15 (13%)
调查人员报告，非判决
缺血性不良事件	10 (9%)	5 (4%)
心肌梗死	5 (5%)	2 (2%)
心绞痛	6 (5%)	3 (3%)
一个包括因任何心血管原因住院。

在一项针对2型糖尿病患者的长期心血管预后试验(RECORD)中不良反应]，罗格列酮治疗组的心力衰竭发生率更高[2.7%(61/ 2220)，对照组为1.3%(29/ 2227)，相对危险度2.10 (95% CI: 1.35, 3.27)]。

AVANDAMET是NYHA III级或IV级心力衰竭患者的禁忌用药。AVANDAMET不推荐用于有症状性心力衰竭的患者。(见黑框警告。]

急性冠状动脉综合征患者尚未在对照临床试验中进行研究。考虑到急性冠状动脉事件患者发生心力衰竭的可能性，不建议急性冠状动脉事件患者开始使用AVANDAMET，在急性期应考虑停用AVANDAMET。

NYHA III级和IV级心脏状态(伴有或不伴有CHF)的患者尚未在对照临床试验中进行研究。AVANDAMET不推荐用于NYHA III级和IV级心脏状态的患者。

罗格列酮与胰岛素联合用药时的充血性心力衰竭

在将罗格列酮加入胰岛素的试验中，罗格列酮增加了充血性心力衰竭的风险。不建议罗格列酮和胰岛素同时使用。(见适应症及用法，主要不良心血管事件]

在7项对照、随机、双盲试验中，这些试验的持续时间从16周到26周不等，并纳入了一项荟萃分析主要不良心血管事件]， 2型糖尿病患者随机分为罗格列酮联合胰岛素组(N = 1018)和胰岛素组(N = 815)。在这7项试验中，罗格列酮加入胰岛素。这些试验包括长期糖尿病患者(中位持续时间为12年)和高患病率的既往疾病，包括周围神经病变、视网膜病变、缺血性心脏病、血管疾病和充血性心力衰竭。罗格列酮加胰岛素组和胰岛素组发生急性充血性心力衰竭患者分别为23例(2.3%)和8例(1.0%)。

比较罗格列酮与吡格列酮对老年糖尿病患者心力衰竭的观察性研究

三项针对老年糖尿病患者(65岁及以上)的观察性研究发现，与使用吡格列酮相比，罗格列酮显著增加住院心力衰竭的风险。另一项对平均年龄为54岁的患者进行的观察性研究，也包括对>65岁患者亚群的分析，发现在老年亚组中，与吡格列酮治疗相比，罗格列酮治疗的患者急诊就诊或心力衰竭住院率没有统计学上的显著增加。

主要不良心血管事件

来自罗格列酮与二甲双胍或磺脲类药物的长期、前瞻性、随机对照临床试验的数据，特别是心血管结局试验(RECORD)，观察到总体死亡率或主要不良心血管事件(MACE)及其组成部分没有差异。一项主要针对短期试验的荟萃分析表明，与安慰剂相比，罗格列酮可增加心肌梗死的风险。

大型、长期、前瞻性、随机、对照罗格列酮试验中的心血管事件

RECORD，一项前瞻性设计的心血管结局试验(平均随访5.5年;4447例患者)，比较了罗格列酮加二甲双胍或磺脲类药物(N = 2220)与对照组二甲双胍加磺脲类药物(N = 2227)治疗2型糖尿病患者[见]不良反应]。与对照组相比，罗格列酮在主要终点心血管住院或心血管死亡方面无劣效性[HR 0.99 (95% CI: 0.85, 1.16)]，表明心血管发病率或死亡率总体上没有增加。总死亡率和MACE的风险比与主要终点一致，95% CI同样排除了罗格列酮风险增加20%的可能性。MACE各成分的危险比分别为:卒中0.72 (95% CI: 0.49, 1.06)、心肌梗死1.14 (95% CI: 0.80, 1.63)、心血管死亡0.84 (95% CI: 0.59, 1.18)。

RECORD的结果与早期2项长期、前瞻性、随机对照临床试验的结果一致(每项试验持续时间>3年;(见图1)。在糖耐量受损的患者中(DREAM试验)，虽然随机分配给罗格列酮联合雷米普利的受试者心血管事件发生率高于随机分配给雷米普利的受试者，但罗格列酮和安慰剂之间MACE及其成分的差异无统计学意义。在开始口服单药治疗的2型糖尿病患者(ADOPT试验)中，罗格列酮与二甲双胍或磺脲类药物的MACE及其成分无统计学差异。

图1:长期试验中罗格列酮与对照组的MACE、心肌梗死和总死亡率风险比

52项临床试验中的心血管事件

在一项荟萃分析中，52项双盲、随机、对照临床试验旨在评估2型糖尿病(平均持续时间6个月)的降糖效果，观察到罗格列酮与合并比较组相比，心肌梗死的风险有统计学意义的增加[0.4%对0.3%;或1.8，(95% ci: 1.03, 3.25)]。罗格列酮组与合并比较组相比，MACE的风险增加无统计学意义(OR: 1.44, 95% CI: 0.95, 2.20)。在安慰剂对照试验中，罗格列酮组心肌梗死风险增加有统计学意义[0.4%对0.2%，OR 2.23 (95% CI: 1.14, 4.64)]， MACE风险增加无统计学意义[0.7%对0.5%，OR 1.53 (95% CI: 0.94, 2.54)]

观察到。在主动对照试验中，心肌梗死或MACE的风险没有增加。

罗格列酮与吡格列酮的死亡率比较观察性研究

三项针对老年糖尿病患者(65岁及以上)的观察性研究发现，与使用吡格列酮相比，罗格列酮显著增加了全因死亡率的风险。一项针对平均年龄为54岁的患者的观察性研究发现，与吡格列酮治疗相比，罗格列酮治疗患者的全因死亡率没有差异，在>65岁的患者亚群中也报告了类似的结果。另一项小型、前瞻性、观察性研究发现，与吡格列酮相比，罗格列酮治疗患者的CV死亡率和全因死亡率没有统计学上的显著差异。

水肿

水肿患者慎用AVANDAMET。在一项健康志愿者接受罗格列酮8mg，每天一次，持续8周的临床试验中，与安慰剂相比，中位血浆容量有统计学意义上的显著增加。由于噻唑烷二酮类药物，包括罗格列酮，可引起液体潴留，从而加重或导致充血性心力衰竭，有心力衰竭风险的患者应谨慎使用AVANDAMET。应监测患者心衰的体征和症状黑框警告，心脏衰竭，患者信息]。

在2型糖尿病患者的对照临床试验中，罗格列酮治疗的患者出现轻度至中度水肿，并且可能与剂量有关。如果开始胰岛素和罗格列酮联合治疗，持续水肿的患者更有可能发生与水肿相关的不良事件不良反应]。AVANDAMET不建议与胰岛素联合使用。(见心脏衰竭。]

体重增加

单独使用罗格列酮和与其他降糖药联合使用罗格列酮可观察到剂量相关的体重增加(见表3)。AVANDAMET在首次用药患者中未观察到中位体重的总体变化。罗格列酮导致体重增加的机制尚不清楚，但可能涉及液体潴留和脂肪积累的结合。

表3:临床试验期间终点与基线的体重变化(kg)[中位数(25、75百分位数)]

单药治疗
持续时间	对照组		罗格列酮4毫克	罗格列酮8mg
26周	安慰剂	-0.9 (-2.8, 0.9) N = 210	1.0 (0.9, 3.6) N = 436	3.1 (1.1, 5.8) N = 439
52周	磺酰脲类	2.0 (0, - 4.0) N = 173	2.0 (-0.6, 4.0) N = 150	2.6 (0, - 5.3) N = 157
联合治疗
持续时间	对照组		罗格列酮+	控制疗法
			罗格列酮4毫克	罗格列酮8mg
26周	磺酰脲类	0 (-1.0, 1.3) N = 1155	2.2 (0.5, 4.0) N = 613	3.5 (1.4, 5.9) N = 841
26周	二甲双胍	-1.4 (-3.2, 0.2) N = 175	0.8 (-1.0, 2.6) N = 100	2.1 (0, - 4.3) N = 184
26周	胰岛素	0.9 (-0.5, 2.7) N = 162	4.1 (1.4, 6.3) N = 164	5.4 (3.4, 7.3) N = 150
AVANDAMET在饮食和运动控制不足患者中的应用
持续时间	对照组		AVANDAMET
32周	二甲双胍	-2.2 (-5.5, -0.5) N = 123	0.05公斤 (-3.45, 3.0) N = 136
	罗格列酮	1.7 (-1.2, 4.5) N = 136
AVANDAMET +胰岛素
持续时间	对照组		AVANDAMET +胰岛素
24周	胰岛素	2.6公斤 (0.3, 4.8) N = 145	3.3公斤 (1.5, 6.0) N = 147

在一项4- 6年的单药比较试验(ADOPT)中，新诊断为2型糖尿病的患者以前没有接受过降糖药治疗，4年的中位体重变化(25*，75*百分位数)为罗格列酮组3.5 kg(0.0, 8.1)，格列本脲组2.0 kg(-1.0, 4.8)，二甲双胍组-2.4 kg(-5.4, 0.5)。

在罗格列酮单独使用或与其他降糖药联合使用的上市后经验中，有罕见的体重异常快速增加和超过临床试验中通常观察到的体重增加的报告。出现这种情况的患者应评估是否有积液和与容量相关的事件，如过度水肿和充血性心力衰竭黑框警告]。

肝脏的影响

二甲双胍

由于肝功能受损与一些乳酸性酸中毒病例有关，有临床或实验室证据证明肝病的患者一般应避免使用AVANDAMET。

罗格列酮

在所有患者开始使用AVANDAMET治疗前应测量肝酶，之后根据医疗保健专业人员的临床判断定期测量肝酶。基线肝酶水平升高(ALT >2.5倍正常值上限)的患者不应开始使用AVANDAMET治疗。基线或AVANDAMET治疗期间肝酶轻度升高(ALT水平≤2.5倍正常值上限)的患者应进行评估，以确定肝酶升高的原因。对于轻度肝酶升高的患者，开始或继续使用AVANDAMET治疗应谨慎进行，并包括密切的临床随访，包括更频繁的肝酶监测，以确定肝酶升高是否消退或恶化。在接受AVANDAMET治疗的患者中，如果在任何时候ALT水平升高到正常上限的3倍以上，应尽快重新检查肝酶水平。如果ALT水平仍然>正常上限的3倍，则应停止使用AVANDAMET治疗。

如果任何患者出现肝功能障碍的症状，包括不明原因的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食和/或尿色深，应检查肝酶。是否继续使用AVANDAMET治疗的决定应以临床判断为指导，等待实验室评估。如果观察到黄疸，应停止药物治疗。

此外，如果确认存在足以诱发乳酸酸中毒的肝病或肝功能障碍，则应停止使用AVANDAMET治疗。

黄斑水肿

一些服用罗格列酮或另一种噻唑烷二酮的糖尿病患者在上市后出现黄斑水肿的报道。有些患者表现为视力模糊或视力下降，但有些患者似乎在常规眼科检查中被诊断出来。大多数患者在黄斑水肿诊断时周围水肿。一些患者在停用噻唑烷二酮后黄斑水肿有所改善。根据美国糖尿病协会的护理标准，糖尿病患者应该定期由眼科医生进行眼科检查。此外，任何报告任何视觉症状的糖尿病患者都应立即转诊给眼科医生。

不管病人的基础药物或其他身体检查结果如何。(见不良反应]

骨折

长期试验(ADOPT和RECORD)显示服用罗格列酮的患者，尤其是女性患者骨折发生率增加[见]不良反应]。这种增加的发生率在治疗的第一年后被注意到，并在整个试验过程中持续存在。在接受罗格列酮治疗的女性中，大多数骨折发生在上臂、手和脚。这些骨折部位不同于通常与绝经后骨质疏松症(如髋部或脊柱)相关的骨折部位。其他试验表明，这种风险可能也适用于男性，尽管女性骨折的风险似乎高于男性。在罗格列酮治疗患者的护理中应考虑骨折的风险，并根据目前的护理标准重视评估和维持骨骼健康。

血液的影响

成年患者接受罗格列酮治疗后，平均血红蛋白和红细胞压积呈剂量相关性降低[见]不良反应]。观察到的变化可能与罗格列酮治疗时观察到的血浆体积增加有关，也可能与剂量有关。在罗格列酮和二甲双胍联合治疗中，血红蛋白的降低比单独罗格列酮治疗更常见。维生素B₁₂缺乏维生素d可能导致血红蛋白的减少。应进行初始和定期的血液学参数监测(例如，血红蛋白/红细胞压积和红细胞指数)，至少每年一次。

维生素B₁₂水平

在二甲双胍持续29周的对照临床试验中，先前正常的血清维生素B下降到低于正常水平₁₂在约7%的患者中观察到无临床表现的水平。这种减少，可能是由于B的干扰₁₂B吸收₁₂然而，这种内在因子复合物很少与贫血有关，并且似乎可以在停止二甲双胍或维生素B后迅速逆转₁₂补充。某些人(维生素B不足的人₁₂或钙的摄入或吸收)似乎更容易产生低于正常水平的维生素B₁₂的水平。在这些患者中，常规血清维生素B₁₂每隔2至3年进行一次测量可能是有用的。维生素B₁₂如果怀疑巨幼细胞性贫血，应排除缺乏症。(见血液的影响]

糖尿病和血糖控制

应定期测量空腹血糖和糖化血红蛋白以监测治疗反应。

当稳定在任何糖尿病治疗方案的患者暴露于诸如发烧、创伤、感染或手术等压力时，可能会出现暂时的血糖控制丧失。在这种情况下，可能有必要暂停使用AVANDAMET并暂时使用胰岛素。急性发作消退后可重新使用AVANDAMET。

在通常情况下，单独使用二甲双胍的患者不会发生低血糖，但当热量摄入不足、剧烈运动不能通过补充热量来补偿、或同时使用降糖药(如磺脲类药物或胰岛素)或乙醇时，可能发生低血糖。老年人、体弱或营养不良的病人以及肾上腺或垂体功能不全或酒精中毒的病人特别容易受到低血糖的影响。低血糖在老年人和服用p -肾上腺素能阻滞剂的人群中可能难以识别。

罗格列酮与其他降糖药合用的患者可能有低血糖的危险，可能需要减少合用药物的剂量。

排卵

与其他噻唑烷二酮类药物一样，罗格列酮治疗可能导致一些绝经前无排卵妇女排卵。因此，这些患者在服用AVANDAMET时怀孕的风险可能会增加特定人群使用]。因此，应建议绝经前妇女采取适当的避孕措施。这种可能的影响尚未在临床试验中进行专门研究;因此，这种情况发生的频率是未知的。

尽管在临床前研究中发现了激素失衡[见临床前毒理学]，这一发现的临床意义尚不清楚。如果发生意外的月经功能障碍，应审查继续使用AVANDAMET治疗的益处。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南)。

有多种药物可用于治疗2型糖尿病。在为特定患者选择特定的糖尿病药物时，应考虑到每种可用的糖尿病药物的益处和风险。

应告知患者以下事项:

• 如警告和注意事项部分所述，应向患者解释乳酸性酸中毒的风险、症状和易致其发展的条件。应建议患者立即停用AVANDAMET，如果出现不明原因的过度换气、肌痛、不适、异常嗜睡或其他非特异性症状，应立即通知医生。一旦患者稳定在任何剂量水平的AVANDAMET上，胃肠道症状(在开始二甲双胍治疗期间常见)就不太可能与药物相关。后来出现的胃肠道症状可能是由于乳酸酸中毒或其他严重的疾病。
• 在接受AVANDAMET治疗期间，避免过量饮酒，无论是急性还是慢性。
• AVANDAMET不推荐用于有症状性心力衰竭的患者。
• 一项主要针对短期试验的荟萃分析表明，与安慰剂相比，罗格列酮可增加心肌梗死的风险。来自罗格列酮与其他抗糖尿病药物(二甲双胍或磺脲类药物)的长期临床试验数据，包括心血管结局试验(RECORD)，观察到总体死亡率或主要不良心血管事件(MACE)及其成分没有差异。
• 不建议正在服用胰岛素的患者使用AVANDAMET。
• 2型糖尿病的管理应包括饮食控制。热量限制、减肥和运动对于糖尿病患者的正确治疗是必不可少的，因为它们有助于改善胰岛素敏感性。这不仅对2型糖尿病的初级治疗很重要，而且对维持药物治疗的疗效也很重要。
• 重要的是要遵守饮食指导，定期检查血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)、肾功能和血液学参数。可能需要2周才能看到血糖降低，2到3个月才能看到AVANDAMET的完全效果。
• 在治疗开始前抽血检查肝功能，之后根据医疗专业人员的临床判断定期抽血检查肝功能。出现不明原因的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食或尿色深等症状的患者应立即向医生报告这些症状。
• 在使用AVANDAMET时，如果患者体重或水肿异常迅速增加，或出现呼吸短促或其他心力衰竭症状，应立即向医生报告这些症状。
• 与其他噻唑烷二酮类药物一样，AVANDAMET治疗可能导致一些绝经前无排卵妇女排卵。因此，这些患者在服用AVANDAMET时怀孕的风险可能会增加。因此，应建议绝经前妇女采取适当的避孕措施。这种可能的影响尚未在临床试验中进行专门调查，因此这种发生的频率尚不清楚。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

目前还没有使用AVANDAMET进行动物实验。以下数据是基于罗格列酮或二甲双胍单独进行的研究结果。

罗格列酮

在Charles River CD-1小鼠中进行了一项为期2年的致癌性研究，剂量分别为0.4、1.5和6mg /kg/天(最高剂量相当于AVANDAMET中罗格列酮成分在人体最大推荐日剂量下的人体AUC的12倍)。给Sprague-Dawley大鼠灌胃剂量为0.05、0.3和2mg /kg/天，持续2年(AVANDAMET中罗格列酮成分的最高剂量分别相当于雄性和雌性大鼠最大推荐日剂量下人类AUC的10倍和20倍)。

罗格列酮对小鼠没有致癌性。当剂量≥1.5 mg/kg/天(AVANDAMET中罗格列酮成分的最大推荐人日剂量时，大约是人AUC的2倍)时，小鼠脂肪增生的发生率增加。在大鼠中，当剂量≥0.3 mg/kg/天(约为AVANDAMET中罗格列酮成分最大推荐日剂量下人类AUC的2倍)时，良性脂肪组织肿瘤(脂肪瘤)的发生率显著增加。这两个物种的增生变化被认为是由于脂肪组织持续的药物过度刺激。

在体外基因突变细菌试验中，罗格列酮不具有致突变性或致裂性在体外人淋巴细胞染色体畸变试验，小鼠体内微核试验，体内/在体外大鼠UDS试验。有一个小的(约2倍)突变的增加在体外小鼠淋巴瘤实验中存在代谢激活。

给药40 mg/kg/天(AVANDAMET中罗格列酮成分的最大推荐人类日剂量的116倍左右)的雄性大鼠，罗格列酮对交配或生育能力没有影响。罗格列酮改变雌性大鼠的发情期周期(2mg /kg/day)并降低生育力(40mg /kg/day)，这与血浆中黄体酮和雌二醇水平降低有关(分别约为AVANDAMET中罗格列酮成分最大推荐日剂量下人类AUC的20倍和200倍)。当剂量为0.2 mg/kg/天(约为AVANDAMET中罗格列酮成分的人体最大推荐日剂量下AUC的3倍)时，未发现此类效应。在27日龄至性成熟的幼年大鼠中(剂量高达40 mg/kg/天)，对雄性生殖性能、发情周期、交配性能或雌性妊娠发生率没有影响(罗格列酮最大推荐日剂量约为人类AUC的68倍)。在猴子中，罗格列酮(0.6和4.6 mg/kg/天;AVANDAMET的罗格列酮成分在人体最大推荐日剂量下的AUC分别约为人体AUC的3倍和15倍)，减少了卵泡期血清雌二醇的升高，从而减少了黄体生成素的激增，降低了黄体期黄体酮水平，并导致闭经。这些作用的机制似乎是直接抑制卵巢类固醇生成。

二甲双胍

在大鼠(给药时间为104周)和小鼠(给药时间为91周)中分别以900 mg/kg/天和1500 mg/kg/天的剂量进行了长期致癌性研究。这两个剂量都是根据体表面积比较得出的AVANDAMET二甲双胍成分最大推荐人体日剂量2000mg的大约4倍。在雄性或雌性小鼠中均未发现二甲双胍致癌性的证据。同样，二甲双胍在雄性大鼠中也没有观察到致瘤潜力。然而，900 mg/kg/天的剂量增加了雌性大鼠良性子宫间质息肉的发生率。

没有证据表明二甲双胍有致突变性的潜力在体外测试:Ames测试(美国沙门氏菌感染)、基因突变试验(小鼠淋巴瘤细胞)或染色体畸变试验(人类淋巴细胞)。小鼠体内微核试验结果也为阴性。

当给药剂量高达600 mg/kg/天时，雄性或雌性大鼠的生育能力不受二甲双胍的影响，这大约是基于体表面积比较的AVANDAMET二甲双胍成分的最大推荐人体日剂量的3倍。

特定人群使用

怀孕

妊娠C类。

所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险，与药物暴露无关。在妊娠合并高血糖时，这种背景风险增加，如果代谢控制良好，可能会降低。糖尿病患者或有妊娠糖尿病史的患者在孕前和整个妊娠期间保持良好的代谢控制是至关重要的。在这类患者中，仔细监测血糖控制是必要的。大多数专家建议在怀孕期间使用胰岛素单药治疗，以保持血糖水平尽可能接近正常水平。只有当潜在的益处证明了对胎儿的潜在风险时，才应该在怀孕期间使用AVANDAMET。

人类的数据

AVANDAMET或其个别成分在孕妇中没有充分和良好对照的试验。罗格列酮已被报道穿过人胎盘并在胎儿组织中检测到。这些发现的临床意义尚不清楚。

动物研究

目前还没有使用AVANDAMET进行动物实验。以下数据是基于罗格列酮或二甲双胍单独进行的研究结果。

罗格列酮：罗格列酮对大鼠妊娠早期的着床和胚胎没有影响，但妊娠中后期的治疗与大鼠和家兔的胎儿死亡和生长迟缓有关。在大鼠和家兔中，剂量分别高达3mg /kg和100mg /kg时未观察到致畸性(分别约为AVANDAMET中罗格列酮成分的最大推荐人体日剂量的人类AUC的20和75倍)。罗格列酮(3mg /kg/天)引起大鼠胎盘病理。在妊娠期通过哺乳给大鼠治疗可减少产仔数、新生儿生存能力和产后生长，发育迟缓在青春期后可逆。对于胎盘、胚胎/胎儿和后代的影响，大鼠无效应剂量为0.2 mg/kg/d，家兔无效应剂量为15 mg/kg/d。这些无效应水平大约是AVANDAMET中罗格列酮成分在人体最大推荐日剂量下AUC的4倍。在27日龄至性成熟期间，雌性幼鼠按40 mg/kg/天剂量服用罗格列酮可减少子宫着床数和活子代(约为人类最大推荐日剂量下AUC的68倍)。无效应水平为2mg /kg/天(约为最大推荐日剂量下人类AUC的4倍)。对产前或产后的生存或生长没有影响。

二甲双胍：二甲双胍在600 mg/kg/天的剂量下对大鼠和家兔无致畸性。根据对大鼠和家兔的体表面积比较，这分别是人体每日最大推荐剂量2000毫克的2倍和6倍。胎儿浓度的测定表明胎盘对二甲双胍存在部分屏障。

分娩和分娩

AVANDAMET或其成分对人类劳动和分娩的影响尚不清楚。

哺乳期妇女

目前还没有关于AVANDAMET的研究。在对单个成分进行的研究中，在哺乳期大鼠的乳汁中可以检测到罗格列酮相关物质和二甲双胍。目前尚不清楚罗格列酮或二甲双胍是否会从母乳中排出。由于许多药物在母乳中排泄，因此应考虑到药物对母亲的重要性，决定是否停止哺乳或停止使用AVANDAMET。

儿童使用

AVANDAMET在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。AVANDAMET和罗格列酮不适用于儿科患者。

老年使用

众所周知，二甲双胍主要由肾脏排出，由于肾功能受损的患者发生严重不良反应的风险更大，因此AVANDAMET应仅用于肾功能正常的患者禁忌症，警告和注意事项，临床药理学]。由于肾功能下降与年龄的增长有关，AVANDAMET在老年患者中应谨慎使用。剂量选择应谨慎，并应基于仔细和定期监测肾功能。一般来说，老年患者不应滴定至AVANDAMET的最大剂量剂量和给药方法，警告和注意事项]。

过量

罗格列酮：关于人类用药过量的数据有限。在志愿者的临床试验中，罗格列酮单次口服剂量高达20mg，耐受性良好。在过量用药的情况下，应根据患者的临床状况进行适当的支持性治疗。

二甲双胍虽然乳酸性酸中毒在这种情况下会发生，但摄入85克二甲双胍未见低血糖警告和预防措施]。在良好的血流动力学条件下，二甲双胍可透析，清除率高达170 mL/min。因此，血液透析可能有助于清除二甲双胍过量患者体内积存的二甲双胍。

禁忌症

• 纽约心脏协会(NYHA) III级或IV级心力衰竭患者的起始治疗黑框警告]。
• 用于肾脏疾病或肾功能不全的患者[例如，血清肌酐水平≥1.5 mg/dL(男性)，≥1.4 mg/dL(女性)，或肌酐清除率异常]，这也可能由心血管衰竭(休克)，急性心肌梗死和败血症等疾病引起[见]警告和预防措施]。
• 用于急性或慢性代谢性酸中毒患者，包括糖尿病酮症酸中毒，伴或不伴昏迷。
• 用于接受放射学研究的患者，包括血管内给予碘化造影剂，因为使用此类产品可能导致肾功能的急性改变。这些患者应暂时停用AVANDAMET。(见警告和预防措施]
• 对罗格列酮或任何产品成分有过敏反应史的患者使用。

临床药理学

作用机制

AVANDAMET

AVANDAMET联合了两种作用机制不同的降糖药物，以改善2型糖尿病患者的血糖控制:罗格列酮，属于噻唑烷二酮类，二甲双胍，属于双胍类。噻唑烷二酮类药物是胰岛素增敏剂，主要通过提高外周葡萄糖利用来起作用，而双胍类药物主要通过降低内源性肝脏葡萄糖生成来起作用。

罗格列酮

罗格列酮通过改善胰岛素敏感性来改善血糖控制。罗格列酮是一种高选择性和强效的过氧化物酶体增殖激活受体- γ (pparty)激动剂。在人类中，PPAR受体存在于胰岛素作用的关键靶组织中，如脂肪组织、骨骼肌和肝脏。pparty核受体的激活可调节胰岛素应答基因的转录，这些基因参与控制葡萄糖的产生、运输和利用。此外，ppary应答基因也参与脂肪酸代谢的调控。

胰岛素抵抗是2型糖尿病发病机制的一个共同特征。罗格列酮的抗糖尿病活性已在2型糖尿病动物模型中得到证实，其中高血糖和/或糖耐量受损是靶组织胰岛素抵抗的结果。罗格列酮降低ob/ob肥胖小鼠、db/db糖尿病小鼠和fa/fa肥胖Zucker大鼠的血糖浓度和高胰岛素血症。

在动物模型中，罗格列酮的抗糖尿病活性是由肝脏、肌肉和脂肪组织对胰岛素作用的敏感性增加介导的。动物模型的药理学研究表明，罗格列酮改善肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性，抑制肝脏糖异生。胰岛素调节的葡萄糖转运蛋白GLUT-4在脂肪组织中的表达增加。罗格列酮在2型糖尿病和/或糖耐量受损的动物模型中不诱导低血糖。

二甲双胍

二甲双胍是一种抗糖尿病药物，可改善2型糖尿病患者的葡萄糖耐量，降低基础和餐后血糖。其药理作用机制不同于其他类型的口服降糖药。二甲双胍降低肝脏葡萄糖生成，降低肠道葡萄糖吸收，增加外周葡萄糖摄取和利用。与磺脲类药物不同，二甲双胍在2型糖尿病患者或正常人中不会引起低血糖，除非在特殊情况下警告和预防措施也不会引起高胰岛素血症。使用二甲双胍治疗，胰岛素分泌保持不变，而空腹胰岛素水平和全天血浆胰岛素反应实际上可能下降。

药效学

在所有26周的对照试验中，在推荐剂量范围内，罗格列酮单药治疗与总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇的增加以及游离脂肪酸的减少有关。

在饮食和运动控制血糖不足的患者中，AVANDAMET以及罗格列酮和二甲双胍单药治疗的脂质谱见表8。

表8:均值汇总^一个在饮食和运动控制血糖不足的2型糖尿病患者中，AVANDAMET 32周试验中的脂质变化

参数	AVANDAMET Nb= 132	罗格列酮Nb= 128	二甲双胍Nb= 117
总胆固醇(mg/dL)
基线(平均)	200.4	198.4	201.6
从基线变化的百分比(平均值)	-2.2%	5.3%	-9.0%
低密度脂蛋白(mg / dL)
基线(平均)	113.8	114.6	116.0
从基线变化的百分比(平均值)	-0.2%	4.5%	-10.7%
高密度脂蛋白(mg / dL)
基线(平均)	42.6	42.8	42.9
从基线变化的百分比(平均值)	5.8%	3.1%	0.0%
甘油三酯(mg/dL)基线(平均值)%与基线(平均值)相比的变化	180.3 - -18.7%	166.6 - -4.8%	175.7 - -15.4%
一个数据在整个表格中以几何平均值表示。 bN =具有基线和治疗结束值的受试者人数。

罗格列酮加二甲双胍治疗后LDL、HDL和总胆固醇的变化模式与罗格列酮单药治疗后的变化模式大致相似，并且在联合治疗中观察到平均甘油三酯的小幅下降。

药物动力学

吸收

AVANDAMET:在AVANDAMET 4mg / 500mg的生物等效性和剂量比例试验中，罗格列酮组分和二甲双胍组分在禁食条件下与4 mg罗格列酮片和500 mg二甲双胍片共给药均具有生物等效性(见表9)。在该试验中，证明了罗格列酮在1mg / 500mg和4mg / 500mg联合剂型中的剂量比例。

表9:罗格列酮和二甲双胍的平均(SD)药代动力学参数

养生法	N	药代动力学参数
		AUC0-inf•h (ng / mL)	Cmax (ng / mL)	达峰时间一个(h)	T½(h)
罗格列酮
一个	25	1442 (324)	242 (70)	0.95 (0.48 - -2.47)	4.26 (118)
B	25	1398 (340)	254 (69)	0.57 (0.43 - -2.58)	3.95 (0.81)
C	24	349 (91)	63.0 (15.0)	0.57 (0.47 - -1.45)	3.87 (0.88)
二甲双胍
一个	25	7116 (2096)	1106 (329)	2.97 (1.02 - -4.02)	3.46 (0.96)
B	25	7413 (1838)	1135 (253)	2.50 (1.03 - -3.98)	3.36 (0.54)
C	24	6945 (2045)	1080 (327)	2.97 (1.00 - -5.98)	3.35 (0.59)
一个给出Tmax的中值和范围。 AUC =曲线下面积;Cmax =最大浓度;Ty2 =终端半衰期。方案A = 4mg / 500mg AVANDAMET;方案B =罗格列酮片4mg +二甲双胍片500mg;方案C = 1mg / 500mg AVANDAMET。

与食物一起服用AVANDAMET (4mg / 500mg)不会导致罗格列酮或二甲双胍的总暴露量(AUC)发生变化。然而，两种成分的Cmax均降低(罗格列酮为22%，二甲双胍为15%)，Tmax均延迟(罗格列酮为1.5小时，二甲双胍为0.5小时)。这些变化不太可能具有临床意义。AVANDAMET的罗格列酮成分和二甲双胍成分在与食物同时服用时的药代动力学与罗格列酮和二甲双胍作为单独片剂与食物同时服用时的药代动力学相似。

吸收

罗格列酮：罗格列酮的绝对生物利用度为99%。给药后约1小时观察到血药浓度峰值。罗格列酮的最大血浆浓度(Cmax)和曲线下面积(AUC)在治疗剂量范围内呈剂量正比增加。

二甲双胍：在禁食条件下给予500mg二甲双胍片剂的绝对生物利用度约为50%至60%。使用单次口服二甲双胍片剂500毫克至1500毫克和850毫克至2 550毫克的试验表明，随着剂量的增加，剂量不成比例，这是由于吸收减少，而不是消除改变。

分布

罗格列酮：根据人群药代动力学分析，罗格列酮的平均口服分布体积(CV%)约为17.6(30%)升。罗格列酮与血浆蛋白的结合率约为99.8%白蛋白。

二甲双胍：单次口服850 mg二甲双胍平均654±358 l后，二甲双胍的表观分布体积(V/F)可以忽略不计。二甲双胍分裂成红细胞，很可能是时间的函数。在二甲双胍通常的临床剂量和给药方案下，二甲双胍的稳态血浆浓度在24至48小时内达到，通常< 1mcg /mL。在对照临床试验中，即使在最大剂量下，二甲双胍的最大血浆水平也不超过5微克/毫升。

代谢与排泄

罗格列酮：罗格列酮被广泛代谢，没有不变的药物从尿中排出。主要路线新陈代谢分别是n -去甲基化和羟基化，其次是硫酸盐和葡萄糖醛酸的偶联。所有循环代谢物的效力都明显低于母体，因此，预计不会对罗格列酮的胰岛素增敏活性有贡献。体外数据表明，罗格列酮主要由细胞色素P450 (CYP)同工酶2C8代谢，CYP2C9作为次要途径起作用。口服或静脉注射[¹⁴[C]马来酸罗格列酮，大约64%和23%的剂量分别从尿液和粪便中消失。[的等离子体半衰期¹⁴C .相关材料从103小时到158小时不等。消除半衰期为3至4小时，与剂量无关。

代谢与排泄

二甲双胍：在正常受试者中进行的单剂量静脉注射试验表明，二甲双胍在尿液中排泄时不会改变，也不会进行肝脏代谢(在人类中没有发现代谢物)胆排泄。肾清除率约为肌酐清除率的3.5倍，这表明肾小管分泌是二甲双胍消除的主要途径。口服给药后，约90%的吸收药物在最初24小时内通过肾脏途径消除，血浆消除半衰期约为6.2小时。在血液中，消除半衰期约为17.6小时，这表明红细胞质量可以是一个分布区。

特殊人群

肾功能损害：在肾功能下降的受试者中(基于测量的肌酐清除率)，二甲双胍的血浆和血液半衰期延长，肾脏清除率与肌酐清除率的降低成比例降低[见]警告和预防措施， GLUCOPHAGE处方信息]。由于二甲双胍是肾损害患者的禁忌症，AVANDAMET是这些患者的禁忌症。

肝损伤：与健康受试者相比，中度至重度肝病患者(Child-Pugh Class B/C)的非结合性口服罗格列酮清除率显著降低。结果，未绑定的Cmax和AUC0-inf分别增加了2倍和3倍。肝病患者的罗格列酮消除半衰期比健康人长约2小时。

如果患者表现出活跃的临床证据，则不应开始使用AVANDAMET治疗肝脏疾病或血清转氨酶水平在基线时升高(ALT >正常上限的2.5倍)[见]警告和预防措施]。

没有二甲双胍在肝功能不全患者中的药代动力学试验。

老年：人群药代动力学分析结果(N = 716 < 65岁;N = 331≥65岁)，年龄对罗格列酮的药代动力学无显著影响。然而，来自健康老年人二甲双胍对照药代动力学试验的有限数据表明，与健康年轻人相比，二甲双胍的总血浆清除率降低，半衰期延长，Cmax增加。从这些数据来看，二甲双胍药代动力学的变化似乎与老化主要是由于肾功能的改变[见?特定人群使用，GLUCOPHAGE处方信息]。二甲双胍治疗和AVANDAMET治疗不应在>80岁的患者中开始，除非测量肌酐清除率表明肾功能没有降低[见]剂量和给药方法，警告和预防措施]。

性别：人群药代动力学分析结果显示，女性患者(N = 405)的平均口服罗格列酮清除率比相同体重的男性患者(N = 642)低约6%。在罗格列酮和二甲双胍联合试验中，血糖反应没有性别差异。

二甲双胍药代动力学参数在正常受试者和患者之间无显著差异2型糖尿病按性别分析(男性19人，女性16人)。同样，在2型糖尿病患者的对照临床试验中糖尿病，二甲双胍片的降糖作用在男性和女性中是相当的。

比赛：一项包括白人、黑人和其他种族受试者的人群药代动力学分析结果表明，种族对罗格列酮的药代动力学没有影响。

没有根据种族进行二甲双胍药代动力学参数的试验。在2型糖尿病患者的二甲双胍对照临床试验中，白人(N = 249)、黑人(N = 51)和西班牙裔(N = 24)的降糖效果相当。

儿科：AVANDAMET没有儿科受试者的药代动力学数据。

药物之间相互作用

罗格列酮

抑制、诱导或被细胞色素P450代谢的药物：体外药物代谢研究表明，罗格列酮在临床相关浓度下不会抑制任何主要的P450酶。体外数据表明，罗格列酮主要由CYP2C8代谢，其次是2C9。(见药物的相互作用]

罗格列酮(4 mg，每日2次)对硝苯地平和口服避孕药(炔雌醇和去甲稀酮)的药代动力学无临床相关影响，这两种药物主要由CYP3A4代谢。

二甲苯氧庚酸：与单独使用罗格列酮(每天4毫克)相比，同时使用吉非齐齐(600毫克，每日2次)(一种CYP2C8抑制剂)和罗格列酮(4毫克，每日1次)7天使罗格列酮AUC增加127%。考虑到罗格列酮可能出现剂量相关的不良事件，在引入吉非罗齐时可能需要减少罗格列酮的剂量。(见药物的相互作用]

利福平：据报道，与单独使用罗格列酮(8 mg)相比，使用利福平(600 mg，每天1次)(一种CYP2C8诱诱剂)6天可使罗格列酮AUC降低66%。¹(见药物的相互作用]

二甲双胍

阳离子药物：阳离子药物(如阿米洛利、地高辛、吗啡普鲁卡因胺奎尼丁奎宁如雷尼替丁、曲安特宁、甲氧苄啶和万古霉素)，这些药物被肾小管分泌消除，理论上有可能通过争夺共同肾小管运输系统而与二甲双胍相互作用。在单剂量和多剂量二甲双胍-西咪替丁药物相互作用试验中，在正常健康志愿者中观察到二甲双胍和口服西甲双胍之间的这种相互作用，二甲双胍血浆和全血浓度峰值增加60%，血浆和全血二甲双胍AUC增加40%。在单剂量试验中，消除半衰期没有变化。二甲双胍对西咪替丁药动学无影响。(见警告和预防措施，药物的相互作用]

呋喃苯胺酸：在健康受试者中进行的单剂量二甲双胍-呋塞米药物相互作用试验表明，两种化合物的药代动力学参数在共给药时受到影响。速尿使二甲双胍血浆和血液Cmax增加22%，血液AUC增加15%，二甲双胍肾清除率无明显变化。与单用二甲双胍相比，呋塞米的Cmax和AUC分别减少31%和12%，终末半衰期缩短32%，呋塞米肾清除率无明显变化。没有关于二甲双胍和速尿长期联合使用时相互作用的信息。

硝苯地平：在正常健康志愿者中进行的单剂量二甲双胍-硝苯地平药物相互作用试验表明，硝苯地平联合用药可使血浆二甲双胍Cmax和AUC分别提高20%和9%，并增加尿液中二甲双胍的排泄量。Tmax和半衰期未受影响。硝苯地平似乎能促进二甲双胍的吸收。二甲双胍对硝苯地平的影响最小。

其他：某些药物容易产生高血糖并可能导致血糖失控。这些药物包括噻嗪类药物和其他利尿剂、皮质类固醇、吩噻嗪类药物、甲状腺产品,雌激素口服避孕药苯妥英烟酸、拟交感神经药物、钙通道阻断药物和异烟肼。

在健康志愿者中，在单剂量相互作用试验中，二甲双胍和心得安以及二甲双胍和布洛芬的药代动力学不受影响。二甲双胍与血浆蛋白的结合可以忽略不计，因此不太可能与高度蛋白质结合的药物(如水杨酸盐)相互作用，磺胺类药氯霉素和丙戊酸。

动物毒理学

罗格列酮处理(分别约为AVANDAMET中罗格列酮成分最大推荐日剂量下人类AUC的5倍、22倍和2倍)增加了小鼠(3mg /kg/天)、大鼠(5mg /kg/天)和狗(2mg /kg/天)的心脏重量。在幼年大鼠身上的效果与在成年大鼠身上的效果一致。形态计量学测量显示有肥大在心脏心室组织，这可能是由于增加心脏工作的结果，血浆容量扩大。

临床研究

饮食和运动控制血糖不足的患者

在一项为期32周的随机双盲临床试验中，468名2型糖尿病患者糖尿病单独控制饮食和运动不充分(平均基线FPG 198 mg/dL和平均基线HbA1c 8.8%)的患者随机分为AVANDAMET 2 mg/500 mg、罗格列酮4 mg或二甲双胍500 mg。每隔4周增加剂量，AVANDAMET最大剂量为8mg / 2000mg，罗格列酮最大剂量为8mg / 2000mg，二甲双胍最大剂量为2000mg，以达到每日平均血糖≤110mg /dL的目标。在初始剂量水平之后，AVANDAMET、罗格列酮和二甲双胍均以每日两次的方式给药。与单独使用罗格列酮或二甲双胍相比，AVANDAMET治疗的患者FPG和HbA1c有统计学意义的改善(见表10)。然而，在考虑对初用药患者的治疗选择时，应考虑单药治疗或双药治疗的风险-收益。

表10:在饮食和运动控制不充分的2型糖尿病患者中，AVANDAMET 32周试验中的血糖参数

参数	AVANDAMET罗格列酮二甲双胍
平均终剂量	7.2毫克/ 1799毫克	7.7毫克	1847毫克
N	152	155	150
台塑(mg / dL)
基线(平均)	201	194	199
与基线的变化(平均值)	-74年	-47年	-51年
AVANDAMET与单药治疗的差异(调整平均)		-22年一个	-22年一个
≥30mg /dL患者的百分比较基线下降	86%	68%	64%
糖化血红蛋白(%)
基线(平均)	8.9%	8.8%	8.8%
与基线的变化(平均值)	-2.3%	-1.6%	-1.8%
AVANDAMET与单药治疗的差异(调整平均)		-0.6一个	-0.4一个
HbA1c≥0.7%患者的百分比较基线下降	92%	79%	84%
HbA1c < 7.0%的患者	77%	58%	57%
一个与罗格列酮或二甲双胍相比，AVANDAMET的P < 0.001。

在上述双盲临床试验中筛选的HbA1c >11%或FPG >270 mg/dL的患者不符合盲法治疗条件，但接受开放标签AVANDAMET治疗(4mg / 1000mg至最大剂量8mg / 2000mg)。AVANDAMET治疗将平均HbA1c从基线的11.8%降至7.8%，平均FPG从基线的305 mg/dL降至166 mg/dL。鉴于本评价缺乏直接比较，不可能确定罗格列酮和二甲双胍以及饮食和运动对观察到的血糖控制改善的确切贡献。

以前接受过二甲双胍治疗的患者

AVANDAMET未在先前接受二甲双胍单药治疗的患者中进行研究;然而，在临床试验中，罗格列酮和二甲双胍联合治疗与罗格列酮和二甲双胍单一治疗进行了比较。AVANDAMET与罗格列酮片和二甲双胍片的生物等效性已被证实临床药理学]。

共有670名2型糖尿病患者参加了两项为期26周的随机、双盲、安慰剂/主动对照试验，旨在评估罗格列酮联合二甲双胍的疗效。罗格列酮，每日一次或每日两次给药方案，被添加到2.5克/天二甲双胍控制不充分的患者的治疗中。

在一项试验中，未充分控制二甲双胍2.5克/天的患者(平均基线FPG 216毫克/分升，平均基线HbA1c 8.8%)被随机分为罗格列酮4毫克/天一次、罗格列酮8毫克/天一次或二甲双胍之外的安慰剂组。与继续单用二甲双胍治疗的患者相比，二甲双胍联合罗格列酮4 mg /天和罗格列酮8 mg /天治疗的患者FPG和HbA1c有统计学意义的改善(见表11)。

表11:罗格列酮联合二甲双胍治疗26周试验中的血糖参数

参数	二甲双胍	罗格列酮4mg，每日一次+二甲双胍	罗格列酮8mg，每日一次+二甲双胍
N	113	116	110
台塑(mg / dL)
基线(平均)	214	215	220
与基线的变化(平均值)	6	-33年	-48年
与单用二甲双胍的差异(调整平均值)		-40年一个	-53年一个
≥30mg /dL患者的百分比较基线下降	20%	45％	61%
HbAlc (%)
基线(平均)	8.6	8.9	8.9
与基线的变化(平均值)	0.5	-0.6	-0.8
与单用二甲双胍的差异(调整平均值)		-1.0一个	-1.2一个
HbA1c≥0.7%患者的百分比较基线下降	11%	45％	52%
一个与二甲双胍比较P < 0.0001。

在第二项为期26周的试验中，未充分控制二甲双胍2.5克/天的2型糖尿病患者随机接受罗格列酮4mg / 2次/天和二甲双胍联合治疗(N = 105)，结果显示，与单用二甲双胍相比，血糖控制有统计学显著改善，FPG的平均治疗效果为-56 mg/dL, HbA1c的平均治疗效果为-0.8%。二甲双胍和罗格列酮联合使用比单独使用任何一种药物都能降低FPG和HbA1c水平。

参考文献

1.朴建勇，金佳，康明辉，等。利福平对健康受试者罗格列酮药动学的影响。中华临床医学杂志，2004;15(5):557 - 562。

患者信息

AVANDAMET®
(ah-VAN-duh-met)
(马来酸罗格列酮盐酸二甲双胍)片

在开始服用AVANDAMET之前，请仔细阅读本用药指南，并在每次重新服用时仔细阅读。可能会有新的消息。这些信息不能代替你和你的医生谈论你的医疗状况或治疗。如果您对AVANDAMET有任何疑问，请咨询您的医生或药剂师。

关于AVANDAMET，我应该知道的最重要的信息是什么?

AVANDAMET可能会导致严重的副作用，包括:

新的或更严重的心力衰竭

• 同时服用AVANDAMET和胰岛素的人患心力衰竭的风险可能更高。大多数服用胰岛素的人不应该同时服用AVANDAMET。
• 罗格列酮是AVANDAMET中的一种药物，它会导致你的身体保持额外的液体(液体潴留)，从而导致肿胀(水肿)和体重增加。过多的体液会使一些心脏问题恶化或导致心力衰竭。心力衰竭意味着你的心脏不能很好地泵血。
• 如果你有严重的心力衰竭，你不能开始AVANDAMET。
• 如果您有心衰症状(如呼吸急促或肿胀)，即使这些症状并不严重，AVANDAMET也可能不适合您。

如果你有以下任何一种情况，立即打电话给你的医生:

• 水肿肿胀或液体潴留，尤指在脚踝或腿部
• 呼吸短促或呼吸困难，尤指躺下时
• 体重异常迅速的增加
• 不寻常的疲劳

乳酸酸中毒

二甲双胍是AVANDAMET中的一种药物，它会导致一种罕见但严重的情况，即乳酸酸中毒(血液中酸的积累)，这种情况会导致死亡。乳酸性酸中毒是一种急症，必须在医院治疗。

大多数服用二甲双胍的乳酸性酸中毒患者都有其他原因，与二甲双胍一起，导致了乳酸性酸中毒。如果你有以下任何一种情况，请告诉你的医生，因为如果你有以下情况，你更有可能服用AVANDAMET发生乳酸酸中毒:

• 有肾脏问题或肾脏受到某些疾病的影响吗x射线使用可注射染料的测试。有肾脏问题的人不应该服用AVANDAMET。
• 有肝脏问题
• 经常饮酒，或者短期内大量饮酒
• 脱水(失去大量体液)。如果你发烧、呕吐或腹泻，就会出现这种情况。脱水也会发生在你汗水大量活动或锻炼，没有喝足够的液体。
• 手术
• 有一个心脏病，严重感染，或中风
• 80岁或以上，你的肾脏不能正常工作吗

避免二甲双胍引起乳酸酸中毒的最好方法是告诉你的医生，如果你有上面列出的任何问题。如果你有这些症状，你的医生可能会决定停止你的AVANDAMET一段时间。

乳酸性酸中毒很难早期诊断，因为早期症状可能看起来像许多其他健康问题的症状，除了乳酸性酸中毒。如果你出现以下症状，你应该立即打电话给你的医生，这可能是乳酸酸中毒的迹象:

• 你感到非常虚弱或疲倦
• 你有不寻常(不正常)的肌肉疼痛
• 你胃痛吗?
• 呼吸困难
• 你感到头晕或头昏
• 你的心跳缓慢或不规则

AVANDAMET可能有其他严重的副作用。一定要阅读下面的章节“AVANDAMET可能有哪些副作用?”

什么是AVANDAMET?

AVANDAMET含有两种治疗糖尿病的处方药，马来酸罗格列酮(AVANDIA®)和盐酸二甲双胍。AVANDAMET与饮食和运动一起用于治疗成人2型糖尿病(“成人发病”或“非胰岛素依赖型”)。高血糖”)。

二甲双胍主要通过减少肝脏产生的糖来起作用。罗格列酮可以帮助你的身体更好地对其天然胰岛素做出反应，而不会导致你的身体产生更多的胰岛素。这些药物共同作用有助于控制血糖。AVANDAMET可单独使用或与其他糖尿病药物联合使用。

AVANDAMET不适合有1型糖尿病或治疗一种叫做糖尿病酮症酸中毒。

目前尚不清楚AVANDAMET对18岁以下儿童是否安全有效。

谁不应该服用AVANDAMET?

不要服用AVANDAMET，如果你:

• 肾脏有问题。在你服用AVANDAMET之前和服用期间，你的医生应该检查你的血液，以检查肾脏问题的迹象。
• 患有代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒。
• 我们要给你做x光检查，用针在你的静脉注射染料(造影剂)。和你的医生谈谈什么时候停止AVANDAMET，什么时候重新开始。

许多心力衰竭患者不应该开始服用AVANDAMET。参见“在服用AVANDAMET之前我应该告诉我的医生什么?”

不如果您对罗格列酮或AVANDAMET中的任何非活性成分过敏，请服用AVANDAMET。有关AVANDAMET的完整成分列表，请参阅本小册子的末尾。

AVANDAMET严重过敏反应的症状可能包括:

• 脸部、嘴唇、舌头或喉咙肿胀
• 呼吸或吞咽困难
• 皮肤出现皮疹或瘙痒
• 皮肤上凸起的红色区域(荨麻疹)
• 皮肤、嘴巴、鼻子或眼睛上的水泡
• 剥落你的皮肤
• 晕倒或者感到头晕
• 心跳非常快

在服用AVANDAMET之前我应该告诉我的医生什么?

在开始使用AVANDAMET之前，向你的医生询问糖尿病药物的选择，以及你预期的益处和可能的风险

在特定的。在服用AVANDAMET之前，告诉你的医生你的所有医疗状况，包括如果你:

• 有心脏问题或心力衰竭。
• 肾脏有问题。
• 患有1型(青少年)糖尿病或糖尿病酮症酸中毒。这些情况应该用胰岛素治疗。
• 为了x光、CAT扫描、心脏研究或其他类型的扫描，我们将向静脉注射染料。
• 喝很多酒(一直或短时间)酗酒)。
• 出现严重的情况，如心脏病发作、严重感染或中风。
• 年龄在80岁以上。年龄超过80岁的人不应服用AVANDAMET，除非他们的肾脏功能检查正常。
• 有一种叫做黄斑水肿的糖尿病眼病吗(眼睛后部的肿胀)。
• 肝脏有问题。你的医生应该在你开始服用AVANDAMET之前和治疗期间做血液检查来检查你的肝脏。
• 在服用REZULIN™时出现肝脏问题(曲格列酮)，另一种治疗糖尿病的药物。
• 怀孕或计划怀孕。目前尚不清楚AVANDAMET是否会伤害未出生的宝宝。你和你的医生应该讨论在怀孕期间控制糖尿病的最佳方法。如果你是绝经前妇女(在生活的改变)， AVANDAMET可能会增加你怀孕的机会。在服用AVANDAMET的时候和你的医生谈谈避孕的选择。如果您在服用AVANDAMET期间怀孕，请立即告知您的医生。
• 正在母乳喂养或计划母乳喂养。目前尚不清楚AVANDAMET是否会进入母乳。你和你的医生应该决定你是服用AVANDAMET还是母乳喂养。你不应该两者都做。

告诉你的医生你服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素或草药补充剂。AVANDAMET和某些其他药物会相互影响，并可能导致严重的副作用，包括高血糖或低血糖，或心脏问题。你的医生可能需要改变你的AVANDAMET或其他药物的剂量。特别是告诉你的医生，如果你服用:

• 胰岛素。
• 任何治疗高血压、高胆固醇或心力衰竭，或预防心脏病或中风的药物。

了解你服用的药物。在你开始服用一种新药之前，把你所有的药物都列在一张清单上，拿给你的医生和药剂师看。他们会告诉你是否可以将AVANDAMET与其他药物一起服用。

我该怎么服用AVANDAMET?

• 严格按照规定服用AVANDAMET。你的医生可能需要改变你的剂量，直到你的血糖得到更好的控制。
• AVANDAMET应口服并随餐服用。
• AVANDAMET可单独或与其他糖尿病药物合用。这取决于你的血糖控制得如何。
• AVANDAMET可能需要两周的时间才能开始降低你的血糖。可能需要2到3个月才能看到对血糖水平的全面影响。
• 如果您错过了一剂AVANDAMET，请尽快记住，除非是时候服用下一剂了。在正常时间服下一剂药。不要服用双倍剂量来弥补错过的剂量。
• 如果你服用了太多的AVANDAMET，立即打电话给你的医生或中毒控制中心。
• 按照医生的建议定期测血糖。
• 饮食和运动可以帮助你的身体更好地利用血糖。在服用AVANDAMET的同时，保持推荐的饮食、减肥和定期锻炼是很重要的。
• 你的医生应该在你开始服用AVANDAMET之前和治疗期间做血液检查，检查你的肝脏和肾脏。你的医生还应该定期做血糖测试(例如“A1C”)来监测你对AVANDAMET的反应。

有时你可能需要短时间停止服用AVANDAMET。告诉你的医生如果你:

• 有严重的呕吐、腹泻或发烧，或者你喝的液体比正常情况下少得多。
• 我们会给静脉注射染料做x光检查，CAT扫描心脏研究或其他类型的扫描。
• 计划做手术。

服用AVANDAMET时应该避免什么?

服用AVANDAMET时不要大量饮酒。这意味着你不应该“狂饮”，你不应该经常喝很多酒。大量饮酒会增加乳酸性酸中毒的几率。

AVANDAMET可能有哪些副作用?

AVANDAMET可能会导致严重的副作用，包括:

• 新的或更严重的心力衰竭。参见“关于AVANDAMET，我应该知道的最重要的信息是什么?”
• 心脏病发作。AVANDAMET可能会增加心脏病发作的风险。和你的医生谈谈这对你意味着什么。

心脏病发作的症状包括以下几点:

• 胸部中心的不适持续超过几分钟，或者消失或复发
• 胸部不适，感觉像是不舒服的压力、挤压、充盈或疼痛
• 手臂、背部、颈部、下巴或胃部疼痛或不适
• 呼吸急促，伴有或不伴有胸部不适
• 出了一身冷汗
• 恶心或呕吐
• 感觉头昏眼花

如果你认为自己心脏病发作了，马上打电话给你的医生或去最近的医院急诊室。

• 肿胀(水肿)。AVANDAMET会因液体潴留而引起肿胀。参见“关于AVANDAMET，我应该知道的最重要的信息是什么?”
• 体重增加。罗格列酮，AVANDAMET中的一种药物，可能会导致体重增加，这可能是由于液体潴留或额外的体脂。AVANDAMET中的另一种药物二甲双胍可以导致体重减轻。服用AVANDAMET后体重几乎没有变化。对于患有心脏病等特定疾病的人来说，体重增加可能是一个严重的问题。参见“关于AVANDAMET，我应该知道的最重要的信息是什么?”
• 肝脏问题。当你服用AVANDAMET时，肝脏正常工作是很重要的。你的医生应该在你开始服用AVANDAMET之前和治疗期间做血液检查来检查你的肝脏。如果你有无法解释的症状，如:恶心或呕吐，立即打电话给你的医生
  • 胃疼
  • 不寻常的或无法解释的疲劳
  • 食欲不振
  • 尿色深
  • 你的皮肤变黄或眼睛变白。
• 黄斑水肿(一个糖尿病性眼病伴有眼后肿胀)。如果你的视力有任何变化，立即告诉你的医生。医生应该定期检查你的眼睛。极少数情况下，一些人在服用罗格列酮(AVANDAMET中的一种药物)时，由于眼睛后部肿胀而出现视力变化。
• 骨折(骨折);通常在手、上臂或脚。向你的医生咨询如何保持骨骼健康。
• 红细胞计数低(贫血)。
• 低血糖(低血糖症)。头晕头晕、颤抖或饥饿都可能意味着你的血糖过低。如果你不吃饭，如果你使用另一种降低血糖的药物，或者如果你有某些医疗问题，就会发生这种情况。如果低血糖对你来说是个问题，打电话给你的医生。
• 排卵(女性卵巢中卵子的释放)导致怀孕。排卵可能发生在月经不规律的绝经前妇女身上。这会增加怀孕的几率。参见“在服用AVANDAMET之前我应该告诉我的医生什么?”

AVANDAMET的常见副作用包括:

• 腹泻、恶心、胃部不适。这些副作用通常发生在治疗的前几周。与食物一起服用AVANDAMET可以帮助减轻这些副作用。如果你有不寻常的或意外的胃病，和你的医生谈谈。在AVANDAMET治疗期间出现的胃部问题可能是更严重的症状，应该和你的医生讨论。
• 冷若症状
• 头疼
• 关节疼痛
• 头晕

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何存储AVANDAMET?

• 保存AVANDAMET在室温下，59°F至86°F(15°C至30°C)。
• 把AVANDAMET放在装它的容器里。保持容器密封。
• 安全起见，扔掉过期或不再需要的AVANDAMET。

请将AVANDAMET和所有药物放在儿童够不到的地方。

关于AVANDAMET的一般信息

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。请勿将AVANDAMET用于未指定的病症。不要给其他人服用AVANDAMET，即使他们有和你一样的症状。这可能会伤害他们。

本用药指南总结了关于AVANDAMET的重要信息。如果您想了解更多信息，请咨询您的医生。您可以向您的医生或药剂师询问有关AVANDAMET的信息，这些信息是为医疗保健专业人员编写的。您也可以拨打1-888-8255249了解更多关于AVANDAMET的信息。

AVANDAMET的成分是什么?

有效成分:马来酸罗格列酮、盐酸二甲双胍

活性成分:羟丙纤维素2910、一水乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚乙二醇400、聚维酮29-32、乙醇酸淀粉钠、二氧化钛，以及以下一种或多种:红色和黄色氧化铁。

经常检查以确保你服用的药物是正确的。AVANDAMET片剂是椭圆形的，看起来像这样:

2毫克/500毫克-淡粉色，一边是“gsk”，另一边是“2/500”。

4毫克/500毫克-橙色，一面标有“gsk”，另一面标有“4/500”

2毫克/1000毫克-黄色，一边是“gsk”，另一边是“2/1000”

4毫克/1000毫克-粉红色，一面标有“gsk”，另一面标有“4/1000”

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。