描述
阿加曲班是一种合成药物凝血酶抑制剂的化学名称是1-[5-[(氨基亚甲基)氨基]1-氧-2-[[(1,2,3,4-四氢-3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶羧酸，一水化合物。阿加曲班有4个不对称碳。其中一个不对称碳有R构型(I型立体异构体)和S型构型(II型立体异构体)。阿加曲班由R和年代立体异构体的比例约为65:35。
阿加曲班的分子式为C23H36N6O5S•H2它的分子量是526.66 g/mol。结构公式为:
 |
阿加曲班是一种白色无臭结晶粉末，易溶于冰醋酸，微溶于乙醇，不溶于丙酮、乙酸乙酯和乙醚。
阿加曲班注射液是一种无菌透明，无色至淡黄色，微粘性溶液，装在一次性琥珀小瓶中，含有250 mg/2.5 mL阿加曲班。每毫升无菌无热原溶液中含有100毫克阿加曲班、300毫克d -山梨糖醇和400毫克脱水酒精注射用水。
迹象
肝素诱导的血小板减少症
阿加曲班注射液适用于预防或治疗肝素诱导的血小板减少症(HIT)成人患者的血栓形成。
经皮冠状动脉介入治疗
阿加曲班注射液适用于接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的HIT或有HIT风险的成年患者。
剂量和给药方法
静脉给药准备
每个50ml玻璃瓶含有50mg阿加曲班(1mg /mL);供应完毕，可以静脉输注了。不需要稀释。
阿加曲班注射液为透明、无色至淡黄色溶液。在溶液和容器允许的情况下，给药前应目视检查非注射药物是否有颗粒物质和变色。如果溶液混浊，含有沉淀物，或者白色翻盖不完整，请不要使用。
小瓶可倒置用于医用输液器。
肝素诱导的血小板减少症患者的用药
初始剂量
在给予阿加曲班注射前，停止肝素治疗并获得基线aPTT。对于无肝功能损害的成年患者，阿加曲班注射液的推荐初始剂量为2微克/千克/分钟，连续输注(见表1)。
表1:HIT*无肝功能损害患者阿加曲班注射液2 mcg/kg/min推荐剂量及输注速率(1mg /mL浓度)
| 体重(公斤) | 剂量(微克/分钟) | 输注速率(mL/hr) |
| 50 | One hundred. | 6 |
| 60 | 120 | 7 |
| 70 | 140 | 8 |
| 80 | 160 | 10 |
| 90 | 180 | 11 |
| One hundred. | 200 | 12 |
| 110 | 220 | 13 |
| 120 | 240 | 14 |
| 130 | 260 | 16 |
| 140 | 280 | 17 |
| *有或没有血栓形成 | ||
监测治疗
对于HIT治疗，使用aPTT监测阿加曲班注射治疗，目标范围为初始基线值的1.5至3倍(不超过100秒)。抗凝作用测试(包括aPTT)通常在阿加曲班注射后1至3小时内达到稳态水平。在治疗开始后2小时和任何剂量改变后检查aPTT，以确认患者已达到所需的治疗范围。
剂量调整
在阿加曲班注射开始后，根据需要调整剂量(不超过10微克/千克/分钟)，以在目标范围内获得稳定的aPTT状态[见]临床研究]。
经皮冠状动脉介入治疗患者的剂量
初始剂量
开始以25mcg /kg/min的速度输注阿加曲班注射液，并在3 - 5分钟内通过大孔径静脉滴注350 mcg/kg(见表2)。在注射完成后5 - 10分钟检查激活凝血时间(ACT)。如果ACT大于300秒，PCI手术可以进行。
剂量调整
如果ACT小于300秒，则应额外静脉注射剂量为150微克/千克，输液剂量增加至30微克/千克/分钟，5至10分钟后检查ACT(见表2)。
如果ACT大于450秒，则应将滴注速率降至15 mcg/kg/min，并在5 ~ 10分钟后检查ACT(表3)。
继续滴定剂量，直到达到治疗性acts(在300至450秒之间);在PCI手术期间保持相同的输注速率。
如果发生解剖，即将突然关闭，手术过程中血栓形成，或无法达到或维持超过300秒的ACT，则可以给予150微克/千克的额外丸剂剂量，并将输液剂量增加到40微克/千克/分钟。每增加一剂或改变输注速率后检查ACT。
表2:无肝损害PCI患者阿加曲班注射液推荐起始和维持剂量(在ACT目标范围内)(1mg /mL浓度)
| 体重(公斤) | 起始剂量(350mcg /kg) | 开始维持持续输注剂量ACT 300-450秒25微克/千克/分钟 | ||
| 剂量(微克) | 体积(mL) | 剂量(mcg/min) | 连续输注速率(mL/hr) | |
| 50 | 17500年 | 18 | 1250年 | 75 |
| 60 | 21000年 | 21 | 1500年 | 90 |
| 70 | 24500年 | 25 | 1750年 | 105 |
| 80 | 28000年 | 28 | 2000年 | 120 |
| 90 | 31500年 | 32 | 2250年 | 135 |
| One hundred. | 35000年 | 35 | 2500年 | 150 |
| 110 | 38500年 | 39 | 2750年 | 165 |
| 120 | 42000年 | 42 | 3000年 | 180 |
| 130 | 45500年 | 46 | 3250年 | 195 |
| 140 | 49000年 | 49 | 3500年 | 210 |
| 注:1毫克= 1000微克;1公斤= 2.2磅 | ||||
表3:阿加曲班注射液在ACT目标范围外行PCI无肝损害患者的推荐剂量调整(1mg /mL)
| 体重(公斤) | 如果ACT小于300秒剂量调整†30mcg /kg/min | 如果ACT大于450秒剂量调整* 15mcg /kg/min | ||||
| 额外剂量(微克) | 体积(mL) | 剂量(mcg/min) | 连续输注速率(mL/hr) | 剂量(mcg/min) | 连续输注速率(mL/hr) | |
| 50 | 7500年 | 8 | 1500年 | 90 | 750 | 45 |
| 60 | 9000年 | 9 | 1800年 | 108 | 900 | 54 |
| 70 | 10500年 | 11 | 2100年 | 126 | 1050年 | 63 |
| 80 | 12000年 | 12 | 2400年 | 144 | 1200年 | 72 |
| 90 | 13500年 | 14 | 2700年 | 162 | 1350年 | 81 |
| One hundred. | 15000年 | 15 | 3000年 | 180 | 1500年 | 90 |
| 110 | 16500年 | 17 | 3300年 | 198 | 1650年 | 99 |
| 120 | 18000年 | 18 | 3600年 | 216 | 1800年 | 108 |
| 130 | 19500年 | 20. | 3900年 | 234 | 1950年 | 117 |
| 140 | 21000年 | 21 | 4200年 | 252 | 2100年 | 126 |
| 注:1毫克= 1000微克;1公斤= 2.2磅 †如果ACT小于300秒，应额外静脉注射剂量为150微克/千克。 *如果作用时间超过450秒，则不给药。 |
||||||
监测治疗
在PCI中，阿加曲班注射液的治疗使用ACT进行监测。在给药前、大剂量给药后5 - 10分钟、调整输注速率后以及PCI手术结束时获得ACTs。在延长的过程中，每20至30分钟获得额外的ACTs。
PCI术后继续抗凝
如果患者术后需要抗凝，可继续注射阿加曲班，但注射速度为2微克/千克/分钟，并根据需要进行调整，以维持aPTT在所需范围内[见]肝素诱导的血小板减少症患者的用药]。
肝损害患者的剂量
对于患有HIT和中度或重度肝功能损害的成年患者(基于Child-Pugh分类)，建议初始剂量为0.5 mcg/kg/min，这是基于阿加曲班清除率相对于肝功能正常的患者降低了约4倍。密切监测aPTT，并根据临床需要调整剂量。
监测治疗
与肝功能正常的患者相比，肝功能受损患者可能需要更长的时间和更多的剂量调整才能达到稳定的aPTT水平。
对于接受PCI的肝功能损害患者，如果有HIT或有HIT风险，请仔细滴定阿加曲班注射液，直到达到所需的抗凝水平。有临床意义的肝病或AST/ALT水平≥正常上限3倍的PCI患者应避免使用阿加曲班注射液。(见警告和预防措施]。
转为口服抗凝治疗
开始口服抗凝治疗
当患者从阿加曲班转为口服抗凝治疗时，应考虑对国际标准化比率(INR)的潜在综合影响。在华法林开始使用时，为了避免血栓前作用和确保持续抗凝，应重叠使用阿加曲班注射液和华法林治疗。没有足够的数据来推荐重叠的持续时间。开始使用预期每日剂量的华法林治疗。不应使用负荷剂量的华法林。
当阿加曲班和华法林联合使用时，INR和出血风险之间的关系发生了改变。与单独使用华法林相比，阿加曲班和华法林联合使用不会导致维生素k依赖因子Xa活性进一步降低。联合治疗获得的INR与单独华法林获得的INR之间的关系取决于阿加曲班的剂量和使用的凝血活素试剂。华法林单独治疗的INR值(INRw)可以通过阿加曲班和华法林联合治疗的INR值计算出来[见]药物的相互作用和临床药理学]。
华法林和阿加曲班注射液的联合用药剂量高达2微克/千克/分钟
在阿加曲班注射液和华法林联合给药期间，每日测量INR。一般来说，当阿加曲班注射液的剂量达到2微克/千克/分钟时，当联合治疗的INR大于4时，可停用阿加曲班注射液。停用阿加曲班注射液后，在4 - 6小时内重复测量INR。如果重复INR低于所需的治疗范围，恢复输注阿加曲班注射液，每天重复该程序，直到华法林单独达到所需的治疗范围。
华法林与阿加曲班注射液联合用药剂量大于2微克/千克/分钟
对于大于2微克/千克/分钟的剂量，华法林单独使用与华法林加阿加曲班使用的INR之间的关系难以预测。在这种情况下，为了预测单独华法林的INR，暂时减少阿加曲班注射液的剂量至2微克/千克/分钟。在阿加曲班注射液剂量减少4至6小时后，对阿加曲班注射液和华法林重复INR，并按照上述流程以2微克/千克/分钟的剂量给药阿加曲班注射液。
如何提供
剂型及剂量
注射:50mg / 50ml (1mg /mL)透明溶液在一个单一剂量的小瓶。溶液已经准备好，可以静脉注射了。
储存和处理
Argatroban注入单剂量小瓶中含有50mg阿加曲班50ml水溶液(1mg /mL)。
国防委员会包装含有一瓶阿加曲班注射液(每瓶含有50毫克阿加曲班)。
国防委员会包装内有10瓶阿加曲班注射液(每瓶含有50毫克阿加曲班)。
存储
将小瓶储存在20°至25°C(68°至77°F)的原始纸箱中:允许在15°至30°C(59°至86°F)之间偏移。不要冷藏或冷冻。避光保存于纸箱内。如果溶液混浊或含有沉淀物，请勿使用。
制造商:Cipla Ltd，印度收件人:Eagle Pharmaceuticals, Inc.， Woodcliff Lake, N.J. 07677。销售单位:Chiesi USA, Inc.， Â Cary, NC 27518 USA。修订日期:2018年6月
副作用
下列严重不良反应在说明书中另有说明:
- 出血的风险[参见警告和预防措施］
临床试验经验
HIT患者的不良事件(伴或不伴血栓形成)
由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良事件发生率不能直接与另一种药物的临床试验中的发生率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的发生率。
以下安全性信息是基于研究1和研究2中接受阿加曲班治疗的568名患者。将这些研究中患者的安全性与回顾性收集不良事件的193例历史对照进行比较。不良事件分为出血性和非出血性事件。
大出血被定义为明显出血，并伴有血红蛋白降低≥2 g/dL，导致输血≥2单位，或发生在颅内、腹膜后或主要假体关节。小出血是指不符合大出血标准的明显出血。
表4概述了最常观察到的出血事件，按大出血和小出血分列，并按阿加曲班治疗的HIT患者(伴或不伴血栓形成)发生率的减少程度排序。
表4:HIT患者的主要和次要出血性不良事件*
| Arg atroban- 3患者(研究1和研究2) (n = 568) % |
历史上的控制c (n = 193) % |
|
| 主要出血事件一个 | ||
| 整体出血 | ５．３ | 6.7 |
| 胃肠 | ２．３ | 1.6 |
| 泌尿生殖系统和血尿 | 0.9 | 0.5 |
| 血红蛋白和红细胞压积降低 | 0.7 | 0 |
| 多系统出血和DIC | 0.5 | 1 |
| 肢和BKA树桩 | 0.5 | 0 |
| 颅内出血 | 0 b | 0.5 |
| 小Hemorrhagic事件一个 | ||
| 胃肠 | 14.4 | 18.1 |
| 泌尿生殖系统和血尿 | 11.6 | 0.8 |
| 血红蛋白和红细胞压积降低 | 10.4 | 0 |
| 腹股沟 | 5.4 | ３．１ |
| 咳血 | 2.9 | 0.8 |
| 臂 | ２．４ | 0.8 |
| *有或没有血栓形成 a)患者可能经历过1次以上不良事件。 b) 1例患者在停用阿加曲班并给予尿激酶和口服抗凝治疗4天后出现颅内出血。 c)历史对照组由临床诊断为HIT(伴或不伴血栓形成)的患者组成，经独立医学小组认为符合条件。 DIC =弥散性血管内凝血。 BKA =膝盖以下截肢 |
||
表5概述了阿加曲班治疗的HIT/HITTS患者中最常见的非出血性事件，按发生频率递减(≥2%)排序。
表5:患者的非出血性不良事件一个与打击b
| Arg - ban治疗患者(研究1和研究2) (n = 568)% |
历史上的控制c (n = 193) % |
|
| 呼吸困难 | 8.1 | 8.8 |
| 低血压 | 7.2 | 2.6 |
| 发热 | 6.9 | 2.1 |
| 腹泻 | 6.2 | 1.6 |
| 脓毒症 | 6 | 12.4 |
| 心脏骤停 | 5.8 | ３．１ |
| 恶心想吐 | 4.8 | 0.5 |
| 室性心动过速 | 4.8 | ３．１ |
| 疼痛 | 4.6 | ３．１ |
| 尿路感染 | 4.6 | 5.2 |
| 呕吐 | 4.2 | 0 |
| 感染 | 3.7 | 3.6 |
| 肺炎 | 3.3 | 9.3 |
| 心房纤颤 | 3. | 11.4 |
| 咳嗽 | 2.8 | 1.6 |
| 肾功能异常 | 2.8 | 4.7 |
| 腹部疼痛 | 2.6 | 1.6 |
| 脑血管疾病 | ２．３ | 4.1 |
| a)患者可能经历过1次以上不良事件。 B)有或没有血栓形成 c)历史对照组由临床诊断为HIT(伴或不伴血栓形成)的患者组成，经独立医学小组认为符合条件。 |
||
HIT患者接受PCI治疗的不良事件
以下安全性信息是基于91名最初接受阿加曲班治疗的患者和21名随后再次暴露于阿加曲班的患者，总共112例使用阿加曲班抗凝治疗的pci。不良事件分为出血性事件(表6)和非出血性事件(表7)。
大出血被定义为明显出血，并伴有血红蛋白降低≥5 g/dL，导致输血≥2单位，或发生在颅内、腹膜后或主要假体关节。
在PCI试验中，接受阿加曲班治疗的患者大出血事件发生率为1.8%。
表6:HIT患者行PCI的主要和次要出血性不良事件
| 主要出血事件一个 | |
| Argatroban-treated病人 (n = 112)b％ |
|
| 腹膜后 | 0.9 |
| 胃肠 | 0.9 |
| 颅内 | 0 |
| 轻微出血事件一个 | |
| 腹股沟(出血或血肿) | 3.6 |
| 胃肠道(包括 | 2.6 |
| 吐血) | |
| 泌尿生殖系统(包括血尿) | 1.8 |
| 血红蛋白和/或红细胞压积降低 | 1.8 |
| 冠状动脉冠脉搭桥 | 1.8 |
| 访问网站 | 0.9 |
| 咳血 | 0.9 |
| 其他 | 0.9 |
| a)患者可能经历过1次以上不良事件。 B) 91名患者接受了112次干预。 冠状动脉旁路移植术 |
|
表7给出了最常见的非出血性事件(>2%)的概述，按阿加曲班治疗的PCI患者发生频率的降低进行排序。
表7:非出血性不良事件一个HIT患者行PCI治疗
| Argatroban程序一个 (n = 112)b％ |
|
| 胸部疼痛 | 15.2 |
| 低血压 | 10.7 |
| 背部疼痛 | 8 |
| 恶心想吐 | 7.1 |
| 呕吐 | 6.3 |
| 头疼 | 5.4 |
| 心动过缓 | 4.5 |
| 腹部疼痛 | 3.6 |
| 发热 | 3.6 |
| 心肌梗死 | 3.6 |
| a)患者可能经历过1次以上不良事件。 B) 91名患者接受了112次干预。 |
|
17例PCI患者发生22例严重不良事件(112例干预中占19.6%)。表8列出了阿加曲班治疗的HIT患者或有HIT风险的患者接受PCI时发生的严重不良事件。
表8:HIT患者行PCI治疗的严重不良事件一个
| 编码的术语 | Argatroban程序b (n = 112) |
| 心肌梗死 | 4 (3.5%) |
| 心绞痛 | 2 (1.8%) |
| 冠状动脉血栓形成 | 2 (1.8%) |
| 心肌缺血 | 2 (1.8%) |
| 阻塞冠状动脉 | 2 (1.8%) |
| 胸部疼痛 | 1 (0.9%) |
| 发热 | 1 (0.9%) |
| 腹膜后出血 | 1 (0.9%) |
| 主动脉瓣狭窄 | 1 (0.9%) |
| 动脉血栓形成 | 1 (0.9%) |
| 胃肠道出血 | 1 (0.9%) |
| 胃肠疾病(GERD) | 1 (0.9%) |
| 脑血管疾病 | 1 (0.9%) |
| 肺水肿障碍 | 1 (0.9%) |
| 血管疾病 | 1 (0.9%) |
| a)个别事件也可能在其他地方报告(见表6和表7)。 B) 91名患者接受了112项手术。一些患者可能经历过不止一次事件。 |
|
颅内出血在其他人群
在阿加曲班用于其他用途的研究性研究中观察到颅内出血风险增加。在一项同时接受阿加曲班和溶栓治疗(链激酶或组织型纤溶酶原激活剂)的急性心肌梗死患者的研究中，颅内出血的总频率为1%(810例患者中有8例)。317名受试者或未同时接受溶栓治疗的患者未观察到颅内出血药物的相互作用]。
阿加曲班治疗HIT患者PCI以外心脏适应症的安全性和有效性尚未确定。在一项前瞻性、安慰剂对照的阿加曲班研究中，在研究开始后12小时内发生急性卒中的患者中也观察到颅内出血。117例接受1 - 3mcg /kg/min阿加曲班治疗的患者中有5例(4.3%)出现症状性颅内出血，而54例接受安慰剂治疗的患者中无一例出现症状性颅内出血。无症状颅内出血5例(4.3%)，2例(3.7%)。
过敏反应
在临床药理学研究中或因各种临床指征接受阿加曲班治疗的1127例患者中观察到156例过敏反应或疑似过敏反应。大约95%(148/156)的这些反应发生在同时接受溶栓治疗(如链激酶)或造影剂的患者中。
HIT患者以外人群(伴或不伴血栓形成)的过敏反应或疑似过敏反应包括(按频率降序排列):
- 呼吸道反应(咳嗽、呼吸困难):10%或更多
- 皮肤反应(皮疹、大疱性喷发):1 ~ <10%
- 一般反应(血管舒张):1 ~ 10%
关于药物相关抗体可能形成的数据有限。12名接受阿加曲班治疗超过6天的健康志愿者血浆中未发现中和抗体。40多例患者反复使用阿加曲班后，抗凝血活性未见下降。
药物的相互作用
肝素钠
如果阿加曲班是在停止肝素治疗后开始使用，在开始阿加曲班治疗之前，要有足够的时间让肝素对aPTT的影响降低。
口服抗凝剂
阿加曲班和华法林(单次口服7.5毫克)之间的药代动力学相互作用尚未得到证实。然而，同时使用阿加曲班和华法林(5 - 7.5 mg初始口服剂量，随后2.5 - 6mg /天口服6 - 10天)导致凝血酶原时间(PT)和国际标准化比率(INR)的延长[见]剂量和给药方法和临床药理学]。
阿司匹林、对乙酰氨基酚
阿加曲班与同时服用阿司匹林或对乙酰氨基酚之间没有相互作用的证据[见]临床药理学]。
溶栓药物
阿加曲班与溶栓药物联合使用的安全性和有效性尚未得到证实不良反应]。
糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂
阿加曲班与糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂的安全性和有效性尚未确定。
警告
的一部分预防措施部分。
预防措施
出血风险
在接受阿加曲班治疗的患者中，出血可发生在身体的任何部位不良反应]。不明原因的红细胞压积或血红蛋白下降或血压下降应考虑出血性事件。阿加曲班注射液在疾病状态和其他出血危险增加的情况下应慎用。包括严重高血压;立即进行腰椎穿刺;脊髓麻醉;外科手术:大手术，尤指涉及大脑、脊髓或眼睛的;与出血倾向增加相关的血液学疾病，如先天性或获得性出血性疾病和胃肠道病变，如溃疡。
阿加曲班与抗血小板药物、溶栓剂和其他抗凝剂合用可增加出血风险。
用于肝损害
当给肝功能损害患者使用阿加曲班时，开始时剂量较低，并仔细滴定，直到达到所需的抗凝水平。与肝功能正常的患者相比，肝功能受损患者达到稳态aPTT水平可能需要更长的时间和更多的阿加曲班剂量调整[见]特定人群使用]。此外，在肝损害患者停止输注阿加曲班后，由于阿加曲班的清除率降低和消除半衰期增加，抗凝作用的完全逆转可能需要超过4小时剂量和给药方法和临床药理学]。对于有临床显著肝病或AST/ALT水平≥正常上限3倍的PCI患者，避免使用大剂量阿加曲班。
实验室测试
阿加曲班输注剂量高达40微克/千克/分钟的抗凝作用与活化的部分凝血活素时间(aPTT)的增加相关。虽然阿加曲班对凝血酶原时间(PT)、国际标准化比值(INR)和凝血酶时间(TT)等其他全球凝血试验有影响，但这些试验的治疗范围尚未确定。在PCI的临床试验中，激活凝血时间(ACT)用于监测手术过程中阿加曲班抗凝活性。阿加曲班和华法林合用可使PT和INR比单独使用华法林时延长[见]剂量和给药方法和临床药理学]。
临床前毒理学
致癌，诱变，生育障碍
阿加曲班的致癌性研究尚未进行。
阿加曲班在Ames试验、中国仓鼠卵巢细胞(CHO/HGPRT)正向突变试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验、大鼠肝细胞和人胎儿肺细胞非计划性DNA合成(fi -38)试验以及小鼠微核试验中均无遗传毒性。
静脉注射剂量高达27mg /kg/天(基于体表面积的人体推荐最大剂量的0.3倍)的阿加曲班对雄性和雌性大鼠的生育能力和生殖功能没有影响。
特定人群使用
怀孕
风险概述
来自已发表文献和上市后报告的有限数据并未表明阿加曲班与不良胎儿发育结局之间存在关联。妊娠期未经治疗的血栓形成会给母亲带来风险，使用抗凝药物会给母亲和胎儿带来出血风险(见临床考虑）.在动物生殖研究中，没有证据表明大鼠和家兔在器官发生期间静脉给药阿加曲班的不良发育结果，剂量分别为人类最大推荐剂量(MHRD)的0.3和0.2倍(见数据）.
该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%-4%和15%-20%。
临床考虑
疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险
怀孕会增加血栓栓塞的风险，对于有潜在血栓栓塞性疾病和某些高危妊娠条件的妇女来说，这种风险更高。已发表的数据表明，有静脉血栓形成史的妇女在怀孕期间复发的风险很高。
胎儿/新生儿不良反应
使用抗凝剂，包括阿加曲班，可能会增加胎儿和新生儿出血的风险。监测新生儿出血情况[见]警告和注意事项]。
分娩或分娩
所有接受抗凝剂治疗的患者，包括孕妇，都有出血的危险。接受阿加曲班治疗的孕妇应仔细监测出血过多或凝血参数意外变化的迹象[见]警告和注意事项]。
数据
动物的数据
在大鼠(妊娠第7至17天)静脉注射剂量高达27mg /kg/天(基于体表面积的最大推荐剂量的0.3倍)和兔(妊娠第6至18天)静脉注射剂量高达10.8 mg/kg/天(基于体表面积的最大推荐剂量的0.2倍)进行的发育研究显示，没有证据表明阿加曲班对胎儿有害。
泌乳
风险概述
没有关于母乳中存在阿加曲班或其对牛奶产量影响的数据。阿加曲班存在于鼠奶中。母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对阿加曲班的临床需求以及阿加曲班对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响或潜在的母亲状况一起考虑。
数据
在鼠乳中检测到阿加曲班。
儿童使用
在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。
在18例需要肝素抗凝替代药物的重症儿科患者中研究了阿加曲班。大多数患者被诊断为HIT或疑似HIT。患者年龄范围<6个月，n = 8;6个月至<8年，n = 6;8到16年，n = 4。所有患者都有严重的潜在疾病，并同时接受多种药物治疗。13例患者单独接受阿加曲班连续输注(无丸剂)。在这13名患者中，大多数以1微克/千克/分钟的剂量开始给药，随后根据需要滴定，以达到并维持基线值的1.5至3倍的aPTT。大多数患者需要多次调整剂量以维持抗凝参数在期望范围内。在30天的研究期间，2例患者在阿加曲班治疗期间发生血栓形成事件，另外3例患者在阿加曲班停用后发生血栓形成事件。 Major bleeding occurred among two patients: one patient experienced an intracranial hemorrhage after 4 days of argatroban therapy in the setting of sepsis and thrombocytopenia and another patient experienced an intracranial hemorrhage after receiving argatroban for greater than 14 days. The study findings did not establish the safe and effective use of argatroban in pediatric patients and the dosing of 1 mcg/kg/min was not supported by the pharmacokinetic data described below.
儿童药代动力学(PK)和药效学(PD)
采用人口PK/PD分析模型对15例危重儿科患者的药代动力学参数进行表征。这些重症儿童患者的阿加曲班清除率(0.16 L/hr/kg)比健康成人的阿加曲班清除率(0.31 L/hr/kg)低50%。与胆红素水平正常的儿童患者相比，胆红素水平升高(继发于心脏并发症或肝功能损害)的4名儿童患者的清除率平均低80% (0.03 L/hr/kg)。
这些PK/PD分析模型的目标是将aPTT延长至基线值的1.5至3倍，并避免患有HIT/HITTS且需要替代肝素的重症儿科患者aPTT >100秒，建议如下:
- 对于肝功能正常的患者，0.75 mcg/kg/min的起始输注速率可能与健康成人2 mcg/kg/min的起始剂量具有相当的aPTT反应。此外，基于每2小时对aPTT的评估，将剂量增加0.1至0.25 mcg/kg/min可以获得额外的aPTT反应。
- 对于肝功能损害患者，起始输注速率为0.2 mcg/kg/min，逐渐增加剂量为0.05 mcg/kg/min，可使阿加曲班暴露量与成人剂量相当。
上述剂量的阿加曲班在儿科患者中的安全性和有效性尚未得到充分评估，阿加曲班在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。此外，所描述的剂量没有考虑到可能影响剂量的多种因素，如当前aPTT、靶aPTT、患者的临床状态等。
老年使用
在阿加曲班临床研究的受试者总数(1340人)中，35%的受试者年龄在65岁及以上。在成人HIT患者(伴或不伴血栓形成)的临床研究中，阿加曲班的疗效不受年龄的影响。aPTT和ACT在各年龄组之间没有观察到趋势。安全性分析确实表明，与年轻患者相比，老年患者的事件发生率倾向于增加;然而，老年患者有更多的潜在疾病，这可能使他们更容易发生事件。这些研究没有适当的规模来检测年龄组之间的安全性差异。
肝损伤
在给肝功能损害患者使用阿加曲班时，需要减少剂量并仔细滴定。在这一人群中，抗凝作用的逆转可能会延长[见]剂量和给药方法，警告和注意事项，临床药理学]。
过量
过度抗凝，伴或不伴出血，可通过停用阿加曲班或减少阿加曲班剂量来控制。在临床研究中，抗凝参数通常在停药后2 - 4小时内从治疗水平恢复到基线水平。在肝功能损害患者中，抗凝作用的逆转可能需要更长的时间。
目前尚无针对阿加曲班的特效解药;如果发生危及生命的出血并怀疑阿加曲班血药浓度过高，应立即停用阿加曲班并测量aPTT和其他凝血参数。当在血液透析前和透析期间连续输注阿加曲班(2mcg /kg/min)时，约20%的阿加曲班通过透析清除。
单次静脉注射剂量分别为200、124、150和200 mg/kg的阿加曲班对小鼠、大鼠、家兔和狗均有致死作用。急性中毒的症状为翻正反射丧失、震颤、阵挛性抽搐、后肢麻痹和昏迷。
禁忌症
阿加曲班禁忌症:
临床药理学
作用机制
阿加曲班是一种直接凝血酶抑制剂，可与凝血酶活性位点可逆结合。阿加曲班的抗血栓活性不需要辅助因子抗凝血酶III。阿加曲班通过抑制凝血酶催化或
阿加曲班抑制凝血酶的抑制常数(Ki)为0.04 mcM。在治疗浓度下，阿加曲班对相关丝氨酸蛋白酶(胰蛋白酶、Xa因子、纤溶酶和钾激肽)影响很小或没有影响。
阿加曲班能够抑制游离凝血酶和凝块相关凝血酶的作用。
药效学
当持续输注阿加曲班时，阿加曲班的抗凝作用和血浆浓度遵循相似的、可预测的时间反应谱，受试者间变异性较低。在开始输注阿加曲班后，血浆阿加曲班浓度立即升高，产生抗凝作用。药物和抗凝作用的稳定水平通常在1至3小时内达到，并保持到输注停止或剂量调整。稳态血浆阿加曲班浓度随剂量成比例增加(健康受试者输注剂量高达40 mcg/kg/min)，并与稳态抗凝作用密切相关。当输注剂量高达40微克/千克/分钟时，阿加曲班在健康志愿者和心脏病患者中的活化部分凝血活素时间(aPTT)、活化凝血时间(ACT)、凝血酶原时间(PT)、国际标准化比率(INR)和凝血酶时间(TT)呈剂量依赖性增加。下图显示了阿加曲班输注剂量高达10微克/千克/分钟时的代表性稳态血浆浓度和抗凝作用(见图1)。
图1:稳态下阿加曲班剂量、血浆阿加曲班浓度与抗凝效果的关系
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对国际归一化比率的影响
由于阿加曲班是一种直接凝血酶抑制剂，阿加曲班和华法林联合使用会对实验室测量INR产生综合影响。然而，与华法林单药治疗相比，并发治疗对维生素K依赖因子Xa活度。
联合治疗和单独华法林的INR之间的关系取决于阿加曲班和凝血活素的剂量试剂使用。这种关系受凝血活素的国际敏感性指数(ISI)的影响。图2给出了两种常用的凝血酶的ISI值为0.88 (Innovin, Dade)和1.78 (Thromboplastin C Plus, Dade)，阿加曲班剂量为2 mcg/kg/min。ISI值较高的凝血酶导致华法林和阿加曲班联合治疗的INRs较高。这些数据是基于在正常个体中获得的结果[见]剂量和给药方法，警告和预防措施]。
图2:阿加曲班联合华法林与单独华法林的INR关系
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图2显示了华法林单独使用的INR与华法林与阿加曲班联合使用剂量为2微克/千克/分钟的INR之间的关系。计算单独华法林的INR (INR)W)，以华法林和阿加曲班联合治疗的INR为基础佤邦)，当阿加曲班剂量为2mcg /kg/min时，使用相应曲线旁边的公式。例:在剂量为2mcg /kg/min，使用凝血活素a进行INR时，公式为0.19 + 0.57 (INR)佤邦) = INR可以预测华法林单独使用时的INR (INRW）.因此，使用联合治疗获得的INR值4:INR = 0.19 + 0.57(4) = 2.47作为华法林单独治疗的INR值。与预测相关的误差(置信区间)为±0.4个单位。阿加曲班剂量为1mcg /kg/min时也存在类似的线性关系和预测误差。因此，对于剂量为1或2微克/千克/分钟的阿加曲班，INRW可以从印度卢比预测吗佤邦．对于阿加曲班剂量大于2微克/千克/分钟，误差与预测INR相关W从印度卢比佤邦是±1。因此,印度卢比W不能从印度卢比可靠地预测佤邦剂量大于2mcg /kg/min。
药物动力学
分布
阿加曲班主要分布在细胞外液中，其表观稳态分布容积为174 mL/kg (70 kg成人为12.18 L)。阿加曲班54%与人血清蛋白结合，与白蛋白和α1€“酸糖蛋白分别是20%和34%。
新陈代谢
阿加曲班的主要路线新陈代谢是3甲基四氢喹啉环在肝脏中的羟基化和芳构化。这4种已知代谢物的形成都是由人肝微粒体细胞色素P450酶CYP3A4/5在体外催化的。初级代谢物(M1)的作用弱3- 5倍抗凝剂效果优于阿加曲班。阿加曲班是血浆中的主要成分。血浆中M1的浓度在母体药物的0% - 20%之间。其他代谢物(M2至M4)仅在尿液中发现极少量，未在血浆或粪便中检测到。这些数据，加上缺乏效果红霉素(一种有效的CYP3A4/5抑制剂)对阿加曲班药代动力学的影响，表明CYP3A4/5介导的代谢不是体内重要的消除途径。
当输注剂量高达40 mcg/kg/min时，全身清除率约为5.1mL/kg/min (0.31 L/kg/hr)。阿加曲班的最终消除半衰期在39 - 51分钟之间。
21-(R):21-(S)非对映异构体没有相互转化。这些非对映异构体的血浆比例不受代谢或肝损害的影响，保持恒定在65:35(±2%)。
排泄
阿加曲班主要通过粪便排出，大概是通过胆分泌。在一个研究中14健康受试者输注c -阿加曲班(5微克/千克/分钟)4小时后，约65%的放射性在开始输注后6天内从粪便中恢复，随后检测到很少或没有放射性。大约22%的放射性在开始输注后12小时内出现在尿液中。随后很少或没有检测到额外的尿液放射性。相对于总剂量，未改变药物在尿液中的平均回收率为16%，在粪便中至少为14%。
特殊人群
肝损伤
肝损害患者应减少阿加曲班的剂量剂量和给药方法和警告和预防措施]。肝损害患者未被纳入研究经皮冠状动脉介入(PCI)试验。当剂量为2.5 mcg/kg/min时，肝损害与阿加曲班清除率降低和消除半衰期增加相关(对于Child-Pugh评分>6的患者，分别为1.9 mL/kg/min和181分钟)。
肾功能损害
肾功能不全患者无需调整剂量。在6例肾功能正常(平均Clcr = 95±16 mL/min)和18例轻度(平均Clcr = 64±10 mL/min)、中度(平均Clcr = 41±5.8 mL/min)和重度(平均Clcr 5±7 mL/min)肾功能损害患者中，研究了肾脏疾病对阿加曲班药代动力学的影响。阿加曲班在5 mcg/kg/min剂量下的药代动力学和药效学不受肾功能的显著影响。
在一项对12例稳定的终末期肾病正在经历慢性间歇性血液透析．阿加曲班以2 ~ 3mcg /kg/min的速率给药(至少4小时前开始给药)透析)或在透析开始时以250 McG /kg的大剂量，随后以2 McG /kg/min的持续输注。虽然这些方案没有达到在大部分血液透析期间将ACT值维持在基线值1.8倍的目标，但这两种方案都成功地完成了血液透析。本研究中产生的平均ACTs为基线的1.39至1.82倍，平均aptt为基线的1.96至3.4倍。当阿加曲班在血液透析前和透析期间连续输注2mcg /kg/min时，约20%通过透析清除。
年龄,性别
在成人中，年龄或性别对阿加曲班的药代动力学或药效学(如aPTT)没有显著的临床影响。
药物之间相互作用
地高辛
在12名健康志愿者中，静脉输注阿加曲班(2微克/千克/分钟)5天(研究第11至15天)不影响口服地高辛(每天0.375毫克，持续15天)的稳态药代动力学。
红霉素
在10名健康受试者中，口服红霉素(一种有效的CYP3A4/5抑制剂)，每天4次，每次500毫克，连续7天，对剂量为1微克/千克/分钟，连续5小时的阿加曲班的药代动力学没有影响。这些数据表明CYP3A4/5的氧化代谢并不是阿加曲班体内重要的消除途径。
阿司匹林和扑热息痛
阿加曲班与同时服用阿司匹林(在阿加曲班开始前26和2小时口服162.5 mg, 1微克/千克/分钟，持续4小时)或阿加曲班与药物间的相互作用尚未得到证实对乙酰氨基酚(在开始使用1.5 McG /kg/min的阿加曲班前12、6和0小时，以及在开始使用阿加曲班后6和12小时口服1000mg，持续18小时)。
临床研究
Heparin-Induced血小板减少症
在一项历史对照疗效和安全性研究(研究1)和一项后续疗效和安全性研究(研究2)中评估了阿加曲班的安全性和有效性。这些研究在研究设计、研究目标、给药方案以及研究大纲、实施和监测方面具有可比性。在这些研究中，568名成年患者接受了阿加曲班治疗，193名成年患者作为历史对照组。患者的临床诊断为heparin-induced血小板减少症，要么没有血栓形成(HIT)或血栓形成(HITTS) [肝素钠全身的血小板减少症和血栓形成综合征])，年龄在18到80岁之间的男性或未怀孕的女性。HIT/ hits的定义是跌入血小板计数开始肝素治疗后血小板减少50%或低于100,000/μL，除HIT外没有其他明显的解释。HITTS患者也有动脉或静脉血栓形成记录适当的成像技术或支持临床证据，如急性心肌梗死，中风，肺栓塞，或其他临床指征血管闭塞．有肝素依赖性抗体试验阳性病史的患者，目前没有血小板减少症或肝素挑战(例如潜在的如果他们需要抗凝治疗，也包括在内。
这些研究不包括有记录的不明原因aPTT大于基线对照200%的患者凝固疾病或出血素质与HIT无关的腰椎穿刺在过去7天内或以前的历史动脉瘤，出血性中风，或过去6个月内与HIT无关的血栓性中风。
阿加曲班初始剂量为2mcg /kg/min。在开始输注阿加曲班2小时后，获得aPTT水平，并进行剂量调整(最大可达10微克/千克/分钟)，以达到稳态aPTT值，该值是基线值的1.5至3.0倍，不超过100秒。总体而言，HIT和HITTS患者在输注阿加曲班期间的平均aPTT水平分别从基线值34秒和38秒增加到62.5秒和64.5秒。
主要疗效分析是基于包括死亡(所有原因)在内的复合终点的事件发生率比较。截肢(所有原因)或在治疗和随访期间(研究第0至37天)出现新的血栓形成。次要分析包括对复合终点组成部分的事件发生率的评估以及对事件发生时间的分析。
在研究1中，共有304例患者入组:活动性HIT (n=129)，活动性HIT (n=144)或潜伏性疾病(n=31)。在193例历史对照中，139例(72%)有活动性HIT, 46例(24%)有活动性HIT, 8例(4%)有潜伏性疾病。在每组中，将活动性HIT和潜伏性HIT合并分析。肝素诱导的HIT/HITTS阳性实验室证实血小板聚集测试或5 -羟色胺在304名接受阿加曲班治疗的患者中，174名(57%)(即80名HIT或潜伏性疾病患者和94名HITTS患者)和193名历史对照(即119名HIT或潜伏性疾病患者和30名HITTS患者)中的149名(77%)进行了释放试验。其余患者和对照组的检测结果要么为阴性，要么无法确定。
与历史对照组相比，接受阿加曲班治疗的HIT和HITTS患者的综合结局有显著改善(见表9)。综合终点的组成见表9。
表9:研究1的疗效结果:复合终点一个和单个组件，按Â严重性排序b
| 参数N (%) | 打击 | 希特 | 点击/希特 | |||
| 控制 N = 147 |
Argatroban N = 160 |
控制 N = 46 |
Argatroban N = 144 |
控制 N = 193 |
Argatroban N = 304 |
|
| 复合端点 | 57 (38.8) | 41 (25.6) | 26日(56.5) | 63 (43.8) | 83 (43) | 104 (34.2) |
| 单个组件b | ||||||
| 参数N (%) | 控制 N = 147 |
Argatroban N = 160 |
控制 N = 46 |
Argatroban N = 144 |
控制 N = 193 |
Argatroban N = 304 |
| 死亡 | 32 (21.8) | 27日(16.9) | 13 (28.3) | 26日(18.1) | 45 (23.3) | 53 (17.4) |
| 截肢 | 3 (2) | 3 (1.9) | 4 (8.7) | 16 (11.1) | 7 (3.6) | 19日(6.2) |
| 新的血栓形成 | 22日(15) | 11 (6.9) | 9 (19.6) | 21日(14.6) | 31 (16.1) | 32 (10.5) |
| a) 37天研究期内死亡(所有原因)、截肢(所有原因)或新血栓形成。 b)在复合终点组成部分中报告为最严重的结局(严重程度排序:死亡>截肢>新发血栓形成);患者可能有多种结果。 |
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事件发生时间分析显示，与历史对照组相比，阿加曲班治疗的HIT或HITTS患者发生首次事件的时间有显著改善。通过这些分析，没有死亡、截肢或新血栓形成的患者比例的组间差异具有统计学意义，有利于阿加曲班。
图3显示了HIT患者复合终点的时间到事件分析，图4显示了HIT患者复合终点的时间到事件分析。
图3:复合疗效终点:HIT患者的首次事件发生时间
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图4:复合疗效终点的首次事件时间:HITTS患者研究1
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研究2共纳入264例患者，分别为HIT (n=125)和HITTS (n=139)。与研究1中相同的历史对照组相比，阿加曲班治疗患者的综合疗效结果在HIT患者(25.6%对38.8%)、HITTS患者(41%对56.5%)和HIT或HITTS患者(33.7%对43%)中有显著改善。时间到事件分析显示，与历史对照组相比，接受阿加曲班治疗的HIT或HITTS患者发生首次事件的时间有显著改善。在没有死亡、截肢或新血栓形成的患者比例方面，组间差异具有统计学意义，有利于阿加曲班。
抗凝血效果
在研究1中，阿加曲班给药的平均(±SE)剂量在HIT组为2±0.1 mcg/kg/min，在HITTS组为1.9±0.1 mcg/kg/min。在阿加曲班治疗开始后的平均4.6小时(HIT)和3.9小时(HITTS)进行的首次评估中，76%的HIT患者和81%的HITTS患者达到了至少比基线aPTT高1.5倍的目标aPTT。
反复给予阿加曲班的受试者未观察到aPTT反应的增强。
血小板计数恢复
在研究1中，53%的HIT患者和58%的HITTS患者在第3天血小板计数恢复。血小板计数恢复定义为在研究的第3天，血小板计数增加到大于100,000/μL或至少比基线计数(研究开始时的血小板计数)高1.5倍。
有HIT或有HIT风险的经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者
在3个类似设计的试验中，91名目前或既往临床诊断为HIT或肝素依赖性抗体的患者接受了阿加曲班治疗，这些患者总共接受了112次经皮冠状动脉介入治疗(pci)，包括经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)、冠状动脉支架置入术或动脉粥样硬化切除术。在91例首次使用阿加曲班进行PCI的患者中，有明显的持续或近期病史包括心肌梗死(n=35)、不稳定型心绞痛(n=23)和慢性心绞痛(n=34)。其中女性33人，男性58人。平均年龄67.6岁(中位数70.7岁，范围44 ~ 86岁)，平均体重82.5 kg(中位数81.0 kg，范围49 ~ 141)。
91例患者中有21例在首次PCI术后平均150天内再次使用阿加曲班进行PCI治疗。91例患者中有7例接受了糖蛋白IIb/IIIa抑制剂治疗。安全性和有效性评估的历史对照人群谁已抗凝肝素。
所有患者在介入手术前2至24小时口服阿司匹林(325毫克)。静脉或动脉鞘就位后，开始抗凝，通过大径静脉导管或静脉鞘注射350微克/千克的阿加曲班，持续3 - 5分钟。同时，开始维持输注25微克/千克/分钟，以达到300至450秒的治疗性活化凝血时间(ACT)。如果有必要达到这个治疗范围，可以滴定维持输注剂量(15至40微克/千克/分钟)和/或给予150微克/千克的额外注射剂量。在给药后5 - 10分钟检查每位患者的ACT。根据临床指示检查ACT。停用阿加曲班后不早于2小时且ACT小于160秒时切除动脉和静脉鞘。
如果患者术后需要抗凝，则可以继续使用阿加曲班，但剂量较低，为2.5至5微克/千克/分钟。在减少剂量2小时后进行aPTT，然后根据临床指示调整阿加曲班的剂量(不超过10微克/千克/分钟)，使aPTT达到基线值的1.5至3倍(不超过100秒)。
在112项干预措施中的92项(82%)中，患者接受了350微克/千克的初始剂量和25微克/千克/分钟的初始输注剂量。大多数患者在PCI手术期间不需要额外的大剂量给药。所有干预措施开始给药后初始ACT测量的平均值为379秒(中位数为338秒;5th百分位- 95thÂ百分位238至675秒)。在整个过程中，每次干预的平均ACT值为416秒(中位数为390秒;5th百分位- 95thÂ百分位261至698秒)。约65%的患者在整个手术过程中在建议的300至450秒的范围内使用ACTs。研究人员在约23%的患者中没有达到推荐范围内的抗凝效果。然而，在这个小样本中，ACTs低于300秒的患者没有更多的冠状动脉血栓形成事件，ACTs超过450秒的患者没有更高的出血率。
急性手术成功被定义为无死亡、无紧急冠状动脉搭桥术(CABG)或无q波心肌梗死。采用阿加曲班抗凝治疗的pci患者急性手术成功率为98.2%，而采用肝素抗凝治疗的历史对照组患者急性手术成功率为94.3% (p=NS)。在112例干预中，2例发生紧急冠脉搭桥，3例发生重复ptca, 4例发生非q波心肌梗死，3例发生心肌缺血，1例发生突然闭合，1例发生即将闭合(部分患者可能发生1次以上事件)。没有患者死亡。
从
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