Auvelity

描述

AUVELITY是……的组合右美沙芬氢溴化物，一种非竞争性的NMDA受体拮抗剂和1受体受体激动剂盐酸安非他酮，一种胺酮和CYP450 2D6抑制剂。

氢溴化物右美沙芬的化学名称是吗啡inan, 3-甲氧基-17-甲基，(9α， 13α， 14α)，氢溴化物一水合物。氢溴酸右美沙芬的实验式是C₁₈H₂₅诺亚€¢HBra€¢H₂O，分子量为370.33(右美沙芬碱271.4)。结构公式为:

氢溴酸右美沙芬粉末呈白色或近乎白色，呈结晶状，微溶于水。

盐酸安非他酮的化学名称为:(±)-1-(3-氯苯基)-2-[(1,1-二甲基乙基)氨基]-1盐酸丙酮。盐酸安非他酮的实验式为C₁₃H₁₈分子量为276.2(安非他酮碱239.74)。结构公式为:

盐酸安非他酮粉末呈白色，易溶于水。

AUVELITY是口服给药，可作为圆形双层片剂。每片含有45毫克氢溴酸右美沙芬(相当于32.98毫克右美沙芬碱)为速释制剂，105毫克盐酸安非他酮(相当于91.14毫克安非他酮碱)为缓释制剂。每片含有以下非活性成分:卡波omer均聚物、胶体二氧化硅、十字烷酮、单癸酸甘油酯、l-半胱氨酸盐酸盐一水合物、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚乙烯醇、红色氧化铁、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、滑石粉、二氧化钛和黄色氧化铁。

迹象

AUVELITY适用于成人重度抑郁症(MDD)的治疗。

剂量和给药方法

治疗开始前和治疗期间的重要建议

在开始AUVELITY治疗之前和治疗期间:

• 在治疗期间定期评估血压和监测[见]警告和注意事项]．
• 筛查患者是否有个人或家族双相情感障碍、躁狂症或轻躁症病史[见]警告和注意事项]．
• 对患者进行筛查，以确定他们是否正在接受其他含有安非他酮或右美沙芬的药物警告和注意事项]．

治疗重度抑郁症的推荐剂量

AUVELITY的推荐起始剂量(45毫克氢溴酸右美沙芬和105毫克盐酸安非他酮)是每天早晨一次一片。3天后，增加至最大推荐剂量，每日两次，每次一片，间隔至少8小时。一天内不要超过两次。

口服或不含食物的AUVELITY[参见临床药理学]．整片吞下，不要压碎、分开或咀嚼。

肾损害患者的剂量建议

中度肾功能损害患者(eGFR 30 - 59 mL/min /1.73 m²)的推荐剂量为每日早晨一次一片[见]特定人群使用，临床药理学]．

与强CYP2D6抑制剂同时使用的剂量建议

AUVELITY与强CYP2D6抑制剂合用时的推荐剂量为每日早晨一次一片药物的相互作用，临床药理学]．

已知CYP2D6代谢不良药物(PMs)的推荐剂量

CYP2D6代谢不良的患者的推荐剂量是每天早晨一次一片特定人群使用，临床药理学]．

切换患者单胺氧化酶抑制剂(MAOI)抗抑郁药

在停止治疗抑郁症的MAOI和开始AUVELITY治疗之间必须至少间隔14天。相反，停用AUVELITY后至少14天才能开始使用MAOI抗抑郁药[见]禁忌症，药物的相互作用]．

如何提供

剂型及剂量

AUVELITY缓释片含氢溴酸右美沙芬45毫克、盐酸安非他酮105毫克。石碑呈米黄色，圆形，一面刻有“45/105”字样。

储存和处理

AUVELITY(氢溴酸右美沙芬和盐酸安非他酮)缓释片为米色薄膜包衣的圆形双层片剂，片面为“45/105”。AUVELITY在以下包配置中提供:

氢溴酸右美沙芬45mg/盐酸安非他酮10mg:每瓶30片;国防委员会81968-045-30

在原瓶中保存20°C至25°C(68°F至77°F)，允许远足15°C至30°C(59°F至86°F)[见]USP控制室温]．

发行方:Axsome Therapeutics, Inc.， New York, NY 10007。修订日期:2022年8月

副作用

以下不良反应在标签的其他部分有更详细的讨论:

• 青少年和年轻人的自杀想法和行为[见]警告和注意事项］
• 癫痫(见警告和注意事项］
• 血压升高和高血压[见警告和注意事项］
• 躁狂或轻躁狂的激活[参见警告和注意事项］
• 精神病和其他神经精神反应[见]警告和注意事项］
• 闭角型青光眼[见]警告和注意事项］
• 头晕(见警告和注意事项］
• 血清素综合征[见警告和注意事项］
• 胚胎-胎儿毒性[参见警告和注意事项］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。

在四项研究(两项为期6周的MDD研究，一项为期6周的另一种适应症研究，以及一项长期的MDD和另一种适应症研究)中，共对1114名MDD或其他适应症患者进行了安全性评估。一项为期6周的重度抑郁症研究采用安慰剂作为对照组。两项为期6周的研究，一项针对重度抑郁症，另一项针对其他适应症，采用安非他酮作为对照组。在长期研究中接受AUVELITY治疗的患者中(n=876)， 597例接受了至少6个月的治疗，110例接受了至少12个月的治疗。

以下数据是基于为期6周的安慰剂对照研究，在该研究中，MDD患者每天两次服用AUVELITY (n=162)或安慰剂(n=164)(研究1)。参与该研究的患者的人口统计资料在临床研究中总结[见]临床研究]．

导致停药的不良反应

在为期6周的安慰剂对照研究中，4%接受AUVELITY治疗的患者和0%接受安慰剂治疗的患者因不良反应而停止参与。在≥1%接受AUVELITY治疗的患者中，导致研究中断的不良反应是焦虑(2%)。

最常见不良反应

在为期6周的安慰剂对照临床研究中，最常见的不良反应(AUVELITY的发生率≥5%，是安慰剂的两倍多)是头晕(16%)、头痛(8%)、腹泻(7%)、嗜睡(7%)、口干(6%)、性功能障碍(6%)和多汗症(5%)。

表2显示了在研究1中，使用AUVELITY治疗的患者中不良反应发生率≥2%，并且比使用安慰剂治疗的患者更频繁。

表2:在一项为期6周的安慰剂对照研究中，接受AUVELITY治疗的成年MDD患者发生不良反应的比例≥2%，且不良反应发生率高于接受安慰剂治疗的患者(研究1)。

不良反应	AUVELITY (N = 162) %	安慰剂 (N = 164) %
头晕	16	6
恶心想吐	13	9
头疼	8	4
腹泻	7	3.
嗜眠症	7	3.
口干	6	2
性dysfunction3	6	0
多汗	5	0
焦虑	4	1
便秘	4	2
食欲下降	4	1
失眠	4	2
关节痛	3.	0
Fatigueb	3.	2
Paraesthesiac	3.	0
视力模糊	3.	0
一个性功能障碍包括性高潮异常、勃起功能障碍、性欲下降、性高潮不足 b疲劳包括疲劳、昏睡 c感觉异常包括感觉异常和感觉不足

上市后经验

在上市后使用AUVELITY的单个成分，右美沙芬和安非他酮时，已确定以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

右美沙芬

嗜睡、头晕、紧张或不安、恶心、呕吐和胃痛。

安非他酮

身体(一般):关节痛、肌痛、发热伴皮疹及其他提示迟发性超敏反应的症状。这些症状可能类似于血清病。

心血管疾病:完全性房室传导阻滞、心动过速、低血压、高血压(在某些情况下严重)、静脉炎和肺栓塞。

消化系统:结肠炎、食管炎、胃肠道出血、牙龈出血、肝炎、肠穿孔、胰腺炎和胃溃疡。

内分泌:高血糖、低血糖、低钠血症及抗利尿激素分泌不当综合征。

淋巴的:贫血，白细胞减少，白细胞减少，淋巴结病，全血细胞减少，血小板减少。当安非他酮与华法林合用时，观察到PT和/或INR的改变，很少与出血性或血栓性并发症相关。

代谢和营养:糖尿。

肌肉骨骼:肌肉僵硬/发热/横纹肌溶解和肌肉无力。

神经系统:脑电图异常、攻击性、躁动、运动障碍、失语、昏迷、自杀未遂、谵妄、妄想、抑郁、构音障碍、欣快感、锥体外系综合征(运动障碍、肌张力障碍、运动障碍、帕金森症)、幻觉、杀人意念、敌意、性欲增强、躁狂反应、神经痛、神经病变、恐慌、偏执意念、精神病、躁动、自杀意念、自杀企图和揭露迟发性运动障碍。

呼吸系统:肺炎

皮肤:脱发，血管性水肿，剥脱性皮炎，多毛症和史蒂文斯-约翰逊综合征。

特殊的感觉:耳聋，眼压升高，瞳孔肿大。

泌尿生殖:射精异常、膀胱炎、性交困难、排尿困难、男性乳房发育、更年期、勃起疼痛、输卵管炎、尿失禁、尿潴留、阴道炎。

药物的相互作用

药物有临床上重要的相互作用与严重性

表3:临床重要药物与AUVELITY的相互作用

单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)
临床影响	AUVELITY与MAOIs合用会增加高血压危象和血清素综合征的风险。
干预	服用MAOIs(包括利奈唑胺或静脉注射亚甲基蓝等MAOIs)的患者或在过去14天内服用MAOIs的患者禁用AUVELITY。停用AUVELITY至少14天后再开始MAOI[见]剂量和给药方法，禁忌症，警告和注意事项］
含血清素的药物
临床影响	同时使用AUVELITY与其他血清素能药物增加血清素综合征的风险。
干预	当AUVELITY与其他可能影响血清素能神经递质系统的药物同时使用时，监测血清素综合征的症状。如果出现血清素综合征，考虑停用AUVELITY和/或同时使用血清素能药物[见]剂量和给药方法，警告和注意事项]．
降低发作阈值的药物
临床影响	AUVELITY含有可引起癫痫发作的安非他酮。与其他降低发作阈值的药物合用可增加发作风险。
干预	当AUVELITY与降低癫痫发作阈值的药物同时使用时，请谨慎使用警告和注意事项]．如果患者出现癫痫发作，请停用AUVELITY，不要重新开始治疗。
强CYP2D6抑制剂
临床影响	AUVELITY与强CYP2D6抑制剂合用可增加右美沙芬的血浆浓度。
干预	当AUVELITY与强CYP2D6抑制剂合用时，需要调整剂量[见]剂量和给药方法]．监测患者可能由右美沙芬引起的不良反应，如嗜睡和头晕。
CYP2B6强诱导剂
临床影响	AUVELITY与强CYP2B6诱导剂合用会降低右美沙芬和安非他酮的血浆浓度，并可能降低AUVELITY的疗效[见]临床药理学]．
干预	避免与强CYP2B6诱导剂同时使用AUVELITY。如果需要，考虑强CYP2B6诱导剂的替代品。
CYP2D6代谢的药物
临床影响	CYP2D6底物AUVELITY与由CYP2D6代谢的药物共给药可增加CYP2D6底物药物的暴露。需要CYP2D6代谢激活才能有效的药物在与AUVELITY合用时可能会降低疗效。
干预	CYP2D6底物与AUVELITY合用时，可能需要减少CYP2D6底物的剂量，特别是对于治疗指数较窄的药物。需要CYP2D6代谢激活的药物与AUVELITY同时治疗的患者可能需要增加需要CYP2D6激活的药物剂量才能有效。
地高辛
临床影响	AUVELITY与地高辛合用可降低血浆地高辛水平。
干预	监测同时使用AUVELITY和地高辛治疗的患者血浆地高辛水平[见]临床药理学]．
多巴胺能药物
临床影响	当安非他酮与左旋多巴或金刚烷胺共同给药时，报道了中枢神经系统毒性。不良反应包括烦躁不安、躁动、震颤、共济失调、步态障碍、眩晕和头晕。
干预	当AUVELITY与多巴胺能药物同时使用时，请谨慎使用。
酒精
临床影响	AUVELITY含有可增加不良神经精神事件或降低酒精耐受性的安非他酮。
干预	在AUVELITY治疗期间应尽量减少或避免饮酒。

药物-实验室相互作用

在服用安非他酮的患者中，尿免疫测定筛查安非他明试验出现假阳性。这是由于一些筛选试验缺乏特异性。假阳性即使停止安非他酮治疗，测试结果也可能产生。确认性测试，例如气相色谱法/质谱分析可以区分安非他酮和安非他明。

药物滥用和依赖

控制物质

AUVELITY含有非管制物质右美沙芬和安非他酮。

滥用

滥用是指为了达到预期的心理或生理效果而有意地、非治疗性地使用一种药物，即使只有一次。

AUVELITY尚未在动物或人类中系统地研究其滥用、耐受性或身体依赖性的可能性。然而，AUVELITY是一种含有右美沙芬和安非他酮的组合产品，有右美沙芬滥用的报道。

虽然AUVELITY的临床研究没有揭示药物寻求行为，但这些观察结果不是系统的，并且不可能根据这一经验预测AUVELITY一旦上市将被误用、转移和/或滥用的程度。因此，应密切观察有药物滥用史的患者是否有滥用或滥用AUVELITY的迹象(如耐受性的发展、剂量的增加、寻求药物的行为)。

AUVELITY仅供口服使用。安非他酮经鼻给药或经鼻给药后，有癫痫发作和/或死亡病例的报告注射用药物的注入。

右美沙芬

右美沙芬尚未在动物或人类中系统地研究其滥用、耐受性或身体依赖性的可能性。滥用右美沙芬的案例有报道，主要发生在青少年中。

安非他酮

在正常志愿者、有多种药物滥用史的受试者和抑郁症受试者中进行的对照临床试验显示，运动活动和躁动/兴奋有所增加，通常是典型的中枢兴奋剂活动。

在有药物滥用经历的人群中，单次口服400mg安非他酮(约为AUVELITY最大推荐日剂量的1.9倍)产生轻度安非他命与安慰剂相比吗啡-成瘾研究中心量表(ARCI)的苯丙胺子量表和在ARCI的喜欢程度量表上介于安慰剂和安非他明之间的分数。这些量表衡量的是……的总体感觉兴奋以及对毒品的喜爱这通常与滥用的可能性有关。

然而，临床试验的结果并不能可靠地预测药物滥用的可能性。尽管如此，单剂量研究的证据确实表明，分次服用安非他酮的推荐日剂量不太可能对滥用安非他明或中枢神经系统兴奋剂的人有显著的强化作用。然而，更高的剂量(由于风险，无法进行测试癫痫发作)可能对那些滥用中枢神经系统兴奋剂的人有一定的吸引力。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

青少年和年轻人的自杀念头和行为

在安慰剂对照试验的汇总分析中抗抑郁药这些研究包括了大约77000名成人患者和4500名儿科患者，24岁及以下接受抗抑郁治疗的患者的自杀念头和行为发生率高于接受安慰剂治疗的患者。不同的药物在自杀想法和行为的风险上有相当大的差异，但在大多数研究的药物中，年轻患者的风险增加。自杀想法和行为的绝对风险在不同的适应症中存在差异，其中重度抑郁症患者的发生率最高。表1提供了每1000名接受治疗的患者中自杀念头和自杀行为病例数的药物-安慰剂差异。

表1:儿童*和成人抗抑郁药安慰剂对照试验中自杀念头和行为的风险差异

年龄范围	每1000名接受治疗的患者中有自杀念头或行为的患者数量的药物-安慰剂差异
与安慰剂相比有所增加
<18岁	另外14名患者
18-24岁	另外5名患者
与安慰剂相比减少了
25-64岁	少一个病人
≥65岁	减少6例患者
*AUVELITY未被批准用于儿科患者。

目前尚不清楚儿童、青少年和年轻人的自杀念头和行为风险是否会延伸到长期使用，即超过4个月。然而，在成人重度抑郁症患者中进行的安慰剂对照维持研究中有大量证据表明抗抑郁药推迟抑郁症的复发，抑郁症本身就是一种风险因素自杀的想法和行为。

监测所有接受抗抑郁治疗的患者是否有临床恶化和出现自杀念头和行为的迹象，特别是在药物治疗的最初几个月和剂量变化的时候。建议患者的家庭成员或照顾者监测患者的行为变化，并提醒医疗保健提供者。考虑

癫痫发作

安非他酮是AUVELITY的一种成分，可引起癫痫发作。安非他酮的发作风险与剂量有关。

当盐酸安非他酮(HCl)缓释片的剂量达到每天300 mg(约为AUVELITY最大推荐日剂量的1.5倍)时，癫痫发作的发生率约为0.1%(1/ 1000)，当缓释片的最大推荐剂量为每天400 mg(约为AUVELITY最大推荐日剂量的2倍)时，癫痫发作的发生率增加至约0.4%(4/ 1000)。

癫痫发作的风险还与患者因素、临床情况和降低癫痫发作阈值的伴随药物有关。在开始AUVELITY治疗前考虑这些风险。AUVELITY禁忌用于有癫痫发作障碍的患者，当前或既往诊断为神经性厌食症或贪食症或突然戒酒苯二氮平类药物巴比妥类药物和抗癫痫药物[见禁忌症，药物的相互作用]．以下情况也会增加癫痫发作的风险:严重头部受伤;动静脉畸形;CNS肿瘤或CNS感染;严重的中风;同时使用其他降低癫痫发作阈值的药物(例如，其他安非他酮产品、抗精神病药物、三环类抗抑郁药茶碱和全身皮质类固醇);代谢紊乱(如:低血糖症，低钠血症严重的肝功能损害缺氧);使用非法药物(例如:可卡因);滥用或误用处方药，如中枢神经系统兴奋剂。其他易感条件包括糖尿病口服治疗血糖过低的药物或胰岛素;使用厌食的药物;过度使用酒精苯二氮卓类药物镇静剂/催眠药或鸦片剂。

由于安非他酮的癫痫发作风险与剂量相关，在使用AUVELITY之前筛查患者是否使用其他含安非他酮的产品[见]剂量和给药方法]．如果临床需要AUVELITY与其他含安非他酮的产品同时使用，应告知患者风险。如果患者出现癫痫发作，请停用AUVELITY，不要重新开始治疗。

血压升高和高血压

AUVELITY含有安非他酮，会导致血压升高高血压。如果AUVELITY与MAOIs或其他增加多巴胺能或去甲肾上腺素能活性的药物同时使用，高血压的风险会增加[见]禁忌症，药物的相互作用]．

盐酸安非他酮缓释片配方的对比试验数据尼古丁经皮系统(NTS)、缓释安非他酮加NTS以及安慰剂辅助戒烟的研究表明，服用缓释安非他酮和NTS联合治疗的患者高血压发病率更高。在这项试验中，接受缓释安非他酮和NTS联合治疗的受试者中有6.1%患有高血压，而接受缓释安非他酮、NTS和安慰剂联合治疗的受试者中分别有2.5%、1.6%和3.1%患有高血压。这些受试者中的大多数都有既往高血压的证据。3名(1.2%)接受缓释安非他酮和NTS联合治疗的受试者和1名(0.4%)接受NTS治疗的受试者因高血压而停药，而接受缓释安非他酮或安慰剂治疗的受试者均未停药。监测联合使用安非他酮和尼古丁替代品的患者的血压。

在一项临床试验中，一种速释安非他酮片制剂在MDD受试者中具有稳定性充血性心力衰竭(N=36)，安非他酮与2例既往高血压加重相关，导致安非他酮治疗中断。目前还没有对照试验评估安非他酮对近期有糖尿病史的患者的安全性心肌梗死或者不稳定的心脏病。

在开始治疗前评估血压，并在AUVELITY治疗期间定期监测血压[见]剂量和给药方法]．

躁狂或轻躁狂的激活

抗抑郁药物治疗可导致躁狂混合的，或轻度躁狂的躁狂发作。这种风险在有双相情感障碍或者有双相情感障碍风险因素的人。在启动AUVELITY之前，对患者进行双相情感障碍病史和双相情感障碍危险因素的筛查(例如，双相情感障碍家族史、自杀史或抑郁症)[见]剂量和给药方法]．AUVELITY未被批准用于治疗双相抑郁症。

精神病和其他神经精神反应

AUVELITY含有安非他酮。接受安非他酮治疗的抑郁症患者有各种神经精神症状和体征，包括妄想、幻觉、精神病、注意力不集中、偏执和混乱。其中一些患者被诊断为双相情感障碍。在某些情况下，这些症状在减少剂量和/或停止治疗后减轻。

AUVELITY含有右美沙芬。右美沙芬过量可引起中毒性精神病、麻木、昏迷和过度兴奋过剂量]．

由于神经精神反应的风险与剂量相关，在开始使用AUVELITY之前，筛查患者是否使用其他含安非他酮或右美沙芬的产品。如果临床需要AUVELITY与其他含安非他酮或右美沙芬的药物同时使用，监测患者的神经精神反应[见]剂量和给药方法并指示患者在发生此类反应时与医疗保健提供者联系。

闭角型青光眼

的瞳孔扩张在使用包括安非他酮(AUVELITY的一种成分)在内的许多抗抑郁药物后发生的这种情况可能触发解剖角度狭窄的患者，无专利虹膜切除术。避免使用抗抑郁药，包括AUVELITY，患者未经治疗的解剖狭窄的角度。

头晕

高度可能引起头晕不良反应]．在AUVELITY的对照研究中，14%接受AUVELITY治疗的患者和6%接受安慰剂治疗的患者出现头晕症状。采取预防措施，以减少跌倒的风险，特别是对影响运动障碍的患者步态或者有跌倒史的人。警告患者操作危险机械，包括机动车辆，直到他们有理由确定AUVELITY治疗不会对他们产生不利影响。

5 -羟色胺综合征

AUVELITY含有右美沙芬。同时使用AUVELITY与SSRIs或三环抗抑郁药可能导致5 -羟色胺这是一种可能危及生命的疾病，其变化包括精神状态改变、高血压、躁动不安、肌阵挛，高热，反射亢进，出汗，颤抖，还有地震(见药物的相互作用，过剂量]．

AUVELITY与MAOIs合用是禁忌的。此外，对于正在接受MAOIs(如利奈唑胺或静脉注射亚甲基蓝)治疗的患者，不要启动AUVELITY。如果有必要开始治疗摩如利奈唑胺或静脉注射亚甲基蓝，服用AUVELITY的患者在开始使用MAOI治疗前停用AUVELITY禁忌症，药物的相互作用]．

在开始使用AUVELITY之前，筛选患者是否使用其他含有右美沙芬的产品[见]剂量和给药方法]．如果临床需要AUVELITY与其他血清素能药物同时使用，应告知患者血清素综合征的风险增加，并监测症状。如果出现上述症状，立即停用AUVELITY和/或同时使用血清素能药物，并开始支持治疗有症状的治疗。

Embryo-fetal毒性

根据动物研究，AUVELITY在怀孕期间使用可能会对胎儿造成伤害。在对大鼠和家兔的发育毒性研究中，当给怀孕动物服用右美沙芬/奎尼丁组合时，后代出现胎儿畸形(家兔)和胚胎死亡。在出生后(PND) 7(对应于妊娠晚期至生命最初几个月，并可能延续到人类生命的前三年)，用右美沙芬/奎尼丁联合治疗的幼年大鼠观察到神经毒性结果。在临床推荐剂量下，右美沙芬对发育毒性的单独影响尚不清楚。停止对孕妇的治疗，并告知患者对胎儿的潜在风险。对计划怀孕的女性使用替代治疗[见]特定人群使用]．

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南)。

自杀的想法和行为

建议患者和护理人员寻找自杀意念和行为的出现，特别是在治疗早期和剂量调整时，并指导他们向医疗保健提供者报告此类症状[见]黑框警告,警告和注意事项］

超敏反应

告知患者对AUVELITY的即时和延迟超敏反应都可能发生。指示患者如果出现过敏症状，如皮疹，应立即就医;瘙痒荨麻疹胸痛水肿呼吸急促关节痛，肌痛，或服用AUVELITY后发烧[见禁忌症]．

癫痫发作

告知患者AUVELITY可引起癫痫发作，过量使用或突然停用酒精、苯二氮卓类药物、抗癫痫药物或镇静/催眠药物可增加风险。建议患者尽量减少或避免饮酒。指导患者按照指示使用AUVELITY，如果在治疗期间癫痫发作，应停止使用，而不是重新开始使用禁忌症，警告和注意事项，药物的相互作用]．

血压升高和高血压

告知患者AUVELITY可能导致血压和高血压升高，如果与mao和增加多巴胺能或去甲肾上腺素能活性的药物一起使用，风险会增加[见]警告和注意事项，药物的相互作用]．

躁狂或轻躁狂的激活

建议患者观察激活的迹象躁狂/轻度躁狂并指示他们向医疗保健提供者报告这些症状[见]警告和注意事项]．

精神病和其他神经精神反应

告知患者使用安非他酮(AUVELITY的一个组成部分)后出现的情绪变化，包括妄想、幻觉、精神病、注意力障碍、偏执和精神错乱。指导患者在遇到此类症状时通知医疗保健提供者[见]警告和注意事项，不良反应]．

闭角型青光眼

患者应被告知，服用AUVELITY可引起轻度瞳孔扩张，这在易感个体，可导致发作闭角型青光眼(见警告和注意事项]．

头晕

提醒患者，重力可能会引起头晕。告知患者采取预防措施以减少跌倒的风险，特别是对影响步态的运动障碍患者或有跌倒史的患者。警告患者操作危险机械，包括机动车辆，直到他们知道他们将如何受到AUVELITY影响[见]警告和注意事项，不良反应]．

5 -羟色胺综合征

提醒患者血清素综合征的风险，特别是AUVELITY与SSRIs或三环抗抑郁药合用时。指导患者联系他们的医疗保健提供者或报告到急诊室，如果他们经历的迹象或症状血清素综合征[见警告和注意事项，药物的相互作用]．

Embryo-Fetal毒性

建议怀孕的女性和有生殖潜力的女性对胎儿的潜在风险[见警告和注意事项]．建议患者通知他们的医疗保健提供者，如果他们怀孕或打算怀孕治疗AUVELITY。建议患者有妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于AUVELITY的妇女的妊娠结局[见]特定人群使用]．

泌乳

建议患者在AUVELITY治疗期间和最终剂量后5天内不要母乳喂养[见]特定人群使用]．

政府信息

建议患者在一天内不要服用超过两片，两次给药之间至少间隔8小时剂量和给药方法]．

药物的相互作用

告知患者AUVELITY会增加药物相互作用的风险。指导患者在服用AUVELITY之前告知他们的医疗保健提供者他们正在服用的所有药物。在服用任何新药物之前，患者应该告诉他们的医疗保健提供者，他们正在服用AUVELITY。

告知患者AUVELITY可增加不良神经精神反应或降低酒精耐受性，并在AUVELITY治疗期间避免或限制酒精的使用[见]药物的相互作用]．

Bupropion-Containing产品

告知患者AUVELITY含有安非他酮，安非他酮是其他用途药物中的有效成分。建议患者告知其医疗保健提供者他们正在服用的所有药物，包括其他含安非他酮的产品[见]剂量和给药方法，警告和注意事项，药物的相互作用]．

Dextromethorphan-Containing产品

告知患者AUVELITY含有右美沙芬，这是其他用途药物中的有效成分。建议患者告知其医疗保健提供者他们正在服用的所有药物，包括其他含有右美沙芬的产品[见]剂量和给药方法，警告和注意事项，药物的相互作用]．

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

在一项为期26周的tgrash2致癌性研究中转基因小鼠口服剂量达100mg /kg/天的右美沙芬没有显示出任何证据致癌的潜力。

在一项为期两年的大鼠致癌性研究中，右美沙芬口服剂量为50mg /kg/天。未观察到生物学上显著的肿瘤发现。按mg/m²计算，该剂量约为最大推荐人体剂量(MRHD) 90mg /天的5.4倍。

对大鼠和小鼠进行了终生致癌性研究，安非他酮剂量分别为300和150毫克/公斤/天。按毫克/平方米计算，这些剂量分别约为MRHD的13.9倍和3.5倍。在对老鼠的研究中结节性增生性剂量为100至300 mg/kg/天(以mg/m²为基础约为MRHD的4.6至13.9倍)时肝脏病变;较低剂量没有进行测试。这些病变是否可能是肝脏肿瘤的前体的问题目前还没有解决。在小鼠研究中没有发现类似的肝脏病变，也没有增加恶性两项研究均发现肝脏和其他器官的肿瘤。

诱变

右美沙芬在体外(细菌逆转突变、人淋巴细胞染色体畸变)和体内(小鼠微核)试验均为阴性。

在Ames细菌致突变性试验中，安非他酮对5株细菌中的2株产生了阳性反应(2 - 3倍于对照突变率)。安非他酮使1 / 3的体内大鼠染色体畸变增加骨髓细胞遗传学研究。

生育能力受损

当雄性和雌性大鼠在交配前和交配期间并持续至妊娠第7天口服右美沙芬和奎尼丁(0/0、5/100、15/100和50/100 mg/kg/天)时，未观察到最高剂量对生育能力的影响。

雌性大鼠在交配前、妊娠第13天或哺乳期口服高达300 mg/kg/天的安非他酮(约为MRHD的14倍/ mg/m²)，雄性大鼠在交配前和交配后60天口服安非他酮，对雄性和雌性的生育能力没有影响。然而，200mg /kg/天的剂量(约为MRHD的9倍，以mg/m²为基础)或更大的剂量会引起短暂性共济失调或者成年雌性大鼠的行为变化。对男性或女性后代的生育、繁殖或生长发育也没有不利影响。

目前尚不清楚右美沙芬和安非他酮联合使用对生育能力的影响。

特定人群使用

怀孕

妊娠暴露登记

有一个妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于抗抑郁药(包括AUVELITY)的妇女的妊娠结局。鼓励医疗保健提供者通过1-866-961-2388联系抗抑郁药国家妊娠登记处或在线:https://womensmentalhealth.org/research/pregnancyregistry/antidepressants/来登记患者。

风险概述

根据动物研究，AUVELITY在怀孕期间使用可能会对胎儿造成伤害。怀孕期间不建议使用AUVELITY。如果女性在接受AUVELITY治疗期间怀孕，应停止治疗并告知患者对胎儿的潜在风险警告和注意事项]．

在对大鼠和家兔进行的口服研究中，右美沙芬/奎尼丁组合在给怀孕动物服用时显示出发育毒性，包括胎儿畸形(家兔)和胚胎死亡。当在器官发生期间给妊娠大鼠单独施用安非他酮时，没有证据表明，剂量高达210毫克/天的最大推荐人剂量(MRHD)的21倍左右时，胎儿畸形。当在器官发生期间给孕兔单独使用安非他酮时，在MRHD约2至5倍甚至更高的剂量下，观察到胎儿畸形发生率和骨骼变异的非剂量相关性增加。安非他酮剂量约为MRHD的5倍甚至更高时，胎儿体重下降。在出生后(PND) 7(对应于妊娠晚期至生命最初几个月，并可能延续到人类生命的前三年)，用右美沙芬/奎尼丁联合治疗的幼年大鼠观察到神经毒性结果。基于这些发现，AUVELITY可能对孕妇造成胎儿伤害(见数据)。

妊娠期间使用AUVELITY的现有临床数据不足以评估与药物相关的重大出生畸形风险。流产或其他不良母婴结局。然而，有关于AUVELITY的单个成分之一安非他酮的可用数据。来自流行病学研究的数据表明，妊娠早期接触安非他酮的孕妇没有发现增加的风险先天性整体畸形(见数据)。妊娠期未治疗的抑郁症对母亲有风险(见临床考虑)。

该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

临床考虑

疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险

一个未来的，纵向研究研究人员对201名有重度抑郁症病史的孕妇进行了跟踪调查，这些孕妇在怀孕初期情绪良好，并服用了抗抑郁药。在怀孕期间停用抗抑郁药物的妇女更有可能复发重度抑郁症比继续服用抗抑郁药物的女性要多。考虑未治疗抑郁症对母亲的风险，以及在怀孕期间停止或改变抗抑郁药物治疗对胎儿的潜在影响产后。

数据

人类的数据

安非他酮

数据来自国际安非他酮妊娠登记(675例妊娠早期暴露)和a回顾队列研究使用联合医疗数据库(1,213个妊娠早期暴露)没有显示总体畸形风险增加。该注册表的设计或功能不是为了评估特定的缺陷，而是表明心脏畸形可能增加。

没有增加患心血管在妊娠早期接触安非他酮后，观察到总体畸形。根据国际安非他酮妊娠登记，在妊娠早期暴露于安非他酮的孕妇中，前瞻性观察到的心血管畸形率为1.3%(9例心血管畸形/675例妊娠早期暴露于安非他酮的孕妇)，这与背景心血管畸形率相似(约1%)。来自United Healthcare数据库的数据，其中有数量有限的心血管畸形暴露病例，以及一项病例对照研究(11,700名心血管畸形婴儿和20,093名非心血管畸形婴儿)自我报告使用抗抑郁药，包括安非他酮(n=728)。来自国家出生缺陷预防研究(NBDPS)的数据显示，在妊娠前三个月接触安非他酮后，心血管畸形的风险总体上没有增加。

研究发现，安非他酮暴露在孕早期和风险的左心室流出道阻塞(LVOTO)或室间隔缺损（房间隔缺损)是不一致的，不能得出关于可能关联的结论。United Healthcare数据库缺乏足够的能力来评估LVOTO关联。NBDPS发现，在部分考虑了潜在的母体条件后，LVOTO的风险略有增加(n = 14;校正优势比[OR] = 1.18;95% CI: 0.58, 2.43)， Slone流行病学病例对照研究未发现LVOTO的风险增加。

Slone流行病学研究发现妊娠早期母体接触安非他酮后VSD风险增加(n = 17;调整OR = 2.5;95% CI: 1.3, 5.0)，但没有发现任何其他心血管畸形的风险增加(包括上面提到的左心室畸形)。NBDPS和联合医疗数据库研究未发现妊娠早期母体安非他酮暴露与室性心动障碍之间的关联。

对于LVOTO和VSD的研究结果，这些研究受到暴露病例数量少、研究结果不一致以及病例对照研究中多个比较可能出现偶然结果的限制。

动物的数据

在怀孕小鼠中进行的研究中，在器官发生期间口服右美沙芬-安非他酮，剂量分别为0-0、26-57、34-75和68-150 mg/kg/天。服用右美沙芬-安非他酮在任何剂量水平下都不会影响体重、体重增加、食物消耗或妊娠，也不会产生毛病理任何剂量水平的胎盘或胎儿的检查结果。对雌雄小鼠生殖器官的无影响水平为68-150 mg/kg，约为AUVELITY MRHD的3.7/3.5倍(mg/m²)。

在器官发生期给妊娠大鼠口服右美沙芬/奎尼丁(0/0、5/100、15/100和50/100 mg/kg/天)，在最高剂量下观察到胚胎-胎儿死亡和骨骼减少骨化在所有剂量下都观察到。在两项独立的研究中，妊娠兔在器官发生期间口服(0/0、5/60、15/60和30/60 mg/kg);0/0、5/100、15/100和50/100 mg/kg/天)导致胎儿畸形发生率增加，但最低剂量除外。

在两项独立的研究中，在妊娠和哺乳期给雌性大鼠口服右美沙芬/奎尼丁(0/0、5/100、15/100和30/100 mg/kg/天);0/0、5/100、15/100和50/100 mg/kg/day)，所有剂量下幼犬存活率和幼犬体重均下降发育迟缓在中、高剂量的后代中观察到。没有确定不良发育影响的无效应剂量。

在出生后第7天(PND)给雄性和雌性大鼠口服右美沙芬/奎尼丁(0/0、5/50、15/50、25/50 mg/kg)时，最高剂量可导致大鼠脑(丘脑)和脑组织神经元死亡延髓)。大鼠的PND 7相当于妊娠晚期到生命最初的几个月，但在人类中可能延伸到大约三岁。

在对怀孕大鼠和家兔进行的研究中，在器官发生期间单独口服安非他酮，剂量分别高达450和150 mg/kg/天(以mg/m²为基础，分别约为MRHD的21和14倍)。在大鼠中没有胎儿畸形的证据。当在器官发生期间给孕兔服用时，在最低剂量(25 mg/kg/天，大约是MRHD的2倍(mg/m²))和更高剂量时，观察到胎儿畸形和骨骼变异发生率的非剂量相关性增加。在50mg /kg/天的剂量(大约是MRHD的5倍，以mg/m²为基础)和更高剂量时，观察到胎儿体重下降。在50mg /kg/天或更少的剂量下，没有明显的母体毒性。在一项产前和产后发育研究中，从胚胎开始给怀孕大鼠口服安非他酮，剂量高达150 mg/kg/天(大约是MRHD的7倍，以mg/m²为基础)植入通过哺乳对幼犬生长发育无影响。

泌乳

风险概述

来自已发表文献的数据报道了人乳中存在安非他酮及其代谢物(见数据)。没有关于安非他酮或其代谢物对产奶量影响的数据。在哺乳期患者中使用安非他酮的上市后报告中，有限的数据尚未确定与母乳喂养婴儿不良反应的明确关联。

在出生后(PND) 7(对应于妊娠晚期至生命最初几个月，并可能延续到人类生命的前三年)，用右美沙芬/奎尼丁联合治疗的幼年大鼠观察到神经毒性结果特定人群使用]．目前尚不清楚人乳中是否含有右美沙芬。目前还没有关于右美沙芬对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。由于潜在的神经毒性，建议患者在AUVELITY治疗期间和最终剂量后5天内不建议母乳喂养。

数据

在一项针对10名妇女的哺乳研究中，测量了口服安非他酮及其活性代谢物在泌乳中的水平。婴儿每日平均暴露量(假设每日消耗150 mL/kg)为安非他酮及其活性代谢物，为母亲体重调整剂量的2%。上市后的报告已经描述了母乳喂养婴儿的癫痫发作。安非他酮暴露与这些癫痫发作的关系尚不清楚。

生殖潜能的女性和男性

根据动物研究，AUVELITY在怀孕期间服用可能会对胎儿造成伤害警告和注意事项，特定人群使用]．然而，在推荐的临床剂量下，右美沙芬对发育毒性的单独影响尚不清楚。对计划怀孕的女性使用替代疗法。

儿童使用

AUVELITY在儿科患者中的安全性和有效性尚未得到证实。

AUVELITY含有安非他酮。抗抑郁药，包括安非他酮，会增加儿科患者产生自杀想法和行为的风险黑框警告，警告和注意事项]．

老年使用

AUVELITY的临床研究不包括65岁及以上的患者，以确定他们的反应是否与年轻成人患者不同。

肾功能损害

对于中度肾功能损害(eGFR 30 - 59 mL/min /1.73 m²)的患者，建议调整AUVELITY的剂量[见]剂量和给药方法，临床药理学]．AUVELITY在严重肾功能损害患者中的药代动力学尚未得到评估。严重肾功能损害(eGFR 15 - 29ml /min /1.73 m²)的患者不建议使用AUVELITY。

肝损伤

轻度(Child-Pugh A)或中度肝功能损害(Child-Pugh B)的患者不建议调整AUVELITY的剂量[见]临床药理学]．AUVELITY在严重肝功能损害患者中的药代动力学尚未进行评估(Child-Pugh C)。AUVELITY不推荐用于严重肝功能损害患者。

CYP2D6代谢不良者

对于已知CYP2D6代谢不良的患者，建议调整剂量，因为这些患者的右美沙芬浓度高于广泛/中间CYP2D6代谢者[见]剂量和给药方法，临床药理学]．

过量

人类经验

关于人类过量服用AUVELITY的临床研究经验有限。过量信息是基于个体成分，右美沙芬和安非他酮的经验。新陈代谢AUVELITY的右美沙芬成分被安非他酮成分抑制，因此，与单独使用右美沙芬相比，AUVELITY引起的过量可能更严重或更持久。

右美沙芬

右美沙芬过量的症状包括恶心呕吐麻木昏迷呼吸抑郁、癫痫、心动过速亢奋和中毒性精神病。其他副作用包括共济失调，眼球震颤，肌张力障碍视力模糊，以及肌肉反射的变化。右美沙芬可能引起血清素综合征，过量服用会增加这种风险，特别是与其他血清素能药物、SSRIs或三环抗抑郁药一起服用时。

安非他酮

过量服用30克或更多的安非他酮(大约是AUVELITY最大推荐剂量的143倍)已经有报道。大约三分之一的病例报告癫痫发作。据报道，过量服用安非他酮的其他严重反应包括幻觉、意识丧失、精神状态改变、窦性心动过速，心电图如传导障碍(包括QRS延长)或心律失常、阵挛、肌阵挛和反射亢进。发烧，肌肉僵硬，横纹肌溶解，低血压，麻木，昏迷，和呼吸衰竭有报道称安非他酮是多种药物过量的一部分。

尽管大多数病人没有康复后遗症在美国，据报道，在服用大剂量安非他酮的患者中，仅因过量服用安非他酮而死亡。多次不受控制的癫痫发作心动过缓这些患者在死亡前报告了心力衰竭和心脏骤停。

过剂量管理

右美沙芬过量的治疗应针对症状和支持措施。

目前还没有已知的安非他酮解药。如果用药过量，请提供支持性护理，包括密切的医疗监督和监测。考虑多种药物过量的可能性。确保有足够的气道;氧化,通风。监测心律和生命体征。感应的呕吐不推荐使用。

考虑联系中毒中心(1-800-222-1222)或医学毒理学家，了解AUVELITY的过量管理建议。

禁忌症

AUVELITY禁忌用于以下患者:

• 伴有癫痫发作[见警告和注意事项]．
• 目前或先前诊断为贪食症或厌食症在接受安非他酮即刻释放制剂治疗的这类患者中，神经性癫痫发作的发生率较高[见]警告和注意事项]．
• 突然停用酒精、苯二氮卓类药物、巴比妥类药物和抗癫痫药物[见]警告和注意事项，药物的相互作用]．
• 由于存在严重和可能致命的药物相互作用风险，正在服用或停药后14天内服用MAOIs，包括高血压危象还有血清素综合症剂量和给药方法，警告和注意事项，药物的相互作用]．对于接受可逆MAOIs(如利奈唑胺或静脉注射亚甲基蓝)治疗的患者，禁用起始AUVELITY。
• 已知对安非他酮、右美沙芬或其他AUVELITY成分过敏者。类过敏反应和史蒂文斯—约翰逊综合征已被报道服用安非他酮。关节痛、肌痛、发热伴皮疹和其他提示迟发性超敏反应的血清疾病样症状也有使用安非他酮的报道[见]不良反应]．

临床药理学

作用机制

右美沙芬是NMDA受体的非竞争性拮抗剂谷氨酸受体)和sigma-1受体激动剂。右美沙芬治疗重度抑郁症的机制尚不清楚。

安非他酮治疗重度抑郁症的作用机制尚不清楚;然而，它可能与去肾上腺素能和/或多巴胺能机制有关。安非他酮通过竞争性抑制细胞色素P450 2D6来增加右美沙芬的血浆水平，而细胞色素P450 2D6催化了右美沙芬的主要生物转化途径。安非他酮是一种相对弱的神经元抑制剂再摄取去甲肾上腺素和多巴胺并且不抑制单胺氧化酶或血清素的再摄取。

药效学

心脏电生理学

在最大推荐剂量下，AUVELITY不会延长QT间期到任何临床相关的程度。

药物动力学

AUVELITY是右美沙芬和安非他酮的组合。安非他酮通过CYP2D6抑制右美沙芬的代谢。右美沙芬与安非他酮联用时在稳态下表现出非线性药代动力学，右美沙芬不同剂量[60 ~ 120mg (AUVELITY最大推荐剂量的0.67 ~ 1.33倍)]的AUC和Cmax变化大于剂量比例变化，而安非他酮不同剂量[150 ~ 300mg (AUVELITY最大推荐剂量的0.71 ~ 1.43倍)]的AUC和Cmax变化小于剂量比例变化。

右美沙芬和安非他酮作为AUVELITY在8天内达到稳态血浆浓度。根据Cmax和AUC0-12计算，以AUVELITY方式给药时，稳定状态下右美沙芬的累积比分别为20和32，而不给药时，右美沙芬的累积比分别为1.3和1.4。基于Cmax和AUC0-12，稳态时安非他酮的积累比分别为1.1和1.5。

吸收

右美沙芬和安非他酮作为AUVELITY给药时的中位Tmax分别为3小时和2小时。

羟安非他酮代谢物的Cmax在给药后约3 h出现，约为安非他酮峰值水平的14倍，AUC0-12约为安非他酮的19倍。红羟基安非他酮和三羟基安非他酮代谢产物的Cmax发生在给药后约4小时，分别约等于和5倍于安非他酮。AUC0-12分别是安非他酮的1.2倍和7倍。

食物的影响

AUVELITY可以带或不带食物服用。当AUVELITY与食物一起给药时，右美沙芬Cmax和AUC0-12保持不变，分别下降14%，安非他酮Cmax和AUC0-12分别增加3%和6%。

分布

右美沙芬的血浆蛋白结合率约为60-70%，安非他酮为84%。羟基安非他酮代谢物的蛋白质结合程度与安非他酮相似;然而，三羟基安非他酮代谢物的蛋白质结合程度约为安非他酮的一半。

消除

在广泛代谢物中给予AUVELITY 8天后，与未给予安非他酮的右美沙芬相比，右美沙芬的平均消除半衰期增加了约3倍，达到22小时。

右美沙芬和安非他酮的平均消除半衰期分别为22小时和15小时。羟安非他酮、红羟安非他酮和三羟安非他酮代谢物的表观消除半衰期分别约为35、44和33小时。

新陈代谢

右美沙芬主要由CYP2D6代谢为右美沙芬。安非他酮被三种活性代谢物广泛代谢:羟基安非他酮，通过安非他酮的叔丁基羟基化形成;氨基醇异构体，三羟基安非他酮和红羟基安非他酮，通过羰基还原形成。体外实验结果表明CYP2B6是参与羟安非他酮形成的主要同工酶，而细胞色素P450酶不参与三羟安非他酮的形成。安非他酮侧链氧化生成a甘氨酸间氯苯甲酸的偶联物，然后作为主要的尿代谢物排出体外。相对于安非他酮的代谢物的效力和毒性尚未完全表征。然而，在小鼠抗抑郁药筛选试验中已经证明，羟基安非他酮的效力是安非他酮的一半，而三羟基安非他酮和红羟基安非他酮的效力比安非他酮低5倍。

排泄

在CYP2D6广泛代谢者中，大约37-52%的口服右美沙芬在尿液中被回收。不到2%的给药剂量作为原药随尿液排出。在CYP2D6代谢不良者中，大约45-83%的给药剂量在尿液中回收。大约26%的给药剂量作为原药随尿液排出。

人口服14c -安非他酮200 mg后，尿液和粪便中分别回收了87%和10%的放射性剂量。只有0.5%的口服剂量以不变的安非他酮排出体外。

特定的人群

老年患者

AUVELITY的药代动力学尚未在65岁或以上的患者中进行研究。

儿科患者

AUVELITY在儿科患者中的药代动力学尚未研究。

男性和女性/种族或民族群体

AUVELITY未观察到基于性别和种族的显著药代动力学差异。

肾功能损害患者、肝功能损害患者和CYP2D6代谢不良患者

图1总结了肾功能损害、肝功能损害和CYP2D6代谢不良对AUVELITY暴露的影响[见]剂量和给药方法]．

图1:肾功能损害、肝功能损害和CYP2D6代谢不良状态对AUVELITY PK的影响

结果基于每日两次给药8天后AUVELITY的血浆浓度。数据为gmr和90% ci。参考文献=匹配的健康受试者进行肾脏和肝脏损害研究，以及广泛或超广泛的CYP2D6代谢。AUC = 0 ~ 12小时血浆浓度-时间曲线下的面积;BUP =安非他酮;CI =置信区间;Cmax =最大血浆浓度;DM=右美沙芬;GMRs =几何平均比率;药代动力学。

药物相互作用研究

药物相互作用的体外评价

研究了右美沙芬和安非他酮对人肝微粒体细胞色素P450的体外抑制或诱导作用。

安非他酮及其代谢产物(羟基安非他酮、红羟基安非他酮、三羟基安非他酮)是CYP2D6的抑制剂。在治疗相关浓度下，右美沙芬不抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或CYP3A4。右美沙芬不会引起CYP1A2、CYP3A4或CYP2B6的诱导。

右美沙芬是人类P-gp转运体的底物。右美沙芬在治疗相关浓度下不抑制转运蛋白。

药物相互作用的体内评估

其他药物对AUVELITY暴露的影响见图2剂量和给药方法]．

图2:共给药化合物对AUVELITY PK的影响

结果基于每日两次给药AUVELITY的稳态血浆浓度。数据为gmr和90% ci。AUC = 0 ~ 12小时血浆浓度-时间曲线下的面积;BUP =安非他酮;CI =置信区间;Cmax =最大血浆浓度;DM =右美沙芬;GMRs =几何平均比率;药代动力学。

地高辛

文献资料显示，健康志愿者在口服150mg安非他酮缓释单次24小时后，再口服0.5 mg地高辛单次，地高辛暴露量减少。

临床研究

一项安慰剂对照临床研究(研究1,NCT04019704)证实了AUVELITY治疗成人重度抑郁症的疗效，并证实了另一项比较AUVELITY与盐酸安非他酮缓释片的研究(研究2,NCT03595579)。

在研究1中，符合《精神障碍诊断与统计手册》(需求侧管理MDD标准患者随机接受AUVELITY (45 mg氢溴酸右美沙芬和105 mg盐酸安非他酮)每日2次(N=156)或安慰剂每日2次(N=162)，持续6周。研究1中的患者中位年龄为41岁，67%为女性，55%为白种人，35%为黑人，5%为亚洲人。

主要观察指标为蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表(MADRS)总分从基线到第6周的变化。MADRS是一种临床评定量表，用于评估抑郁症状的严重程度。对患者进行10项评分，以评估他们的悲伤情绪、内心紧张、睡眠或食欲下降、注意力难以集中、疲乏缺乏兴趣、悲观和自杀倾向。MADRS的得分范围从0到60，得分越高表明抑郁症越严重。通过第6周MADRS总分的降低来衡量，AUVELITY在抑郁症状改善方面的统计学显著优于安慰剂(见表4)。

表4:成年重度抑郁症患者第6周MADRS总分与基线相比变化的主要疗效结果

研究	治疗组	平均基线评分(SD)	平均基线变化(SE)	LS平均差异(95% CI)
研究1	AUVELITY (N = 156)	33.6 (4.4)	-15.9 (0.9)	-3.9 (-6.4， -1.4)
	安慰剂组(N = 162)	33.2 (4.4)	-12.1 (0.9)	---
SD =标准差;SE =标准误差;LS Mean=最小二乘平均值;CI =置信区间。 一个药物 -安慰剂

研究1中每周MADRS总分与基线的变化如图3所示。MADRS总评分从基线到第1周和从基线到第2周的变化是预先指定的次要疗效终点。在第1周和第2周，AUVELITY和安慰剂在MADRS总评分从基线变化方面的差异具有统计学意义。

图3:每周MADRS总分与基线的变化(研究1)

按年龄、性别和种族进行的人口统计亚组检查没有显示出反应的差异。

在研究2中，MDD患者随机接受AUVELITY或盐酸安非他酮缓释片105 mg，每日2次，持续6周。主要结果测量是通过评估第1周至第6周每次现场访问的总MADRS评分与基线的变化，然后取这些评分的平均值来计算。研究结果表明，右美沙芬有助于AUVELITY的抗抑郁特性。

患者信息

AUVELITY™
(aw - VEHL - ah- tee)
(氢溴酸右美沙芬和盐酸安非他酮)缓释片，口服

关于AUVELITY，我应该知道的最重要的信息是什么?

AUVELITY可能会导致严重的副作用，包括:

• 增加自杀念头和行为的风险。AUVELITY和其他抗抑郁药物可能会增加一些儿童、青少年和年轻人的自杀念头和行为，特别是在治疗的头几个月或剂量改变时。AUVELITY不适用于儿童。
  • 抑郁症或其他精神疾病是自杀想法或行为的最重要原因。

我该如何观察并阻止自己或家人的自杀想法和行为?

• 密切关注任何变化，尤其是情绪、行为、思想或感觉的突然变化，或者你是否有自杀的想法或行动。当开始服用抗抑郁药物或改变剂量时，这一点非常重要。
• 立即打电话给你的医疗保健提供者，报告情绪、行为、想法或感觉的新的或突然的变化，或者如果你有自杀的想法或行为。
• 请按照计划与您的医疗保健提供者进行所有后续访问。如有需要，在两次就诊之间致电您的医疗保健提供者，特别是如果您担心症状。

如果出现以下任何症状，特别是新出现的、更严重的或让您担心的症状，请立即致电您的医疗保健提供者或寻求紧急帮助:

• 关于自杀或死亡的想法
• 新的或更严重的抑郁症
• 烦躁不安的感到非常激动或不安的
• 睡眠困难(失眠)
• 企图自杀
• 新的或更严重的焦虑
• 恐慌症
• 新的或更严重的易怒
• 好斗的表现出侵略性、生气或暴力的
• 活动和说话的急剧增加(狂躁)
• 冲动行事危险
• 其他不寻常的行为或情绪变化

什么是AUVELITY?

AUVELITY是一种处方药，用于治疗成人中一种被称为重度抑郁症(MDD)的抑郁症。

目前尚不清楚AUVELITY对儿童是否安全有效。

Auvelity未被批准用于治疗重度抑郁症以外的其他用途。Auvelity的成分，安非他酮和右美沙芬，与其他一些被批准用于其他用途的药物中的成分相同。

不要服用AUVELITY，如果你:

• 有或曾经有癫痫发作
• 患有或曾经患有饮食失调症，如神经性厌食症或贪食症
• 最近突然停止饮酒或使用苯二氮卓类药物、巴比妥类药物或抗癫痫药物，并且最近突然停止服用。
• 取一个单胺氧化酶抑制剂(毛)
• 在过去14天内停止服用MAOI
• 正在接受治疗抗生素利奈唑胺或静脉注射亚甲基蓝
• 对右美沙芬，安非他酮或AUVELITY中的任何成分过敏。有关AUVELITY的完整成分列表，请参阅本用药指南的末尾。

如果你不确定你是否服用了MAOI或其中一种药物，包括抗生素利奈唑胺或静脉注射亚甲基蓝，请咨询你的医疗保健提供者或药剂师。

如果您在过去14天内停止服用MAOI，请不要开始使用AUVELITY。

停止AUVELITY治疗后至少14天内不要开始服用MAOI。

在服用AUVELITY之前，请告诉您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括:

• 有或曾经有癫痫发作或抽搐
• 头部受过伤吗
• 有一个心脏病或者有心脏问题
• 神经系统有肿瘤(大脑或脊柱)
• 有过中风
• 低血糖
• 血液中钠含量低
• 有肝脏问题
• 有肾脏问题
• 喝很多酒
• 滥用处方药或街头毒品
• 有糖尿病服用口服糖尿病药物或使用胰岛素来控制血糖
• 有高血压
• 有跌倒史
• 患有或曾经患有双相情感障碍，或有双相情感障碍、自杀或抑郁症的家族史
• 眼压高(青光眼）
• 怀孕或计划怀孕。如果您在怀孕期间服用AUVELITY，可能会伤害您未出生的宝宝。怀孕期间不建议使用AUVELITY。
  • 如果您怀孕或在AUVELITY治疗期间认为您怀孕了，请立即告诉您的医疗保健提供者。你的医疗保健提供者会为计划怀孕的女性开另一种治疗方法。
  • 在怀孕期间暴露于AUVELITY的女性有一个怀孕登记。登记的目的是收集接触AUVELITY的妇女及其婴儿的健康信息。如果您在AUVELITY治疗期间怀孕，请咨询您的医疗保健提供者，在1-844-405-6185向国家抗抑郁药物妊娠登记处注册，或在线访问https://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/antidepressants/。
• 正在哺乳或计划哺乳。AUVELITY的一种成分安非他酮会进入你的母乳。在AUVELITY治疗期间和最终剂量后5天内不要母乳喂养。

告诉你的医生你服用的所有药物包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。

AUVELITY和其他一些药物可能会相互影响，造成严重的副作用。AUVELITY可能会影响其他药物的作用方式，而其他药物可能会影响AUVELITY的作用方式。

特别是告诉你的医疗保健提供者，如果你服用:

• 其他含安非他酮或右美沙芬的药物
• 用于治疗情绪、焦虑、精神病或思维障碍的药物，包括选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)
• 三环类抗抑郁药
• 茶碱
• 糖皮质激素
• 口服糖尿病药物或使用胰岛素来控制血糖
• 控制食欲(厌食症)的药物
• 帮助你戒烟的尼古丁药物
• 街头(非法)毒品
• 苯二氮卓类药物、镇静催眠药(睡眠药物)或鸦片类药物
• 中枢神经系统兴奋剂

如果您不确定是否正在服用这些药物，请咨询您的医疗保健提供者。您的医疗保健提供者可以告诉您将AUVELITY与其他药物一起服用是否安全。

在使用AUVELITY治疗期间，在未与您的医疗保健提供者交谈之前，不要开始或停止使用任何其他药物。突然停用AUVELITY可能会导致严重的副作用。看到的,“AUVELITY可能有哪些副作用?”

了解你服用的药物。当你得到一种新药时，把它们列一个清单给你的医疗保健提供者和药剂师看。

我应该怎样服用AUVELITY?

• 完全按照您的医疗保健提供者告诉您的方式服用AUVELITY。
• 整片吞下。不要压碎、咀嚼或分割AUVELITY片剂。
• AUVELITY可与食物一起服用或不服用。
• 每天服用AUVELITY 1次，连续3天，然后将剂量增加到每天2次(间隔至少8小时服用)。
• 24小时内不要服用超过2片AUVELITY。
• 如果你错过了一剂，不要服用额外的剂量来弥补你错过的剂量。等待并在正常时间服用下一剂。不要一次服用超过1剂AUVELITY。
• 如果你服用了太多的AUVELITY，请拨打中毒控制中心1-800-222-1222或立即前往最近的医院急诊室。

服用AUVELITY时应该避免什么?

• 在治疗期间限制或避免使用酒精。如果你经常喝很多酒，在突然停止之前和你的医疗保健提供者谈谈。如果你突然停止饮酒，你可能会增加癫痫发作的几率。
• 在你知道AUVELITY对你的影响之前，不要开车或使用重型机械。高度会影响你安全地做这些事情的能力。

AUVELITY有哪些可能的副作用?

AUVELITY可能会导致严重的副作用，包括:

• 看到“关于AUVELITY我应该知道的最重要的信息是什么?”
• 癫痫发作。在AUVELITY治疗期间有癫痫发作的风险。以下人群的风险更高:
  • 服用更高剂量的AUVELITY
  • 有某些健康问题
  • 与其他药物一起服用AUVELITY

不服用AUVELITY与其他药物，除非你的医疗保健提供者告诉你。

如果您在使用AUVELITY治疗期间癫痫发作，请停止服用AUVELITY并立即致电您的医疗保健提供者。如果你有癫痫发作，不要再服用AUVELITY。

• 血压升高(高血压)。有些人在使用AUVELITY治疗期间可能会患高血压。您的医疗保健提供者应该在您开始服用AUVELITY之前和治疗期间检查您的血压。
• 躁狂发作。躁狂症发作可能发生在双相情感障碍患者服用AUVELITY。症状可能包括:
  • 大大增加了能量
  • 严重的睡眠问题
  • 赛车的想法
  • 鲁莽的行为
  • 非常宏大的想法
  • 过度的快乐或烦躁
  • 说话比平时多或快
• 不寻常的想法或行为AUVELITY(安非他酮)的成分之一，可以引起不寻常的想法或行为，包括妄想(相信你是别人)，幻觉(看到或听到不存在的东西)，偏执(感觉人们反对你)，或感到困惑。如果这种情况发生在你身上，打电话给你的医疗保健提供者。
• 眼部问题(闭角型青光眼)。在患有某些其他眼部疾病的人群中，高度可能会导致一种称为闭角型青光眼的眼部问题。你可能需要进行眼部检查，看看你是否有风险，如果有，接受预防性治疗。如果你有眼睛疼痛、视力变化、眼睛周围肿胀或发红，打电话给你的医疗保健提供者。
• 头晕。高度可能会导致头晕，从而增加跌倒的风险。
• 5 -羟色胺综合征。当你同时服用AUVELITY和某些其他药物时，可能会出现一种潜在的危及生命的问题——血清素综合征。如果你有以下任何5 -羟色胺综合征的体征和症状，立即打电话给你的医疗保健提供者或去最近的医院急诊室:
  • 搅动
  • 出汗
  • 看到或听到不存在的东西(幻觉)
  • 冲洗
  • 混乱
  • 体温过高(热疗)
  • 昏迷
  • 颤抖(震颤)、僵硬的肌肉或肌肉抽搐
  • 快速的心跳
  • 失去协调性
  • 血压的变化
  • 癫痫发作
  • 头晕
  • 恶心、呕吐、腹泻

AUVELITY最常见的副作用包括:

• 头晕
• 头疼
• 腹泻
• 感觉困了
• 口干
• 过度出汗
• 性功能问题

这些并不是AUVELITY可能产生的所有副作用。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何存储AUVELITY?

• 在68°F至77°F(20°C至25°C)的室温下储存。
• 将AUVELITY和所有药物放在儿童够不到的地方。

关于AUVELITY安全有效使用的一般信息。

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要在没有处方的情况下使用AUVELITY。不要给别人威严，即使他们有和你一样的症状。这可能会伤害他们。您可以向您的药剂师或医疗保健提供者询问有关AUVELITY的信息，这些信息是为医疗保健专业人员编写的。

如果您进行尿液药物筛选试验，AUVELITY可能会使测试结果呈安非他明阳性。如果你告诉给你做药物筛选测试的人你正在服用AUVELITY，他们可以做一个更具体的药物筛选测试，不应该有这个问题。

AUVELITY的成分是什么?

活性成分:氢溴酸右美沙芬，盐酸安非他酮。

活性成分:l -半胱氨酸一水盐酸盐，卡波姆均聚物，微晶纤维素，胶体硅二氧化硅，交叉烷酮，硬脂酸和硬脂酸镁。

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。