迹象
在成人牙周炎患者中，ARESTIN可作为刮除和牙根刨除术的辅助手段，用于减少牙袋深度。ARESTIN可作为牙周维护计划的一部分，包括良好的口腔卫生、洗牙和牙根刨平。
剂量和给药方法
ARESTIN以干粉形式提供，包装在具有可变形尖端的单位剂量药筒中(见图1)，其插入弹簧加载的药筒手柄机构(见图2)以管理产品。
口腔保健专业人员将一次性药筒从药袋中取出，并将药筒连接到手柄机构(见图3-4)。ARESTIN是一种可变剂量产品，取决于所治疗的口袋的大小、形状和数量。在美国的临床试验中，在一次访问中使用了多达122个单位剂量的药筒，并在3个月的间隔内，在口袋深度为5mm或更大的口袋中进行了多达3次治疗。
图1、2、3和4
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给药ARESTIN不需要局部麻醉。专业的牙龈下给药是这样完成的:将单位剂量的药筒插入牙周袋的底部，然后按压手柄机构中的拇指环以排出粉末，同时逐渐将针尖从口袋底部抽出。病人之间的处理机构应消毒。ARESTIN不需要移除，因为它是生物可吸收的，也不需要粘合剂或敷料。
如何提供
ARESTIN®(盐酸米诺环素)微球，1mg提供如下:
国防委员会1单位剂量的干燥剂在热密封，箔层压袋
国防委员会12单位剂量的墨盒在1托盘与干燥剂在热密封，箔层压，可重新密封的袋。每个盒子里有2个小袋。
每个单位剂量药筒包含产品标识符“OP-1”。
储存条件
储存于20°至25°C(68°至77°F)/60% RH:允许远足至15°至30°C(59°至86°F)。避免暴露在过热环境中。
生产厂家:OraPharma, Valeant Pharmaceuticals North America LLC的一个部门Bridgewater, NJ 08807 USA。修订日期:2017年5月
副作用
在美国的3项多中心试验中，最常见的非牙科治疗不良事件是头痛、感染、流感综合征和疼痛。
表5:美国3个多中心临床试验中，按治疗组分组的不良事件(ae)发生率≥3%
| SRP独自 N = 250 |
SRP +车辆 N = 249 |
SRP + ARESTIN® N = 423 |
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| 治疗发生不良事件的受试者数量(%) | 62.4% | 71.9% | 68.1% |
| ae总数 | 543 | 589 | 987 |
| 牙周炎 | 25.6% | 28.1% | 16.3% |
| 牙齿疾病 | 12.0% | 13.7% | 12.3% |
| 蛀牙 | 9.2% | 11.2% | 9.9% |
| 牙齿疼痛 | 8.8% | 8.8% | 9.9% |
| 牙龈炎 | 7.2% | 8.8% | 9.2% |
| 头疼 | 7.2% | 11.6% | 9.0% |
| 感染 | 8.0% | 9.6% | 7.6% |
| 口腔炎 | 8.4% | 6.8% | 6.4% |
| 口腔溃疡 | 1.6% | 3.2% | 5.0% |
| 流感综合征 | 3.2% | 6.4% | 5.0% |
| 咽炎 | 3.2% | 1.6% | 4.3% |
| 疼痛 | 4.0% | 1.2% | 4.3% |
| 消化不良 | 2.0% | 0 | 4.0% |
| 感染的牙齿 | 4.0% | 3.6% | 3.8% |
| 粘膜紊乱 | 2.4% | 0.8% | 3.3% |
临床依恋水平的变化在所有研究组中都是相似的，这表明载体和ARESTIN都不会影响临床依恋。
如需报告疑似不良反应，请致电1-800-321-4576联系Valeant Pharmaceuticals North America LLC或1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。
药物的相互作用
未提供任何资料。
警告
在牙齿发育期间(怀孕后半期、婴儿期、儿童期至8岁)使用四环素类药物可能导致牙齿永久性变色(黄灰褐色)。这种不良反应在长期用药期间更为常见，但在重复短期疗程后也观察到。釉质发育不全也有报道。因此，四环素类药物不应用于该年龄组、孕妇或哺乳期妇女，除非认为潜在的益处大于潜在的风险。动物研究结果表明，四环素穿过胎盘，存在于胎儿组织中，对发育中的胎儿有毒性作用(通常与骨骼发育迟缓有关)。在妊娠早期治疗的动物中也发现了胚胎毒性的证据。如果在怀孕期间使用任何四环素类药物，或者如果患者在服用该药期间怀孕，应告知患者对胎儿的潜在危害。在一些服用四环素的个体中观察到以夸张的晒伤反应为表现的光敏性。应告知容易暴露在阳光直射或紫外线下的患者，四环素药物可能发生这种反应，在出现皮肤红斑的第一个证据时应停止治疗。
预防措施
过敏反应和过敏综合征
口服二甲胺四环素产品报告了以下不良事件。超敏反应和超敏综合征包括但不限于过敏反应、类过敏反应、血管神经性水肿、荨麻疹、皮疹、嗜酸性粒细胞增多，以及以下一种或多种:肝炎、肺炎、肾炎、心肌炎和心包炎。使用ARESTIN后出现面部肿胀、瘙痒、发热和淋巴结病。其中一些反应是严重的。已有口服二甲胺四环素的上市后过敏反应和严重皮肤反应的报道，如史蒂文斯-约翰逊综合征和多形性红斑。
自身免疫综合征
四环素类药物，包括口服二甲胺四环素，与自身免疫性综合征的发展有关，包括狼疮样综合征，表现为关节痛、肌痛、皮疹和肿胀。在口服二甲胺四环素后不久出现了散发的血清疾病样反应病例，表现为发热、皮疹、关节痛、淋巴结病和不适。对有症状的患者，应进行肝功能检查、ANA、CBC和其他适当的检查来评估患者。患者不应再使用ARESTIN进行进一步治疗。
在急性牙周袋脓肿中使用ARESTIN尚未进行研究，也不推荐使用。
虽然在临床研究中没有发现机会性微生物(如酵母)过度生长，但与其他抗菌剂一样，使用ARESTIN可能导致包括真菌在内的非敏感微生物过度生长。治疗超过6个月的效果还没有研究。
有口腔念珠菌病易感史的患者应谨慎使用ARESTIN。ARESTIN治疗牙周炎合并口腔念珠菌病的安全性和有效性尚未确定。
ARESTIN尚未在免疫功能低下的患者(如因糖尿病、化疗、放射治疗或HIV感染而免疫功能低下的患者)中进行临床试验。
如怀疑有重复感染，应采取相应措施。
ARESTIN尚未在孕妇中进行临床试验。
ARESTIN尚未在牙槽骨再生中进行临床试验，无论是用于准备或与牙内种植体植入结合使用，还是用于治疗失败的种植体。
致癌性、诱变性、生育力损害
在大鼠长期的致瘤性研究中，饮食给药二甲胺四环素导致甲状腺肿瘤产生的证据。二甲胺四环素也被发现会导致大鼠和狗的甲状腺增生。此外，在使用相关抗生素土霉素(即肾上腺和垂体肿瘤)的研究中，已有证据表明其在大鼠中具有致癌活性。在一系列试验中，米诺环素显示没有可能引起遗传毒性，这些试验包括细菌反向突变试验(Ames试验)、体外哺乳动物细胞基因突变试验(L5178Y/TK+/-小鼠淋巴瘤试验)在体外哺乳动物染色体畸变试验在活的有机体内在ICR小鼠中进行的微核试验。
生育能力和一般生殖研究提供了二甲胺四环素损害雄性大鼠生育能力的证据。
怀孕
致畸作用:(见警告）.
分娩和分娩
四环素类药物对分娩的影响尚不清楚。
哺乳期妇女
四环素在人乳中排泄。由于四环素可能对哺乳婴儿造成严重不良反应，应考虑到药物对母亲的重要性，决定是否停止哺乳或停药(见警告）.
儿童使用
由于成人牙周炎不影响儿童，因此ARESTIN在儿科患者中的安全性和有效性尚不能确定。
临床药理学
作用机制
在成人牙周炎患者中，ARESTIN作为刮治和牙根刨平术的辅助手段来减少牙袋深度的作用机制尚不清楚。
微生物学
二甲胺四环素是四环素类抗生素的一员，具有广泛的活性。它具有抑菌作用，并通过抑制蛋白质合成发挥其抗菌活性。在体外药敏试验表明，这些生物牙龈卟啉单胞菌、中间普雷沃氏菌、核梭杆菌、腐蚀艾肯氏菌、和放线杆菌actinomycetemcomitans,与牙周病有关，对米诺环素浓度≤8微克/毫升敏感;在牙周炎患者使用本产品后，牙菌斑微生物的定性和定量变化尚未得到证实。
在2个中心研究受试者在接受ARESTIN治疗前后单位点斑块样本中二甲胺四环素耐药菌的出现情况。在9个月的研究期结束时，耐米诺环素细菌的数量略有增加;然而，研究对象的数量很少，这些发现的临床意义尚不清楚。
在一项接受ARESTIN治疗的3期研究中，研究了胃肠道中二甲胺四环素耐药菌的出现以及白色念珠菌和金黄色葡萄球菌存在的变化。在56天的研究期结束时，二甲胺四环素耐药细菌、白色念珠菌或金黄色葡萄球菌的存在没有变化。
药物动力学
在一项药代动力学研究中，18名患有中度至晚期慢性牙周炎的受试者(10名男性和8名女性)接受平均剂量46.2 mg(25至112单位剂量)的ARESTIN治疗。禁食至少10小时后，受试者在至少8颗牙齿上至少30个部位进行刮除和牙根刨平，然后在牙龈下应用ARESTIN(每个治疗部位1mg)。试验药物给予所有符合条件的部位≥5 mm的探测深度。平均剂量标准化唾液AUC和Cmax分别比血清参数高约125倍和1000倍。
临床研究
在2项对照良好、多中心、研究者盲、载体对照、平行设计的研究(3组)中，纳入了748名受试者(研究OPI-103A = 368，研究OPI-103B = 380)，均为中度至晚期成人牙周炎，平均探诊深度分别为5.90和5.81 mm。受试者接受三种处理中的一种:(1)刮治和刨根(SRP)， (2) SRP +载体(生物可吸收聚合物，PGLA)， (3) SRP + ARESTIN。为了有资格参加这项研究，受试者需要有4颗牙齿，牙周袋长6到9毫米，在探查时出血。然而，对于平均探测深度为5mm或更大的所有部位进行治疗。研究对象总体健康状况良好。血糖控制不良或患有活动性传染病的受试者被排除在研究之外。初始治疗后3个月和6个月再次治疗，任何新的口袋深度≥5 mm的部位也接受治疗。在初始治疗后9个月，与单独使用SRP或SRP +载体治疗的受试者相比，使用ARESTIN治疗的受试者探测袋深度有统计学意义上的显著减少，见表1。
表1:美国2项多中心临床试验在基线时探测口袋深度和9个月时口袋深度的变化
| 时间 | 研究opi - 103 a N = 368 |
研究opi - 103 b N = 380 |
||||
| SRP独自 n = 124 |
SRP +车辆 n = 123 |
SRP + ARESTIN n = 121 |
SRP独自 n = 126 |
SRP +车辆 n = 126 |
SRP + ARESTIN n = 128 |
|
| 基线PD (mm) [Mean±SE] | 5.88±0.04 | 5.91±0.04 | 5.88±0.04 | 5.79±0.03 | 5.82±0.04 | 5.81±0.04 |
| PD (mm)与基线相比9个月的变化[Mean±SE] | -1.04±0.07 | -0.90±0.54 | -1.20*††±0.07 | -1.32±0.07 | -1.30±0.07 | -1.63**††±0.07 |
| SE =标准误差;SRP =除垢和刨根;PD =口袋深度。 与SRP差异显著:*(P≤0.05);**(p≤0.001)。 与SRP + vehicle有显著差异:††(P≤0.001)。 |
||||||
在这两项研究中，SRP单独、SRP + vehicle和SRP + ARESTIN组在基线时平均分别治疗了29.5(5-114)、31.7(4-137)和31(5-108)个位点。当这些研究结合起来时，SRP单独、SRP + vehicle和SRP + ARESTIN在9个月时的平均口袋深度变化分别为-1.18 mm、-1.10 mm和-1.42 mm。
表2:来自2个美国多中心临床试验的9个月口袋深度变化≥2mm的口袋数量(百分比)
| 研究opi - 103 a | 研究opi - 103 b | |||||
| SRP独自 | SRP +车辆 | SRP + ARESTIN | SRP独自 | SRP +车辆 | SRP + ARESTIN | |
| 口袋≥2mm(占总数的%) | 1046例(31.1%) | 927例(25.7%) | 1326例(36.5%) | 1692例(42.2%) | 1710例(40.0%) | 2082例(51.0%) |
| 口袋≥3mm(占总数的%) | 417例(12.4%) | 315例(8.7%) | 548例(15.1%) | 553例(13.8%) | 524例(12.3%) | 704例(17.3%) |
| 在9个月时，与单独使用SRP相比，SRP + ARESTIN导致PD≥2 mm和≥3 mm变化的口袋百分比更高，见表2。 | ||||||
表3:研究103A和103B合并后亚种群的平均口袋深度变化(SE)
| SRP独自 | SRP +车辆 | SRP + ARESTIN | |
| 吸烟者 | N = 91 -0.96(±0.09)mm |
N = 90 -0.98(±0.07)mm |
N = 90 -1.24(±0.09)mm |
| 不吸烟者 | N = 159 -1.31(±0.06)mm |
N = 159 -1.17(±0.07)mm |
N = 159 -1.53(±0.06)mm |
| 受试者年龄≥50岁 | N = 21 -1.07(±0.09)mm |
N = 81 -0.92(±0.08)mm |
N = 107 -1.42(±0.08)mm |
| 受试者年龄≤50岁 | N = 167 -1.24(±0.06)mm |
N = 168 -1.19(±0.06)mm |
N = 142 -1.43(±0.07)mm * |
| 心血管疾病受试者 | N = 36 -0.99(±0.13)mm |
N = 29 -1.06(±0.14)mm |
N = 36 -1.56(±0.14)mm** |
| 无CV疾病受试者 | N = 214 -1.22(±0.06)mm |
N = 220 -1.11(±0.05)mm |
N = 213 -1.40(±0.06)mm |
| SRP =除垢和刨根;YOA =年龄;心血管疾病 *SRP vs SRP + ARESTIN P≤0.05;**SRP vs SRP + ARESTIN P≤0.001 |
|||
在这两项研究中，对以下患者亚组进行了前瞻性分析:吸烟者，50岁以上及以下的受试者，以及既往有心血管疾病史的受试者。综合研究结果见表3。
在吸烟者中，所有治疗组在9个月时口袋深度的平均减少量都小于不吸烟者，但SRP + ARESTIN在9个月时的平均口袋深度减少量明显大于SRP +载体或单独SRP。
表4:来自美国两项多中心临床试验的9个月时平均基线PD≥5mm、≥6mm和≥7mm受试者的平均口袋深度变化
| 平均基线口袋深度 | 研究opi - 103 a | 研究opi - 103 b | ||||
| SRP独自 | SRP +车辆 | SRP + ARESTIN | SRP独自 | SRP +车辆 | SRP + ARESTIN | |
| ≥5mm (n) | -1.04 mm (124) | -0.90 mm (123) | -1.20 mm* (121) | -1.32 mm (126) | -1.30 mm (126) | -1.63 mm* (128) |
| ≥6mm (n) | -0.91 mm (34) | -0.77 mm (46) | -1.40 mm* (45) | -1.33 mm (37) | -1.46 mm (40) | -1.69 mm* (25) |
| ≥7mm (n) | -1.10 mm (4) | -0.46 mm (5) | -1.91 mm (3) | -1.72 mm (3) | -1.11 mm (3) | -2.84 mm (2) |
| * SRP + ARESTIN与SRP单独比较具有统计学意义 | ||||||
这两项研究的综合数据还表明，对于基线值为5mm至7mm的口袋，在基线值更深的口袋中，口袋深度的减少幅度更大。
患者信息
治疗后1周内，患者应避免用治疗牙齿咀嚼硬、脆或粘的食物(如胡萝卜、太妃糖和口香糖)，并避免接触治疗部位。患者还应在给予ARESTIN后10天内推迟使用治疗部位周围的近端间清洁装置。患者应被告知，尽管在SRP和使用ARESTIN后的第一周内预计会有轻度至中度的敏感性，但如果出现疼痛、肿胀或其他问题，他们应及时通知牙医。如果病人出现瘙痒、肿胀、皮疹、丘疹出现皮肤发红、呼吸困难或其他可能过敏的体征和症状。
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