Atacand HCT

描述

ATACANDHCT(坎地沙坦西莱西酯-氢氯噻嗪血管紧张素II受体(AT型)₁）拮抗剂和一个利尿剂,双氢克尿噻。

Candesartan cilexetil是一种非肽，化学上描述为(±)-1-羟乙基- 2-乙氧基-1-[对-(o-1Htetrazol-5-ylphenyl)苄基]-7-苯并咪唑羧酸酯，碳酸环己酯。

它的实验式是C₃₃HgydF4y2Ba₃₄N₆O₆，其结构式为

坎地沙坦是一种白色至灰白色粉末，分子量为610.67。它几乎不溶于水，很少溶于甲醇。坎地沙坦西莱西酯是一种外消旋混合物，在环己氧羰基乙酯基上含有一个手性中心。在口服后，坎地沙坦西莱西酯在酯链上发生水解，形成活性药物坎地沙坦，这是一种非手性药物。

氢氯噻嗪是6-氯-3,4-二氢- 2h -1,2,4-苯并噻嗪-7-磺酰胺1,1-二氧化物。它的实验式是C₇HgydF4y2Ba₈ClN_3.O₄年代₂它的结构式是

氢氯噻嗪是一种白色或几乎白色的结晶粉末，分子量为297.72，微溶于水，但可溶于氢氧化钠溶液。

ATACAND HCT可用于口服坎地沙坦西列地酯和氢氯噻嗪三种片剂强度。

ATACAND HCT 16-12.5含有16毫克坎地沙坦西蕾地酯和12.5毫克氢氯噻嗪。

ATACAND HCT 32-12.5含有32毫克坎地沙坦西莱西酯和12.5毫克氢氯噻嗪。

ATACAND HCT 32 - 25含有32毫克坎地沙坦西莱西酯和25毫克氢氯噻嗪。片剂的非活性成分为羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素、一水乳糖、硬脂酸镁、玉米淀粉、聚乙二醇8000和氧化铁(黄色)。氧化铁(红棕色)也被添加到16-12.5毫克和32-25毫克片剂中作为着色剂。

迹象

ATACAND HCT适用于治疗高血压，以降低血压。降低血压可降低致死性和非致死性心血管事件的风险，主要是中风和心肌梗死。这些益处已经在各种药理学类别的抗高血压药物的对照试验中看到，包括该药物主要所属的类别。没有对照试验证明ATACAND HCT可以降低风险。

高血压的控制应成为心血管风险综合管理的一部分，包括适当的脂质控制、糖尿病管理、抗血栓治疗、戒烟、运动和限制钠摄入量。许多患者需要一种以上的药物来达到血压目标。有关目标和管理的具体建议，请参阅已出版的指南，例如国家高血压教育计划的国家预防、检测、评估和治疗高血压联合委员会(JNC)的指南。

许多抗高血压药物，从不同的药理学类别和不同的作用机制，已经在随机对照试验中显示出降低心血管发病率和死亡率，可以得出结论，它是降低血压，而不是药物的其他药理学性质，是这些好处的主要原因。最大和最一致的心血管结果益处是卒中风险的降低，但心肌梗死和心血管死亡率的降低也经常出现。

收缩压或舒张压升高会导致心血管疾病风险增加，而在血压较高的情况下，每毫米汞柱的绝对风险增加更大，因此即使轻微降低严重高血压也能带来实质性的好处。在绝对风险不同的人群中，降低血压所带来的相对风险降低是相似的，因此，对于独立于高血压的高风险患者(例如，糖尿病或高脂血症患者)，绝对益处更大，这类患者将有望从更积极的治疗中获益，以达到降低血压的目标。

一些降压药对黑人患者的降压作用较小(作为单一疗法)，许多降压药还有其他经批准的适应症和作用(例如，对心绞痛、心力衰竭或糖尿病肾病)。这些考虑可以指导治疗的选择。

这种固定剂量组合不适用于初始治疗(见剂量和给药方法)。

剂量和给药方法

通常推荐的坎地沙坦西列地酯的起始剂量为16毫克，每日一次，当它作为单一疗法用于没有容量耗尽的患者。ATACAND可每日给药1次或2次，每日总剂量为8mg至32mg。需要进一步降低血压的患者应滴定至32mg。大于32毫克的剂量似乎没有更大的降血压效果。

氢氯噻嗪的有效剂量为12.5至50毫克，每日一次。

用于肾功能损害:不能提供肌酐清除率< 30mg /min的患者使用ATACAND HCT的剂量建议(见特殊人群，肾功能不全)。

用于中度至重度肝功能损害:不建议开始使用ATACAND HCT，因为不能给予适当的起始剂量(8mg)特殊人群，肝功能不全)。

替代疗法

所述组合物可以代替所滴定的组分。

剂量滴定的临床效果

每日一次25mg氢氯噻嗪不能控制血压的患者，可预期ATACAND HCT 16-12.5 mg的效果会增加。使用25mg氢氯噻嗪控制血压但血钾下降的患者，ATACAND HCT 16-12.5 mg可产生相同或增加的血压效果，且血钾可能改善。

如果患者的血压不能在32毫克ATACAND上得到控制，可以预期ATACAND HCT在32-12.5毫克和32-25毫克的情况下对血压的影响会增加。任何剂量的ATACAND HCT的最大降压效果可以在开始该剂量的4周内预期。

ATACAND HCT可与其他抗高血压药物合用。

ATACAND HCT可伴餐或不伴餐使用。

如何提供

No. 3825 -片剂ATACAND HCT 16-12.5，为桃色、椭圆形、双凸、非薄膜包衣片剂，两面有刻痕，一面有ACS编码。它们的供应如下:

国防委员会单位剂量包100个。
国防委员会0186-0162-54单位使用瓶90瓶。

No. 3826 -片剂ATACAND HCT 32-12.5，为黄色椭圆形双凸非膜包衣片剂，两面有标记，一面有ACJ编码。它们的供应如下:

国防委员会0186-0322-28单位剂量包100个。
国防委员会0186-0322-54单位使用瓶90个。

No. 3899 -片剂ATACAND HCT 32-25，为粉红色，椭圆形，双凸，非薄膜包衣片剂，两面有标记，一面有ACD编码。它们的供应如下:

国防委员会0186-0324-54单位使用瓶90个。

存储

保存在25°C(77°F);允许在15-30°C(59-86°F)范围内移动[见USP控制室温］．保持容器密封。

根据武田制药有限公司的许可生产:阿斯利康AB, S-151 85 Södertälje，瑞典，用于:阿斯利康LP, Wilmington, DE 1985。修订日期:2015年2月

副作用

坎地沙坦Cilexetil-Hydrochlorothiazide

ATACAND HCT已在2800多例高血压患者中进行了安全性评估。其中750多名患者被研究了至少6个月，500多名患者接受了至少一年的治疗。不良反应通常是轻微和短暂的，只有在极少数情况下才需要停止治疗。ATACAND HCT报告的不良事件总发生率与安慰剂相当。不良经历的总体频率与剂量、年龄、性别或种族无关。

在安慰剂对照试验中，1089名患者接受坎地沙坦西列地酯(剂量为2-32 mg)和氢氯噻嗪(剂量为6.25-25 mg)的各种组合治疗，592名患者接受安慰剂治疗，不良事件(无论是否归因于治疗)发生在超过2%的接受ATACAND HCT治疗的患者中，并且ATACAND HCT比安慰剂更频繁:

呼吸系统紊乱：上呼吸道感染(3.6% vs 3.0%);身体整体:背痛(3.3% vs 2.4%);流感样症状(2.5% vs 1.9%);中枢/周围神经系统:头晕(2.9% vs 1.2%)。

上市后经验

以下是坎地沙坦西列酯上市后很少报道的情况:

消化系统:肝功能异常及肝炎。

血液:中性粒细胞减少症、白细胞减少症和粒细胞缺乏症。

免疫:血管性水肿

代谢和营养紊乱:高钾血症、低钠血症。

呼吸系统疾病:咳嗽

皮肤及附属物疾病:瘙痒、皮疹和荨麻疹。

在接受血管紧张素受体阻滞剂的患者中，有罕见的横纹肌溶解报告。

氢氯噻嗪

不考虑因果关系，氢氯噻嗪报告的其他不良经历如下:

胃肠道:胰腺炎，黄疸(肝内胆汁淤积性黄疸)，涎腺炎，痉挛，便秘，胃刺激，厌食

血液:再生障碍性贫血，粒细胞缺乏症，白细胞减少症，溶血性贫血，血小板减少症

超敏反应:过敏反应，坏死性脉管炎(血管炎和皮肤血管炎)，呼吸窘迫包括肺炎和肺水肿，光敏性，荨麻疹，紫癜

肌肉骨骼:肌肉痉挛

皮肤:多形性红斑，包括史蒂文斯-约翰逊综合征，剥脱性皮炎，包括中毒性表皮坏死松解，脱发

特殊的感觉:短暂性视物模糊，黄视

泌尿生殖:阳痿

药物的相互作用

因为坎地沙坦不被细胞色素P450系统显著代谢，并且在治疗浓度下对P450酶没有影响，因此不会与抑制这些酶或被这些酶代谢的药物相互作用。

坎地沙坦和氢氯噻嗪的共同相互作用

非甾体类抗炎药，包括选择性环氧合酶-2抑制剂(COX-2抑制剂)。对于老年人、容量不足(包括接受利尿剂治疗的患者)或肾功能受损的患者，联合给药非甾体抗炎药，包括选择性给药cox - 2抑制剂，与血管紧张素II受体拮抗剂，包括坎地沙坦，可能导致肾功能恶化，包括可能急性肾衰竭。这些影响通常是可逆的。接受坎地沙坦治疗的患者应定期监测肾功能非甾体抗炎药治疗。

的抗高血压包括坎地沙坦在内的血管紧张素II受体拮抗剂的作用减毒包括选择性COX-2抑制剂在内的非甾体抗炎药

锂血清增加锂锂与血管紧张素II受体拮抗剂或氢氯噻嗪同时使用时，浓度和锂毒性有报道。同时使用时监测血清锂水平。

与坎地沙坦的相互作用

肾素-血管紧张素系统的双重阻断

血管紧张素受体阻滞剂双重阻断RAS;血管紧张素转换酶抑制剂或阿利斯基伦与增加的风险有关低血压，血钾过高与单药治疗相比，肾功能的变化(包括急性肾功能衰竭)。密切监测ATACAND HCT患者的血压、肾功能和电解质以及其他影响RAS的药物。

不应将aliskiren与ATACAND HCT联合应用于糖尿病。对于肾功能损害(GFR < 60 ml/min)的患者，避免在ATACAND HCT的同时使用阿利克伦禁忌症)。

与氢氯噻嗪的相互作用

酒精、巴比妥类药物或麻醉药的强化直立性低血压可能发生。

抗糖尿病药物(口服药物和胰岛素)-可能需要调整降糖药的剂量。

离子交换树脂——单剂量的胆甾胺或胆甾醇树脂结合氢氯噻嗪并减少其从胃肠道分别高达85%和43%。错开氢氯噻嗪和离子交换树脂的剂量，使得氢氯噻嗪在给药树脂之前至少4小时或之后至少4-6小时给药。

骨骼肌松弛剂，非去极化(例如，管曲碱)-可能会增加对肌肉松弛剂的反应，比如箭毒衍生品。

洋地黄:Thiazide-induced低钾血或低镁症五月使地高辛中毒。

警告

胎儿毒性

妊娠D类

在妊娠中期和晚期使用作用于肾素-血管紧张素系统的药物会降低胎儿的肾功能，增加胎儿的胆管炎新生儿发病率和死亡率。结果羊水过少能与胎儿肺有关吗发育不全以及骨骼变形。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全、无尿、低血压、肾功能衰竭和死亡。当发现怀孕时，应尽快停用ATACAND HCT。这些不良后果通常与在妊娠中期和晚期使用这些药物有关。大多数检查妊娠早期使用降压药后胎儿异常的流行病学研究没有将影响肾素-血管紧张素系统的药物与其他降压药区分开来。产妇的适当管理高血压怀孕期间对优化母亲和胎儿的结局都很重要。

在不寻常的情况下，没有合适的替代治疗药物影响肾血管紧张素系统的特定患者，通知母亲的潜在风险的胎儿。进行连续超声检查以评估羊膜内环境。如果观察到羊水过少，停止使用ATACAND HCT，除非认为它可以挽救母亲的生命。胎儿测试可能是适当的，根据怀孕周。然而，患者和医生应该意识到，羊水过少可能在胎儿遭受不可逆损伤后才会出现。密切观察有子宫内接触atac和HCT史的婴儿是否有低血压。少尿和高钾血症(见预防措施，儿童使用。）

妊娠小鼠、大鼠或家兔口服坎地沙坦西莱地酯或与氢氯噻嗪联合用药，无致畸性或其他不良影响。对于小鼠，坎地沙坦西列地酯的最大剂量为1000 mg/kg/天(约为人每日最大推荐剂量的150倍[MRHD])。¹)。对于大鼠，坎地沙坦西列地酯的最大剂量为100 mg/kg/d(约为MRHD的31倍)¹)。对于家兔，坎地沙坦西列地酯的最大剂量为1mg /kg/天(母体毒性剂量约为MRHD的一半)¹)。在这些研究中，氢氯噻嗪以相同的剂量水平(10mg /kg/天，大约是MRHD的4倍、8倍和15倍)进行测试¹分别在小鼠、大鼠和兔子身上)。在对怀孕大鼠或小鼠单独给予分别高达1000和3000毫克/公斤/天剂量的氢氯噻嗪的研究中，没有证据表明对大鼠或小鼠胎儿或胚胎有伤害。

噻嗪类药物穿过胎盘屏障出现在绳血。有胎儿或新生儿黄疸，血小板减少症以及可能发生在成人身上的其他不良反应。

低血压

ATACAND HCT可引起症状性低血压。症状性低血压最有可能发生在由于长期利尿剂治疗、限制饮食盐、透析腹泻或呕吐。有症状性低血压的患者可能需要暂时减少atac和HCT的剂量或容量补充。在开始使用ATACAND HCT治疗之前，应纠正容量和/或盐消耗。

在患有心脏衰竭ATACAND HCT可引起过度低血压，从而导致少尿;氮血症，(很少)急性肾功能衰竭和死亡(见警告，肾功能受损)。在此类患者中，应在密切的医疗监督下开始ATACAND HCT治疗;在治疗的前2周以及坎地沙坦或利尿剂剂量增加时应密切随访。

肾功能受损

定期监测atac和HCT治疗患者的肾功能。抑制肾素-血管紧张素系统的药物和利尿剂可引起肾功能的改变，包括急性肾功能衰竭。肾功能可能部分依赖于肾素-血管紧张素系统活性的患者(例如肾动脉狭窄ATACAND HCT显示，慢性肾脏疾病、严重心力衰竭或容量衰竭的患者可能有发生少尿、进行性氮血症或急性肾衰竭的特别风险。在atac和HCT检查中出现临床上明显肾功能下降的患者，可考虑停止或停止治疗。

钾异常

抑制肾素-血管紧张素系统的药物可引起高钾血症。氢氯噻嗪可引起低钾血症和低钠血症。低镁血症可导致低钾血症，这似乎很难治疗钾饱食。定期监测血清电解质。

在临床试验中，不同剂量坎地沙坦西莱地酯和氢氯噻嗪的发生率高血压发生低钾血症(血清钾< 3.5 mEq/L)的患者为2.5%，而安慰剂组为2.1%;高钾血症(血钾> 5.7 mEq/L)的发生率为0.4%，而安慰剂组为1.0%。没有接受ATACAND HCT 16-12.5 mg或32-12.5 mg治疗的患者因血清钾升高或降低而停药。

急性近视与继发性闭角型青光眼

氢氯噻嗪是一种磺胺类药物，可引起特殊反应，导致急性短暂性脑出血近视和急性闭角型青光眼。症状包括急性发作的减少视敏度或眼疼痛和疼痛通常发生在药物开始的几小时到几周内。未经处理的急性闭角型青光眼会导致永久性视力丧失。主要的治疗方法是尽快停用氢氯噻嗪。可能需要考虑及时的药物或手术治疗，如果眼内压力仍然不受控制。急性闭角的危险因素青光眼可能包括磺酰胺史或青霉素过敏。

过敏反应

对氢氯噻嗪的超敏反应可能发生在有或没有过敏史或支气管哮喘，但更有可能发生在有这种病史的患者身上。

参考文献

¹根据体表面积比较剂量。坎地沙坦西莱西酯的MRHD为32毫克，氢氯噻嗪为12.5毫克。

预防措施

代谢紊乱

氢氯噻嗪可改变葡萄糖耐量，提高血清中葡萄糖水平胆固醇和甘油三酸酯。

氢氯噻嗪可使血清升高尿酸由于尿酸清除率降低，可能导致或加剧高尿酸血和沉淀痛风易感患者。

噻嗪类药物减少尿钙排泄，可引起血清钙轻度升高。避免使用ATACAND HCT患者有血钙过多。

系统性红斑狼疮

据报道噻嗪类利尿剂可引起急性或激活系统性红斑狼疮。

致癌，诱变，生育障碍

坎地沙坦西莱西地酯与氢氯噻嗪联合使用尚未进行致癌性研究。坎地沙坦西列地酯分别以100 mg/kg/天和1000 mg/kg/天的剂量口服小鼠和大鼠长达104周，无致癌性证据。大鼠通过灌胃给药，小鼠通过饮食给药。这些(最大耐受)剂量的坎地沙坦西列地酯提供全身暴露于坎地沙坦(auc)，在小鼠中，大约是人体最大推荐日剂量(32mg)的7倍，在大鼠中，超过70倍。为期两年的小鼠和大鼠喂养研究由国家毒理学项目(NTP)没有发现任何证据致癌氢氯噻嗪在雌性小鼠(剂量高达约600毫克/公斤/天)或雄性和雌性大鼠(剂量高达约100毫克/公斤/天)中的电位。然而，NTP在雄性小鼠中发现了不明确的肝癌发生证据。

坎地沙坦西莱西地酯或坎地沙坦(活性代谢物)联合氢氯噻嗪检测呈阳性在体外鼠肺(CHL)染色体畸变测定淋巴瘤诱变试验。坎地沙坦西莱西酯/氢氯噻嗪组合对细菌的致突变性测试呈阴性(艾姆斯测试)，用于大鼠肝脏非预定DNA合成，用于大鼠染色体畸变骨髓以及小鼠骨髓中的微核。

坎地沙坦及其o -去乙基代谢物在试验中均呈遗传毒性阳性在体外CHL染色体畸变测定。这两种化合物在艾姆斯微生物中均未检测出阳性诱变化验或在在体外小鼠淋巴瘤细胞试验。坎地沙坦(但不包括其o -去乙基代谢物)也被评估在活的有机体内在小鼠微核试验和离体中国仓鼠卵巢(CHO)基因突变试验中，均为阴性结果。坎地沙坦西莱西酯在艾姆斯测试中被评估在体外小鼠淋巴瘤细胞试验在活的有机体内大鼠肝细胞非计划性DNA合成试验在活的有机体内小鼠微核试验，每例均为阴性结果。坎地沙坦西列地酯在CHL染色体畸变或CHO基因突变检测中未被评估。

单独检测氢氯噻嗪时，结果为阳性在体外在CHO姐妹染色单体交换(致裂性)和小鼠淋巴瘤细胞(致突变性)试验中曲霉属真菌nidulansnon-disjunciton化验。氢氯噻嗪在体外点突变的Ames试验和染色体畸变的CHO试验中没有遗传毒性在活的有机体内用小鼠生发细胞进行试验染色体，中国仓鼠骨髓染色体，和果蝇位于性染色体的隐性致命的特征基因。

坎地沙坦西莱西地酯和氢氯噻嗪联合使用没有生育研究。在研究中，雄性和雌性大鼠口服坎地沙坦西莱西酯300毫克/千克/天(按体表面积计算是人体最大日剂量32毫克的83倍)，生育能力和生殖能力没有受到影响。在研究中，通过小鼠和大鼠的饮食分别暴露于高达100毫克/公斤和4毫克/公斤的剂量，氢氯噻嗪对雌雄小鼠和大鼠的生育能力没有不利影响概念在整个怀孕期间。

哺乳期妇女

目前尚不清楚坎地沙坦是否在人乳中排泄，但坎地沙坦已被证明存在于大鼠乳中。噻嗪类化合物出现在人乳中。由于可能对哺乳婴儿产生不良影响，应考虑到药物对母亲的重要性，决定是否停止哺乳或停药。

儿童使用

有子宫内接触ATACAND HCT史的新生儿:

如果发生少尿或低血压，应直接注意血压和肾脏的支持灌注。可能需要换血或透析作为逆转低血压和/或替代肾功能紊乱的一种手段。

在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

过量

坎地沙坦Cilexetil-Hydrochlorothiazide

在小鼠、大鼠和狗单次口服高达2000毫克/千克坎地沙坦西列地酯或大鼠单次口服高达2000毫克/千克坎地沙坦西列地酯与1000毫克/千克氢氯噻嗪的急性毒性研究中，未观察到致死性。在给小鼠单次口服主要代谢物坎地沙坦时，最小致死剂量大于1000 mg/kg，但小于2000 mg/kg。

关于坎地沙坦西莱西酯在人类中过量使用的数据有限。坎地沙坦西列地酯过量最可能的表现是低血压、头晕和心动过速；心动过缓可能由副交感神经(迷走神经)刺激引起。如果出现症状性低血压，应开始支持治疗。对于氢氯噻嗪，观察到的最常见的体征和症状是由电解液损耗(低钾血低氯血(如低钠血症)和脱水利尿。如果同时服用洋地黄，低钾血症可能加重心律失常。

坎地沙坦不能通过血液透析。氢氯噻嗪通过血液透析去除的程度尚未确定。

治疗

要获取有关过量用药治疗的最新信息，请咨询当地中毒控制中心。经认证的中毒控制中心的电话号码列在医生案头参考(PDR)。在处理用药过量时，要考虑多种药物过量、药物相互作用和患者药代动力学改变的可能性。

禁忌症

对坎地沙坦、氢氯噻嗪或其他磺胺类药物过敏的患者禁用ATACAND HCT。

糖尿病患者不能同时给药aliskiren和ATACAND HCT(见预防措施:药物的相互作用)。

无尿症患者禁用ATACAND HCT。

临床药理学

作用机制

血管紧张素II是由血管紧张素I在血管紧张素转换酶(ACE, kininase II)催化的反应中形成的，血管紧张素II是主要的加压的肾素-血管紧张素系统的药剂，其作用包括血管收缩刺激的合成和释放醛固酮心脏刺激和肾脏钠重吸收。坎地沙坦通过选择性阻断血管紧张素II与AT的结合，阻断血管紧张素II的血管收缩和醛固酮分泌作用₁受体存在于许多组织中，如血管平滑肌和肾上腺。因此，它的作用独立于血管紧张素II合成的途径。

还有一个AT₂受体存在于许多组织中，但AT₂不知道与什么有关心血管体内平衡。坎地沙坦的亲和力(> 10,000倍)₁受体比AT更重要₂受体。

用ACE抑制剂阻断肾素-血管紧张素系统，抑制血管紧张素I生物合成血管紧张素II，被广泛应用于高血压的治疗。ACE抑制剂也抑制缓激肽的降解，这一反应也是由ACE催化的。因为坎地沙坦不抑制ACE(运动激酶II)，它不影响对缓激肽的反应。这种差异是否具有临床相关性尚不清楚。坎地沙坦不结合或阻断其他已知在心血管调节中重要的激素受体或离子通道。

血管紧张素II受体的阻断抑制了血管紧张素II对肾素分泌的负调节反馈，但由此产生的血浆肾素活性和血管紧张素II循环水平的增加并不能克服坎地沙坦对血压的影响。

氢氯噻嗪是一种噻嗪类利尿剂。噻嗪类药物影响肾小管电解质重吸收机制，直接增加钠和氯的排泄，其量大致相等。间接地，氢氯噻嗪的利尿作用减少血浆容量，导致血浆肾素活性增加，醛固酮分泌增加，尿钾损失增加，血清钾减少。肾素-醛固酮连接是由血管紧张素II介导的，因此血管紧张素II受体拮抗剂的联合施用倾向于逆转与这些利尿剂相关的钾流失。

噻嗪类药物的降压作用机制尚不清楚。

药物动力学

一般

坎地沙坦Cilexetil

坎地沙坦西莱西酯在吸收过程中通过酯水解迅速而完全地被生物活化胃肠坎地沙坦，选择性AT₁亚型血管紧张素II受体拮抗剂。坎地沙坦主要通过尿液和粪便(经肠)排出胆汁)。它经历了轻微的肝新陈代谢通过o -去甲基化变成无活性的代谢物。坎地沙坦的消除半衰期约为9小时。在单次和重复给药后，坎地沙坦的药代动力学在口服剂量达32mg坎地沙坦西列地酯时呈线性。坎地沙坦及其无活性代谢物在重复每日一次给药后不会在血清中积累。

在给药坎地沙坦西蕾地酯后，坎地沙坦的绝对生物利用度估计为15%。服药后3 ~ 4小时达到血药浓度峰值(Cmax)。高脂肪含量的食物不影响坎地沙坦西列地酯给药后的生物利用度。

氢氯噻嗪

当追踪血浆水平至少24小时时，观察到血浆半衰期在5.6至14.8小时之间变化。

代谢与排泄

坎地沙坦Cilexetil

坎地沙坦的总血浆清除率为0.37 mL/min/kg，肾脏清除率为0.19 mL/min/kg。当口服坎地沙坦时，约26%的剂量不变地随尿液排出。口服一剂¹⁴c标记坎地沙坦西蕾蒂酯，大约33%的放射性在尿液中被回收，大约67%在粪便中被回收。静脉注射了一剂¹⁴c标记坎地沙坦，大约59%的放射性在尿液中被回收，大约36%在粪便中被回收。胆排泄有助于坎地沙坦的消除。

氢氯噻嗪

氢氯噻嗪不能被代谢，但会被肾脏迅速清除。至少61%的口服剂量在24小时内被消除。

分布

坎地沙坦Cilexetil

坎地沙坦的分布容积为0.13 L/kg。坎地沙坦与血浆蛋白高度结合(> 99%)且不穿透红细胞。当坎地沙坦血浆浓度远高于推荐剂量时，蛋白质结合是恒定的。在大鼠中，坎地沙坦已被证明能穿过血脑屏障糟糕，如果有的话。在大鼠实验中也证实坎地沙坦可以穿过胎盘屏障并在胎儿体内分布。

氢氯噻嗪

氢氯噻嗪穿过胎盘而不是血脑屏障，并在母乳中排泄。

特殊人群

儿科

坎地沙坦西列地酯在18岁以下患者中的药代动力学尚未研究。

老年

研究了坎地沙坦在老年人(≥65岁)中的药代动力学。与给予相同剂量的年轻受试者相比，老年人坎地沙坦的血浆浓度更高(Cmax约高50%，AUC约高80%)。坎地沙坦的药代动力学在老年人中呈线性，并且在每天重复一次给药的情况下，坎地沙坦及其无活性代谢物不会在这些受试者的血清中积累。不需要初始剂量调整。(见剂量和给药方法。）

性别

坎地沙坦的药代动力学在男性和女性受试者之间没有差异。

肾功能不全

在伴有肾功能不全的高血压患者中，坎地沙坦的血清浓度升高。反复给药后，与肾功能正常患者相比，严重肾功能损害患者(肌酐清除率< 30 mL/min/1.73m²)的AUC和Cmax大约增加了一倍。坎地沙坦在接受血液透析的高血压患者中的药代动力学与严重肾功能损害的高血压患者相似。坎地沙坦不能通过血液透析去除。

噻嗪类利尿剂被肾脏排出，终末半衰期为5-15小时。在一项肾功能受损患者(平均肌酐清除率为19 mL/min)的研究中，氢氯噻嗪消除的半衰期延长至21小时。(见剂量和给药方法。）

ATACAND HCT在严重肾功能损害(CrCL≤30 ml/min)患者中的安全性和有效性尚未确定。轻度(CrCL 60- 90ml /min)或中度(CrCL 30- 60ml /min)肾损害患者无需调整剂量。

肝功能不全

比较坎地沙坦在轻度(Child-Pugh A)或中度(Child-Pugh B)肝功能损害患者与匹配的健康志愿者服用单剂量16 mg坎地沙坦西列地酯后的药代动力学。坎地沙坦在轻度和中度肝功能损害患者中的AUC分别提高了30%和145%。坎地沙坦的Cmax分别提高56%和73%。坎地沙坦在严重肝功能损害中的药代动力学尚未研究。轻度肝功能损害患者不建议调整剂量。对于中度肝功能损害的患者，不建议开始使用ATACAND HCT，因为不能给予适当的起始剂量(8mg)。(见剂量和给药方法)。

监测肝功能受损或进展的患者肝脏疾病因为体液和电解质平衡的微小改变可能导致肝性昏迷。

药效学

坎地沙坦Cilexetil

坎地沙坦以剂量依赖的方式抑制血管紧张素II输注的升压作用。每日一次给药8毫克坎地沙坦西列地酯1周后，加压作用在峰值时被抑制约90%，约50%的抑制持续24小时。

健康受试者和高血压患者在单次和多次给药坎地沙坦西列地酯后，血浆血管紧张素I和血管紧张素II浓度以及血浆肾素活性(PRA)呈剂量依赖性增加。健康受试者反复给药坎地沙坦西列地酯后，ACE活性未发生改变。健康受试者每日服用一次最多16毫克坎地沙坦西列地酯不影响血浆醛固酮浓度，但高血压患者服用32毫克坎地沙坦西列地酯时，观察到血浆醛固酮浓度下降。坎地沙坦西列地酯对醛固酮分泌有影响，但对血清钾的影响很小。

在高血压患者的多剂量研究中，代谢功能(包括血清总胆固醇、甘油三酯、葡萄糖或尿酸水平)没有临床显著变化。在一项为期12周的研究中，161例非胰岛素依赖型(2型)糖尿病和高血压患者的HbA1c水平没有变化。

氢氯噻嗪

口服氢氯噻嗪后，利尿在2小时内开始，4小时左右达到峰值，持续约6 ~ 12小时。

临床试验

坎地沙坦Cilexetil-Hydrochlorothiazide

在12项涉及4588例患者的对照临床试验中，有5项为双盲、安慰剂对照，评估单实体与联合实体的降压效果。这5项试验，持续时间为8 ~ 12周，随机纳入3037例高血压患者。剂量范围为2至32毫克坎地沙坦西莱西酯和6.25至25毫克氢氯噻嗪，每天一次，以各种组合给药。

坎地沙坦-西列西酯-氢氯噻嗪联合使用可导致经安慰剂校正的久坐时间减少收缩压和舒张压血压14-18/8-11毫米Hg剂量分别为16-12.5毫克和32-12.5毫克。坎地沙坦西列西地和氢氯噻嗪32- 25mg联合使用，经安慰剂校正后，坐位收缩压和舒张压降低了16-19/9-11 mm Hg。在坎地沙坦西列西地-氢氯噻嗪32-12.5 mg的研究中，对安慰剂校正后的波峰比进行了评估，为88%。

坎地沙坦西莱西地酯与氢氯噻嗪合用的降压效果在1 ~ 2周内出现，4周内达到完全降压效果。在长达1年的长期研究中，联合用药的降压效果得以维持。无论年龄或性别，降压效果相似，黑人和非黑人患者对联合用药的总体反应相似。在对照试验中，联合治疗未观察到明显的心率变化。

患者信息

怀孕

应告知育龄女性患者妊娠期间接触ATACAND HCT的后果。与计划怀孕的妇女讨论治疗方案。应要求患者尽快向医生报告怀孕情况。

症状性低血压

告诉接受ATACAND HCT的患者头晕可能发生，特别是在治疗的第一天，应该报告给开处方的医生。告诉病人如果晕厥在咨询医生之前，应停止使用ATACAND HCT。

告诉所有病人液体摄入不足，过量汗水腹泻或呕吐会导致血压过度下降，同时还会导致头晕和晕厥。

血钾过高

告知接受ATACAND HCT治疗的患者，在未咨询处方医师的情况下，不要使用含钾的钾补充剂或盐替代品。