描述
阿雷迪亚，帕米膦酸二钠(APD)，是一种二磷酸盐可在30毫克或90毫克小瓶静脉给药。每个30毫克和90毫克的小瓶分别含有30毫克和90毫克无菌，冻干帕米膦酸二钠和470毫克和375毫克甘露醇，USP。1%帕米膦酸二钠溶液在蒸馏水中的pH值约为8.3。Aredia是一种被称为双膦酸盐的化合物，是一种模拟焦磷酸。帕米膦酸二钠在化学上被命名为磷酸(3-氨基-l-羟丙烯)二-五水二钠盐(APD)，其结构式为
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帕米膦酸二钠是一种白色至近乎白色的粉末。溶于水和2N氢氧化钠，在0.1N盐酸和0.1N醋酸中微溶，在有机溶剂中几乎不溶。它的分子式是C3.H9没有7P2Na2•5 h2它的分子量是369.1。
活性成分．甘露醇，USP和磷酸(用于在冻干前调整到pH 6.5)。
迹象
恶性高钙血症
阿雷迪亚联合适当的水合作用，适用于治疗伴有或不伴有骨转移的恶性肿瘤相关的中度或重度高钙血症。患有表皮样或非表皮样肿瘤的患者对Aredia治疗有反应。作为高钙血症治疗的一个组成部分，应立即开始强力生理盐水补水，并在整个治疗过程中努力使尿量恢复到每天2升左右。轻度或无症状的高钙血症可采用保守措施治疗(即盐水水化，加或不加环状利尿剂)。在整个治疗过程中，患者应充分补水，但必须避免过度补水，特别是那些有心力衰竭的患者。在纠正低血容量之前不应采用利尿剂治疗。Aredia治疗甲状旁腺功能亢进或其他非肿瘤相关疾病相关的高钙血症的安全性和有效性尚未确定。
佩吉特氏病
Aredia适用于中度至重度佩吉特骨病的治疗。阿雷地亚的有效性主要体现在血清碱性磷酸酶≥正常上限3倍的患者。在Paget病患者中，阿雷蒂亚治疗可使至少50%的患者血清碱性磷酸酶和尿羟脯氨酸水平降低≥50%，至少80%的患者血清碱性磷酸酶和尿羟脯氨酸水平降低≥30%。对于对其他治疗无效或不再有反应的Paget病患者，阿雷蒂亚治疗也能有效地降低这些生化标志物。
乳腺癌的骨溶解转移和多发性骨髓瘤的骨溶解病变
Aredia与标准的抗肿瘤治疗相结合，适用于乳腺癌的骨溶解转移和多发性骨髓瘤的骨溶解病变的治疗。在接受激素治疗的乳腺癌患者的研究中，Aredia的治疗效果似乎比接受化疗的乳腺癌患者的研究要小，然而，临床益处的总体证据已经得到证实(见临床药理学乳腺癌的骨溶解转移和多发性骨髓瘤的骨溶解病变，临床试验部分)。
剂量和给药方法
恶性高钙血症
应考虑到严重程度以及高钙血症的症状。强烈的生理盐水单独补水可能足以治疗轻度，无症状的高钙血症。有潜在心力衰竭的患者应避免过度补水。在血液学恶性肿瘤相关的高钙血症中，使用糖皮质激素治疗可能会有所帮助。
适度的高钙血症
中度高钙血症(校正后的血清钙*约为12-13.5 mg/dL)推荐剂量为60 - 90mg，单剂量静脉输注2- 24小时。更长时间的输注(即> 2小时)可以降低肾毒性的风险，特别是对于先前存在肾功能不全的患者。
严重的高钙血症
重度高钙血症(校正后的血清钙* > 13.5 mg/dL)的推荐剂量为90mg，单次剂量，静脉输注2 - 24小时。更长时间的输注(即> 2小时)可以降低肾毒性的风险，特别是对于先前存在肾功能不全的患者。
再处理
有限数量的患者接受了一种以上的阿雷迪亚治疗高钙血症。对于最初表现出完全或部分缓解的患者，如果初始治疗后血清钙没有恢复正常或保持正常，则可以使用阿雷地亚重新治疗。建议在重新治疗前至少7天，以使初始剂量有完全反应。再治疗的剂量和方式与初次治疗相同。
佩吉特氏病
中度至重度佩吉特骨病患者的推荐剂量为每日30mg，连续3天输注4小时，总剂量为90mg。
再处理
在临床试验中，有限数量的佩吉特病患者接受了一种以上的阿雷蒂亚治疗。当临床指征时，患者应退回初始治疗剂量。
多发性骨髓瘤的骨溶解性病变
多发性骨髓瘤溶骨性骨病变患者的推荐剂量为90mg，每月输注4小时。
有明显的Bence-Jones蛋白尿和脱水的患者应在输注阿瑞地亚之前接受足够的水合作用。
关于Aredia用于血清肌酐> 3.0 mg/dL的多发性骨髓瘤患者的信息有限。
接受Aredia治疗的患者应在每次治疗前检测血清肌酐。如果肾脏恶化，应停止治疗。在一项临床研究中，肾脏恶化的定义如下:
- 对于基线肌酐正常的患者，增加0.5 mg/dL。
- 对于基线肌酐异常的患者，增加1.0 mg/dL。
在这项临床研究中，只有当肌酐恢复到基线值的10%以内时，才恢复阿雷地亚治疗。
然而，在一项针对骨髓瘤患者的研究中，21个月后的最终分析显示，治疗的最佳持续时间尚不清楚临床试验部分)。
乳腺癌的骨溶解性转移
溶骨性骨转移患者的推荐剂量为90mg，每3-4周输注2小时。
Aredia常与阿霉素、氟尿嘧啶、环磷酰胺、甲氨蝶呤、米托蒽醌、长春花碱、地塞米松、强的松、美法兰、长春新碱、甲孕酮和他莫西芬联合使用。与依托泊苷、顺铂、阿糖胞苷、紫杉醇和氨酰硫胺联合使用的频率较低。
接受Aredia治疗的患者应在每次治疗前检测血清肌酐。如果肾脏恶化，应停止治疗。在一项临床研究中，肾脏恶化的定义如下:
- 对于基线肌酐正常的患者，增加0.5 mg/dL。
- 对于基线肌酐异常的患者，增加1.0 mg/dL。
在这项临床研究中，只有当肌酐恢复到基线值的10%以内时，才恢复阿雷地亚治疗。
治疗的最佳持续时间尚不清楚，然而，在两项乳腺癌研究中，在治疗24个月后进行的最终分析显示了总体效益(见临床试验部分)。
补充钙和维生素D
在没有高钙血症的情况下，主要是溶解性骨转移或多发性骨髓瘤的患者，有钙或维生素D缺乏症的风险，以及患有骨佩吉特病的患者，应口服钙和维生素D补充剂，以尽量减少低钙血症的风险。
溶液的制备
调整
Aredia通过在每个小瓶中加入10ml无菌注射用水(USP)进行重组，得到30mg / 10ml或90mg / 10ml的溶液。重组溶液的pH值为6.0-7.4。药物应完全溶解后再取出溶液。
给药方法
由于临床上肾功能明显恶化的风险，可能发展为肾功能衰竭，单次剂量不应超过90mg。(见警告．）
必须严格遵守静脉给药建议，以减少肾功能恶化的风险。
恶性高钙血症
60毫克和90毫克的每日剂量必须静脉输注至少2至24小时。推荐剂量用1000ml无菌0.45%或0.9%氯化钠(USP)或5%葡萄糖注射液(USP)稀释。本输液液在室温下可稳定达24小时。
佩吉特氏病
建议每日剂量30mg应稀释在500ml无菌0.45%或0.9%氯化钠(USP)或5%葡萄糖注射液(USP)中，连续3天给药4小时。
乳腺癌的骨溶解性转移
推荐剂量90mg应稀释在250 mL无菌0.45%或0.9%氯化钠(USP)或5%葡萄糖注射液(USP)中，每3-4周给药2小时。
多发性骨髓瘤的骨溶解性病变
推荐剂量90mg应稀释在500ml无菌0.45%或0.9%氯化钠(USP)或5%葡萄糖注射液(USP)中，每月给药4小时。
阿雷地亚不能与含钙输液混合，如林格氏液，应单独静脉注射，并与其他所有药物分开。
注意:在溶液和容器允许的情况下，给药前应目视检查非注射药品是否有杂质和变色。
用无菌注射用水重组的Aredia可在2°C-8°C(36°F-46°F)下冷藏最多24小时。
*白蛋白校正血清钙(CCa,mg/dL) =血清钙，mg/dL + 0.8(4.0-血清白蛋白，g/dL)。
如何提供
小瓶-30毫克-每个含有30毫克无菌，冻干帕米膦酸二钠和470毫克甘露醇，USP。
纸箱4瓶 ..........................................................国防委员会0078-0463-91
小瓶- 90毫克-每个含有90毫克无菌，冻干帕米膦酸二钠和375毫克甘露醇，USP。
盒1瓶 ...........................................................国防委员会0078-0464-61
不要储存在30°C(86°F)以上。
诺华制药公司东汉诺威，新泽西07936。修正:05/2012
副作用
由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。
临床研究
恶性高钙血症
在临床试验中，34%的患者在给药后24至48小时出现短暂性轻度体温升高至少1°C。在生理盐水试验中，18%的患者在治疗后24至48小时出现至少1℃的体温升高。
在使用90mg Aredia治疗的患者中，与药物相关的导管插入部位局部软组织症状(发红、肿胀或硬结、触诊疼痛)最为常见。对症治疗使所有患者的症状迅速缓解。
罕见的葡萄膜炎、虹膜炎、巩膜炎和外膜炎的病例已被报道，包括一例巩膜炎和一例葡萄膜炎在单独的再挑战。
在美国进行的4项对照高钙血症临床研究中，231例接受Aredia治疗的患者中有5例(2%)有癫痫发作，其中2例既往存在癫痫性疾病。调查人员认为，这些缉获的物品都与毒品无关。然而，不能排除药物与癫痫发作之间可能存在的关系。值得注意的是，在生理盐水组中，有1例患者(4%)癫痫发作。
目前还没有对照临床试验比较90mg阿雷地亚治疗恶性肿瘤高钙血症患者24小时和2小时的疗效和安全性。然而，来自独立临床试验的数据比较表明，24小时内接受90mg阿雷迪亚治疗的患者的总体安全性与接受90mg阿雷迪亚治疗2小时的患者相似。观察到的唯一显着差异是Aredia 24小时组中出现液体过载和电解质/矿物质异常的患者比例增加。
在临床试验中，至少15%用阿雷迪亚治疗恶性高钙血症的患者也经历了以下不良事件:
一般:体液过多全身疼痛
心血管疾病:高血压
胃肠道:腹痛，厌食，便秘，恶心，呕吐
泌尿生殖器的:尿路感染
肌肉骨骼:骨痛
实验室异常:贫血，低钾血症，低镁血症，低磷血症
许多这些不良经历可能与潜在的疾病状态有关。
下表列出了美国对照对照试验中与治疗相关的不良经历。
三个美国对照临床试验报告的治疗相关不良经历
| 患者百分比Aredia® | Etidronate二钠 | 生理盐水 | |||
| 60毫克 超过4小时 n = 23 |
60毫克 24小时以上 n = 73 |
90毫克 24小时以上 n = 17 |
7.5 mg/kg x 3天 n = 35 |
n = 23 | |
| 一般 | |||||
| 水肿 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 |
| 乏力 | 0 | 0 | 12 | 0 | 0 |
| 发热 | 26 | 19 | 18 | 9 | 0 |
| 液体超负荷 | 0 | 0 | 0 | 6 | 0 |
| Infusion-site反应 | 0 | 4 | 18 | 0 | 0 |
| 念珠菌病 | 0 | 0 | 6 | 0 | 0 |
| 严格 | 0 | 0 | 0 | 0 | 4 |
| 胃肠 | |||||
| 腹部疼痛 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 |
| 厌食症 | 4 | 1 | 12 | 0 | 0 |
| 便秘 | 4 | 0 | 6 | 3. | 0 |
| 腹泻 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 |
| 消化不良 | 4 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 胃肠道出血 | 0 | 0 | 6 | 0 | 0 |
| 恶心想吐 | 4 | 0 | 18 | 6 | 0 |
| 口腔炎 | 0 | 1 | 0 | 3. | 0 |
| 呕吐 | 4 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 呼吸 | |||||
| 呼吸困难 | 0 | 0 | 0 | 3. | 0 |
| 罗音 | 0 | 0 | 6 | 0 | 0 |
| 鼻炎 | 0 | 0 | 6 | 0 | 0 |
| 上呼吸道感染 | 0 | 3. | 0 | 0 | 0 |
| CMS | |||||
| 焦虑 | 0 | 0 | 0 | 0 | 4 |
| 抽搐 | 0 | 0 | 0 | 3. | 0 |
| 失眠 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 |
| 紧张 | 0 | 0 | 0 | 0 | 4 |
| 精神病 | 4 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 嗜眠症 | 0 | 1 | 6 | 0 | 0 |
| 品味曲解 | 0 | 0 | 0 | 3. | 0 |
| 心血管 | |||||
| 心房纤颤 | 0 | 0 | 6 | 0 | 4 |
| 心房扑动 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 |
| 心脏衰竭 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 |
| 高血压 | 0 | 0 | 6 | 0 | 4 |
| 晕厥 | 0 | 0 | 6 | 0 | 0 |
| 心动过速 | 0 | 0 | 6 | 0 | 4 |
| 内分泌 | |||||
| 甲状腺功能减退 | 0 | 0 | 6 | 0 | 0 |
| 血液和淋巴 | |||||
| 贫血 | 0 | 0 | 6 | 0 | 0 |
| 白血球减少症 | 4 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 嗜中性白血球减少症 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 |
| 血小板减少症 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 |
| 肌肉骨骼 | |||||
| 肌痛 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 |
| 泌尿生殖 | |||||
| 尿毒症 | 4 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 实验室异常 | |||||
| 低钙血症 | 0 | 1 | 12 | 0 | 0 |
| 低钾血 | 4 | 4 | 18 | 0 | 0 |
| 低镁症 | 4 | 10 | 12 | 3. | 4 |
| 低磷酸盐血 | 0 | 9 | 18 | 3. | 0 |
| 肝功能异常 | 0 | 0 | 0 | 3. | 0 |
佩吉特氏病
在临床试验中，接受90mg Aredia治疗的患者中，有21%在治疗完成后48小时内出现温度高于预处理基线> 1℃的短暂性轻度升高。
与药物相关的肌肉骨骼疼痛和神经系统症状(头晕、头痛、感觉异常在接受90mg阿雷地亚治疗的佩吉特病患者中，比接受90mg阿雷地亚治疗的佩吉特病患者更常见血钙过多的恶性肿瘤用相同的剂量治疗。
在美国的两项临床试验中，至少有5%的佩吉特病患者接受90mg阿雷蒂亚治疗，被认为与试验药物相关的不良经历包括发烧、恶心、背部疼痛骨痛。
在所有接受aredia治疗的Paget病患者中，至少有10%在临床试验期间也经历了以下不良经历:
心血管疾病:高血压
肌肉骨骼:关节、骨痛
神经系统:头疼
大多数不良经历可能与潜在的疾病状态有关。
乳腺癌的骨溶解转移和多发性骨髓瘤的骨溶解病变
最常见的不良反应(> 15%)发生在阿雷地亚和安慰剂治疗组的频率相似，大多数不良反应可能与潜在的疾病状态或癌症治疗有关。
三个美国对照临床试验中常见的不良反应
| 每日90毫克以上 4个小时 N = 205 ％ |
安慰剂 N = 187 ％ |
每日90毫克以上 2小时 N = 367 ％ |
安慰剂 N = 386 ％ |
所有Aredia® 90毫克 N = 572 ％ |
安慰剂 N = 573 ％ |
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| 一般 | ||||||
| 衰弱 | 16.1 | 17.1 | 25.6 | 19.2 | 22.2 | 18.5 |
| 乏力 | 31.7 | 28.3 | 40.3 | 28.8 | 37.2 | 29.0 |
| 发热 | 38.5 | 38 | 38.1 | 32.1 | 38.5 | 34 |
| 转移 | 1.0 | 3.0 | 31.3 | 24.4 | 20.5 | 17.5 |
| 疼痛 | 13.2 | 11.8 | 15.0 | 18.1 | 14.3 | 16.1 |
| 消化系统 | ||||||
| 厌食症 | 17.1 | 17.1 | 31.1 | 24.9 | 26.0 | 22.3 |
| 便秘 | 28.3 | 31.7 | 36.0 | 38.6 | 33.2 | 35.1 |
| 腹泻 | 26.8 | 26.8 | 29.4 | 30.6 | 28.5 | 29.7 |
| 消化不良 | 17.6 | 13.4 | 18.3 | 15.0 | 22.6 | 17.5 |
| 恶心想吐 | 35.6 | 37.4 | 63.5 | 59.1 | 53.5 | 51.8 |
| 腹部疼痛 | 19.5 | 16.0 | 24.3 | 18.1 | 22.6 | 17.5 |
| 呕吐 | 16.6 | 19.8 | 46.3 | 39.1 | 35.7 | 32.8 |
| 血液和淋巴 | ||||||
| 贫血 | 47.8 | 41.7 | 39.5 | 36.8 | 42.5 | 38.4 |
| 粒细胞减少 | 20.5 | 15.5 | 19.3 | 20.5 | 19.8 | 18.8 |
| 血小板减少症 | 16.6 | 17.1 | 12.5 | 14.0 | 14.0 | 15.0 |
| 肌肉骨骼系统 | ||||||
| 关节痛 | 10.7 | 7.0 | 15.3 | 12.7 | 13.6 | 10.8 |
| 肌痛 | 25.4 | 15.0 | 26.4 | 22.5 | 26 | 20.1 |
| 骨骼疼痛 | 61.0 | 71.7 | 70.0 | 75.4 | 66.8 | 74 |
| CMS | ||||||
| 焦虑 | 7.8 | 9.1 | 18.0 | 16.8 | 14.3 | 14.3 |
| 头疼 | 24.4 | 19.8 | 27.2 | 23.6 | 26.2 | 22.3 |
| 失眠 | 17.1 | 17.2 | 25.1 | 19.4 | 22.2 | 19.0 |
| 呼吸系统 | ||||||
| 咳嗽 | 26.3 | 22.5 | 25.3 | 19.7 | 25.7 | 20.6 |
| 呼吸困难 | 22.0 | 21.4 | 35.1 | 24.4 | 30.4 | 23.4 |
| 胸腔积液 | 2.9 | 4.3 | 15.0 | 9.1 | 10.7 | 7.5 |
| 鼻窦炎 | 14.6 | 16.6 | 16.1 | 10.4 | 15.6 | 12.0 |
| 上呼吸道感染 | 32.2 | 28.3 | 19.6 | 20.2 | 24.1 | 22.9 |
| 泌尿生殖系统 | ||||||
| 尿路感染 | 15.6 | 9.1 | 20.2 | 17.6 | 18.5 | 15.6 |
通常与之相关的毒性化疗呕吐的频率;厌食症,贫血在阿雷迪亚患者中更常见，而口腔炎和脱发发生频率与安慰剂患者相似。在乳腺癌在试验中，18.5%的Aredia患者和12.3%的安慰剂患者出现轻度血清肌酐升高。矿物质和电解液干扰,包括低钙血症与安慰剂组相比，阿雷迪亚治疗组的患者很少报告这种情况，而且比例相似。低钙血症的报告频率，低钾血，低磷酸盐血,低镁症aredia治疗的患者分别为3.3%、10.5%、1.7%和4.4%，安慰剂治疗的患者分别为1.2%、12%、1.7%和4.5%。在先前的恶性肿瘤高钙血症试验中，接受阿雷迪亚治疗(24小时内60或90毫克)的患者出现电解质异常的频率更高不良反应，恶性肿瘤高钙血症)。
Aredia组出现关节痛和肌痛的频率略高于安慰剂组(分别为13.6%和26% vs 10.8%和20.1%)。
在多发性骨髓瘤患者中，有5例与心房相关的严重和意想不到的不良反应。其中4例是在12个月内报告的扩展倍数的骨髓瘤审判。其中三份报告是进展性多发性骨髓瘤或多发性骨髓瘤相关患者肾功能恶化的报告淀粉样变．第四份报告是关于成年人的呼吸窘迫综合征在一个正在康复的病人中发展肺炎急性坏疽胆囊炎．一名接受阿雷迪亚治疗的患者出现了过敏反应，其特征是眼睛肿胀发痒，流鼻涕第六次注射后24小时内出现喉咙沙哑症状。
在乳腺癌试验中，有四种与阿雷迪亚相关的不良经历，都是中度的，导致患者停止参与试验。一个是由于间质肺炎，另来不适和呼吸困难．一名Aredia患者因症状性低钙血症而停止试验。另一名Aredia患者在每次输注后由于严重的骨痛而停止治疗，研究者认为这与试验药物有关。
肾毒性
在一项关于Aredia 90mg(2小时输注)vs Zometa 4mg(15分钟输注)在多发性骨髓瘤或乳腺癌骨转移患者中的安全性和有效性的研究中，肾脏恶化的定义是基线肌酐正常(< 1.4 mg/dL)的患者血清肌酐升高0.5 mg/dL或基线肌酐异常(> 1.4 mg/dL)的患者血清肌酐升高1.0 mg/dL。以下是该试验中患者肾脏恶化发生率的数据。看到下面的表。
基线血清肌酐正常和异常的多发性骨髓瘤和乳腺癌患者肾功能恶化的发生率*
| 患者人群/基线肌酐 | Aredia®90毫克/2小时 | 佐美达®4mg /15分钟 | ||
| n / n | (%) | n / n | (%) | |
| 正常的 | 20/246 | (8.1%) | 23/246 | (9.3%) |
| 不正常的 | 2/22 | (9.1%) | 1/26 | (3.8%) |
| 总计 | 22/268 | (8.2%) | 24/272 | (8.8%) |
| *患者在Zometa组15分钟输注修正后随机分组。 | ||||
上市后经验
在批准后使用Aredia期间报告了以下不良反应。由于这些报告来自规模不确定的人群，并受到混杂因素的影响，因此不可能可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。
以下不良反应在上市后使用中已被报道:一般:复活的疱疹单纯形和带状疱疹，流感如症状;中枢神经系统:精神错乱和视觉幻觉，有时伴有电解质失衡;皮肤:皮疹,瘙痒;特殊的感觉:结膜炎，轨道炎症;肾脏和泌尿系统疾病:焦节段性肾小球硬化，包括塌陷型肾病综合征;肾小管疾病(RTD);tubulointerstitial性肾炎和肾小球肾病。实验室异常:血钾过高，高钠血，血尿．罕见的过敏表现有报道，包括低血压，呼吸困难，或血管性水肿，而且，很少，过敏性休克．对阿瑞地亚或其他双膦酸盐有临床明显过敏的患者禁用阿瑞地亚禁忌症)。呼吸、胸部和纵隔疾病:成人呼吸窘迫综合症(ARDS)，间质性肺疾病(ILD)。肌肉骨骼和结缔组织疾病:骨、关节和/或肌肉疼痛严重，偶有致残。
的情况下骨坏死(主要累及颌骨)主要发生在静脉注射双膦酸盐治疗的癌症患者中，包括阿雷迪亚。这些患者中的许多人还在接受化疗和皮质类固醇，这可能是ONJ的危险因素。数据显示，在某些癌症(如晚期乳腺癌和多发性骨髓瘤)中，ONJ的报告频率更高。大多数报告的病例是癌症患者在进行侵入性牙科手术后，如拔牙。因此，谨慎地避免侵入性牙科手术，因为恢复可能会延长。(见预防措施．）
非典型的转子下和干骺端股双膦酸盐治疗有骨折报道，包括Aredia。(见预防措施．）
药物的相互作用
循环的伴随管理利尿剂对阿瑞地亚的降钙作用无影响。当阿雷蒂亚与其他潜在的对肾脏有害处的药物。
在多发性骨髓瘤患者中，阿瑞地亚与沙利度胺合用可能会增加肾功能恶化的风险。
警告
肾功能恶化
双膦酸盐，包括阿瑞地亚，与肾毒性有关，表现为肾功能恶化和潜在的肾功能衰竭。
由于临床上肾功能明显恶化的风险，可能发展为肾功能衰竭，阿雷迪亚单次剂量不应超过90mg(见剂量和给药方法适当的输液时间)。在初次或单次给药阿雷迪亚后，有患者出现肾脏恶化、进展为肾功能衰竭和透析的报道。
局灶节段性肾小球硬化(包括塌陷变体)伴或不伴肾病综合征，可导致肾衰竭，在阿雷地亚治疗的患者中有报道，特别是多发性骨髓瘤和乳腺癌患者。其中一些患者在停用阿瑞地亚后肾脏状况逐渐改善。
接受Aredia治疗的患者应在每次治疗前检测血清肌酐。如果肾功能恶化，用阿雷迪亚治疗骨转移的患者应停止给药。(见剂量和给药方法．）
怀孕
双膦酸盐，如阿雷蒂亚，被结合到骨基质中，经过数周到数年的时间从那里逐渐释放出来。给孕妇服用阿雷蒂亚可能会对胎儿造成伤害。在对大鼠和家兔的生殖研究中，帕米膦酸盐剂量相当于人类最高推荐剂量的0.6至8.3倍，导致母体毒性和胚胎/胎儿效应。目前还没有对孕妇服用阿雷迪亚进行充分和良好控制的研究。如果在怀孕期间使用该药，或者如果患者在服用该药期间怀孕，请告知患者对胎儿的潜在危害(参见孕期注意事项D类)。
预防措施
一般
标准的高钙血症相关代谢参数，如血清钙、磷酸盐、镁和钾在开始使用阿雷地亚治疗后，应仔细监测。的情况下无症状的低磷血症(12%)、低钾血症(7%)、低镁血症(11%)和低钙血症(5%-12%)在aredia治疗的患者中有报道。罕见的症状性低血钙症(包括强直)与阿雷迪亚治疗有关。如果发生低钙血症，短期钙治疗可能是必要的。在骨佩吉特病中，接受90mg阿雷蒂亚治疗的患者中，17%的患者血清钙水平低于8mg /dL。
有病史的患者甲状腺手术可能有相对的hypoparathyroidism这可能使用阿雷蒂亚治疗低钙症
肾功能不全
阿雷迪亚主要通过肾脏完整排出，肾功能受损的患者发生肾脏不良反应的风险可能更大。接受Aredia治疗的患者应在每次治疗前检测血清肌酐。对于因骨转移而接受阿雷蒂亚治疗的患者，如果表现出肾功能恶化的迹象，则应暂停阿雷蒂亚治疗，直到肾功能恢复到基线水平(见警告和剂量和给药方法)。
在临床试验中，没有对肾功能损害(血清肌酐> 3.0 mg/dL)的患者进行研究。肌酐清除率< 30ml /min的患者的药代动力学数据有限(见临床药理学药物动力学)。对于骨转移的治疗，不推荐在严重肾功能损害的患者中使用阿雷迪亚。在其他适应症中，临床判断应确定这类患者的潜在获益是否大于潜在风险。
颌骨骨坏死
据报道，颌骨骨坏死(ONJ)主要发生在静脉注射双膦酸盐治疗的癌症患者中，包括阿雷迪亚。这些患者中的许多人还在接受化疗和皮质类固醇，这可能是ONJ的危险因素。上市后的经验和文献表明，基于肿瘤类型(晚期乳腺癌，多发性骨髓瘤)和牙齿状况(拔牙，牙周疾病,当地创伤包括不合适的假牙)。许多ONJ报告涉及有局部感染迹象的患者，包括骨髓炎．
癌症患者应保持良好的口腔卫生，并在使用双膦酸盐治疗前进行预防性牙科检查。
在治疗期间，这些患者应尽可能避免侵入性牙科手术。对于在接受双膦酸盐治疗时出现ONJ的患者，牙科手术可能会加重病情。对于需要牙科手术的患者，没有数据表明停止双膦酸盐治疗是否会降低ONJ的风险。治疗医师的临床判断应指导每个患者基于个人利益/风险评估的管理计划(见不良反应)。
肌肉骨骼疼痛
在上市后的经验，严重的，偶尔丧失能力的骨，关节，和/或肌肉疼痛的患者服用双膦酸盐报告。这类药物包括阿雷地亚(注射用帕米膦酸二钠)。开始服药后，症状出现的时间从一天到几个月不等。大多数患者停药后症状缓解。当再次使用相同的药物或另一种双膦酸盐时，一部分患者出现症状复发。
非典型股骨骨折
非典型股骨粗隆下骨折和股骨骨干骨折在接受双磷酸盐治疗的患者中有报道，包括Aredia。这些骨折可以发生在股骨干的任何地方，从小骨下方开始转子就在髁上耀斑的上方横向或短斜的方向没有粉碎的证据。这些骨折发生在很少或没有外伤之后。患者可能会出现大腿或下肢疼痛腹股沟疼痛数周至数月后出现完整的股骨骨折．骨折通常两国;因此,对侧的股骨在接受过双膦酸盐治疗的股骨骨干骨折患者中应进行检查。这些骨折愈合不良也有报道。许多病例报告指出，患者在骨折时也接受糖皮质激素(如强的松或地塞米松)治疗。与双膦酸盐治疗的因果关系尚未确定。
任何有双膦酸盐暴露史的患者，在没有外伤的情况下出现大腿或腹股沟疼痛，应怀疑患有非典型骨折，并应进行评估。对于疑似非典型股骨骨折的患者，应根据个体获益风险评估，在对患者进行评估之前考虑停用Aredia治疗。目前尚不清楚停止治疗后非典型股骨骨折的风险是否继续。
实验室测试
接受Aredia治疗的患者应在每次治疗前检测血清肌酐。血清钙，电解质，磷酸盐，镁，还有加拿大广播公司，微分，和血细胞比容/血红蛋白在接受阿雷蒂亚治疗的患者中必须密切监测。已经存在贫血的患者，白血球减少症,或血小板减少症应在治疗后的前2周仔细监测。接受Aredia治疗的患者可能有贫血、白细胞减少或血小板减少的风险，应定期进行血液学评估。
致癌、诱变、生育障碍
在一项为期104周的大鼠每日口服帕米膦酸盐致癌性研究中，与良性的肾上腺嗜铬细胞瘤男性(PO.00001)。虽然在女性中也观察到这种情况，但发病率没有统计学意义。当调整剂量计算以考虑帕米膦酸盐在大鼠中有限的口服生物利用度时，与肾上腺嗜铬细胞瘤相关的最低日剂量的全身暴露导致的全身暴露与预期临床剂量下的全身暴露相似。在对照动物中也观察到少量肾上腺嗜铬细胞瘤，被认为是相对常见的自发性疾病肿瘤在老鼠里。每日口服帕米膦酸钠则没有致癌在一项为期80周的小鼠研究中。
帕米膦酸钠在6项致突变性试验中均为非致突变性，包括:Ames细菌致突变性试验(有和没有代谢激活);核-异常大鼠染色单体交换试验、点突变试验、微核试验。
在大鼠中，父母口服150 mg/kg帕米膦酸盐的第一代后代生育力下降;然而，只有当动物与同一剂量组的成员交配时，这种情况才会发生。在这样的研究中，帕米膦酸钠没有静脉注射。
妊娠D类
(见警告）
目前还没有对孕妇进行充分和良好对照的研究。给孕妇服用阿雷蒂亚可能会对胎儿造成伤害。双膦酸盐，如阿雷蒂亚，被结合到骨基质中，经过数周到数年的时间从那里逐渐释放出来。二膦酸盐掺入成人骨骼的程度，因此，可释放回全身的量循环，与使用双膦酸盐的总剂量和持续时间直接相关。虽然没有关于人类胎儿风险的数据，但双膦酸盐确实对动物胎儿造成伤害，动物数据表明，双膦酸盐进入胎儿骨骼的量大于进入母体骨骼的量。因此，如果妇女在完成一个疗程的双膦酸盐治疗后怀孕，理论上存在胎儿损伤(例如骨骼和其他异常)的风险。影响变量如停止双膦酸盐治疗之间的时间概念对于这种风险，所使用的特定双膦酸盐以及给药途径(静脉注射还是口服)尚未确定。如果在怀孕期间使用阿雷地亚，或者患者在服用该药期间或服药后怀孕，应告知患者对胎儿的潜在危害。
妊娠大鼠和家兔在器官发生期间静脉注射帕米膦酸钠，剂量为人类单次静脉输注最高推荐剂量的0.6至8.3倍，导致母体毒性和胚胎/胎儿效应。帕米膦酸钠可以穿过大鼠胎盘，并在大鼠和家兔中产生明显的母胎和非致畸性胚胎/胎儿效应。
哺乳期妇女
目前尚不清楚帕米膦酸盐是否在人乳中排泄。由于许多药物在母乳中排泄，并且由于Aredia对哺乳婴儿可能产生严重不良反应，因此应考虑到药物对母亲的重要性，决定停止哺乳或停药。
儿童使用
阿雷地亚在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。
老年使用
在Aredia临床研究的受试者总数中，约20%的受试者年龄在65岁及以上，约15%的受试者年龄在75岁及以上。在这些受试者和年轻受试者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也没有确定老年和年轻患者之间的反应差异，但不能排除一些老年人更敏感的可能性。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，这反映了肝、肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的更高频率。
临床药理学
阿雷蒂亚的主要药理作用是抑制骨吸收．虽然抗吸收作用的机制尚不完全清楚，但有几个因素被认为有助于这种作用。Aredia吸附磷酸钙(羟磷灰石)晶体，并可能直接阻碍骨中的这种矿物成分的溶解。在体外研究还表明，抑制破骨细胞活动有助于抑制骨吸收。在动物研究中，在治疗高钙血症的推荐剂量下，阿雷迪亚明显抑制骨吸收，而不抑制骨形成和矿化。与恶性肿瘤高钙血症的治疗相关的是发现阿瑞地亚抑制破骨细胞导致的骨吸收加速多动在动物实验中被各种肿瘤诱导。
药物动力学
轻度或无骨骼受累的癌症患者(n=24)在4小时内静脉输注30mg、60mg或90mg Aredia，在24小时内静脉输注90mg Aredia(表1)。
分布
在120小时内，帕米膦酸钠的平均±SD体潴留为剂量的54±16%。
新陈代谢
帕米膦酸盐不代谢，完全通过肾脏排泄消除。
排泄
在给药30,60和90mg Aredia超过4小时，90mg Aredia超过24小时后，总体平均±SD为46±16%的药物在120小时内不变地从尿液中排出。累积尿排泄量与剂量呈线性相关。平均±SD消除半衰期为28±7小时。帕米膦酸钠的平均±SD总清除率和肾清除率分别为107±50 mL/min和49±28 mL/min。从骨骼中清除的速率尚未确定。
特殊人群
没有关于年龄、性别或种族对帕米膦酸盐药代动力学影响的数据。
儿科
帕米膦酸钠未标明用于儿科人群。
肾功能不全
研究了帕米膦酸盐在19例正常及不同程度肾功能损害的癌症患者体内的药代动力学。每名患者在4小时内接受一次90毫克剂量的阿雷迪亚注射。患者帕米膦酸钠的肾清除率与肌酐清除率密切相关(见图1)。在肾功能受损的患者中，观察到药物在尿液中排泄的百分比呈较低的趋势。未发现不良反应与帕米膦酸钠肾脏清除率的变化有关。按照推荐剂量，90mg输注超过4小时，如果每月给药Aredia，预计肾脏受损患者不会过度积累帕米膦酸盐。
图1:帕米膦酸钠肾清除率与肌酐清除率在肾功能正常和受损患者中的关系。这些线是平均预测线和95%置信区间。
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肝功能不全
研究了帕米膦酸钠在有骨转移风险的男性癌症患者(n=6)和轻度至中度肝功能不全(n=7)的药代动力学。每名患者在4小时内接受一次90毫克剂量的阿雷迪亚注射。虽然肝功能正常和肝功能受损患者的药代动力学有统计学意义的差异，但这种差异不被认为具有临床相关性。肝损害患者表现出较高的平均AUC(53%)和Cmax(29%)，血浆清除率降低(33%)。然而，帕米膦酸盐仍能迅速从血浆中清除。药物输注后12至36小时，患者体内的药物水平无法检测到。因为阿瑞地亚是按月给药的，所以预计不会出现药物积累。轻度至中度肝功能异常患者不建议改变阿雷蒂亚给药方案。Aredia尚未在严重肝功能损害患者中进行研究。
药物之间相互作用
目前还没有药物与Aredia相互作用的人体药代动力学数据。
表1:帕米膦酸盐在癌症患者体内的平均(SD, CV%)药代动力学参数(每组n=6)
| 剂量 (灌注) |
最大浓度 (µg / mL) |
剂量百分比 经尿液排出 |
总间隙 (毫升/分钟) |
肾清除率 (毫升/分钟) |
| 30毫克 (4小时) |
0.73 (0.14 19.1%) |
43.9 (14.0 31.9%) |
136 (44 32.4%) |
58 46.5%(27日) |
| 60毫克 (4小时) |
1.44 (0.57 39.6%) |
47.4 (47.4 54.4%) |
88 (56 63.6%) |
42 66.7%(28日) |
| 90毫克 (4小时) |
2.61 (0.74 28.3%) |
45.3 (25.8 56.9%) |
103 (37 35.9%) |
44 (16 36.4%) |
| 90毫克 (24小时) |
1.38 (1.97 142.7%) |
47.5 (10.2 21.5%) |
101 (58 57.4%) |
52 (42 80.8%) |
在大鼠静脉注射放射性标记帕米膦酸盐后，大约50%-60%的化合物被骨迅速吸附，并缓慢地由肾脏排出体外。在大鼠中，给药后不久，大约30%的化合物在肝脏中被发现，然后在24-48小时内被重新分配到骨骼或被肾脏消除。对注射了放射性标记的阿雷迪亚的老鼠进行的研究表明，这种化合物会迅速从血液循环中清除，主要被骨骼、肝脏、脾牙齿和气管软骨．大部分软组织的放射性在1-4天内消失;肝脏和脾脏分别在1个月和3个月检测到;并在骨骼中保持高位，气管给药后6个月。骨摄取优先发生在高骨转换的区域。骨内消除的终末半衰期估计约为300天。
药效学
服用阿雷迪亚后，血清磷酸盐水平下降，可能是因为磷酸盐从骨中释放减少，肾脏排泄增加甲状旁腺激素在恶性肿瘤相关的高钙血症中通常被抑制的血钙水平恢复到正常水平。30%的患者因血清磷酸盐水平下降而接受磷酸盐治疗。磷酸盐水平通常在7-10天内恢复正常。
尿钙/肌酐和尿羟脯氨酸/肌酐比值降低，通常在阿雷迪亚治疗后恢复正常或低于正常。这些变化发生在治疗后的第一周内，血钙水平下降，与抗吸收的药理学作用一致。
恶性高钙血症
破骨细胞过度活跃导致骨吸收过度是转移性骨病和恶性高钙血症的潜在病理生理紊乱。当骨被吸收时，过量的钙释放到血液中导致多尿症和胃肠伴有逐渐脱水和减少的紊乱肾小球滤过率。这反过来又导致肾脏钙的吸收增加，形成一个系统性高钙血症恶化的循环。因此，纠正过度骨吸收和适当的液体管理以纠正体积缺陷至关重要的对高钙血症的处理。
大多数与恶性肿瘤相关的高钙血症发生在患有乳腺癌的患者中;肺或头颈部的鳞状细胞瘤;肾细胞癌;以及某些血液恶性肿瘤，如多发性骨髓瘤和某些类型的淋巴瘤。一些不常见的恶性肿瘤，包括血管活动性肠恶性肿瘤肽-产生的肿瘤和胆管癌，高钙血症作为一种代谢并发症．恶性肿瘤高钙血症患者根据其病理生理机制一般可分为两组。
在体液高钙血症时，破骨细胞被激活，骨吸收受到诸如甲状旁腺激素相关蛋白等因子的刺激，这些因子由肿瘤制造并在全身循环。体液性高钙血症通常发生在肺、头颈或脑出血的鳞状细胞恶性肿瘤中泌尿生殖器的肿瘤如肾细胞癌或肾细胞癌卵巢癌．这些患者的骨骼转移可能不存在或极少发生。
肿瘤细胞对骨骼的广泛侵袭也可导致高钙血症，这是由于局部肿瘤产物刺激破骨细胞对骨骼的吸收。通常与局部高钙血症相关的肿瘤包括乳腺癌和多发性骨髓瘤。
恶性肿瘤高钙血症患者的血清总钙水平可能不能反映高钙血症的严重程度，因为伴发低白蛋白血症是普遍存在的。理想情况下，离子钙水平应用于诊断和跟踪高钙血症;然而，在许多临床情况下，这些药物并不普遍或迅速可用。因此，调整血清总钙值的差异白蛋白水平通常用来代替电离钙的测量;在这种类型的计算中使用了几个图(参见剂量和给药方法)。
临床试验
在一项双盲临床试验中，52例恶性高钙血症患者被招募，如果48小时后校正的血清钙水平≥12.0 mg/dL，则接受30mg, 60mg或90mg Aredia作为单次24小时静脉输注生理盐水水合作用。
30mg、60mg和90mg组的平均基线校正血清钙分别为13.8 mg/dL、13.8 mg/dL和13.3 mg/dL。
大多数患者(64%)在开始治疗后24小时内白蛋白校正的血钙水平下降。在开始使用阿雷地亚治疗后2-7天，三个剂量组的平均校正血清钙水平均较基线显著降低。结果，在开始阿雷迪亚治疗7天后，分别接受30 mg、60 mg和90 mg阿雷迪亚治疗的患者中，40%、61%和100%的患者血清钙水平恢复正常。60mg和90mg剂量组的许多患者(33%-53%)在第14天仍保持正常的校正血清钙水平，或部分缓解(校正血清钙较基线降低≥15%)。
在第二项双盲对照临床试验中，65例经至少24小时生理盐水水化后血清钙水平纠正为≥12.0 mg/dL的癌症患者被随机分为两组，一组接受60 mg阿雷迪亚单次24小时静脉输注，另一组接受7.5 mg/kg地替膦酸二钠每天2小时静脉输注，连续3天。30名患者随机接受Aredia治疗，35名接受依地膦酸二钠治疗。
阿雷迪亚60毫克组和地替膦酸二钠组的平均基线校正血清钙分别为14.6毫克/分升和13.8毫克/分升。
第7天，阿瑞地亚组70%的患者和依地膦酸二钠组41%的患者血清钙校正正常(P < 0.05)。当部分应答者(血清钙较基线下降≥15%)也包括在内时，阿雷迪亚组的应答率为97%，地替酸二钠组的应答率为65% (P < 0.01)。阿雷蒂亚组和地替膦酸二钠组的平均校正血清钙在第7天分别从基线值下降到10.4和11.2 mg/dL。在第14天，43%的阿雷蒂亚组患者和18%的地替膦酸二钠组患者仍有正常校正的血清钙水平，或维持部分反应。对于阿雷地亚组和地替膦酸二钠组的应答者，中位应答持续时间相似(分别为7天和5天)。对校正血清钙的作用时间过程总结如下表。
治疗开始后校正血钙随时间的变化
| 时间(人力资源) | 校正后血清钙(mg/dL)与基线的平均变化 | ||
| Aredia® | Etidronate二钠 | 假定值1 | |
| 基线 | 14.6 | 13.8 | |
| 24 | -0.3 | -0.5 | |
| 48 | -1.5 | -1.1 | |
| 72 | -2.6 | -2.0 | |
| 96 | -3.5 | -2.0 | < 0.01 |
| 168 | -4.1 | -2.5 | < 0.01 |
| 1治疗组间比较 | |||
在第三项多中心、随机、平行双盲试验中，一组69名高钙血症癌症患者接受60mg Aredia作为4或24小时输注，与盐治疗组进行比较。经24小时生理盐水水合后血清钙校正水平≥12.0 mg/dL的患者符合本试验的条件。
Aredia 60mg 4小时输注、Aredia 60mg 24小时输注和生理盐水输注的平均基线校正血清钙水平分别为14.2 mg/dL、13.7 mg/dL和13.7 mg/dL。
在开始治疗后的第7天，分别在60mg 4小时输注、60mg 24小时输注和生理盐水输注时，78%、61%和22%的患者血清钙水平校正正常。在第14天，阿雷迪亚60mg 4小时输注组中39%的患者和阿雷迪亚60mg 24小时输注组中26%的患者血清钙水平恢复正常或维持部分缓解。
对于应答者，Aredia 60mg 4小时输注和Aredia 60mg 24小时输注的中位完全缓解持续时间分别为4天和6.5天。
在所有三项试验中，接受Aredia治疗的患者在存在或不存在骨转移的情况下具有相似的反应率。同时给予呋塞米不影响有效率。
32例恶性肿瘤复发或难治性高钙血症患者在4或24小时内给予第二疗程60mg阿瑞地亚。其中，41%的患者对再治疗表现出完全缓解，16%的患者对再治疗表现出部分缓解，这些应答者在再治疗后7天的平均校正血清钙水平下降了约3mg /dL。
在第四项多中心，随机，双盲试验中，103例癌症和高钙血症(校正血清钙≥12.0 mg/dL)患者接受90mg Aredia作为2小时输注。平均基线校正血清钙为14.0 mg/dL。患者在给药前不需要接受静脉补水，但所有受试者在帕米膦酸钠输注的同时至少接受500ml静脉盐水补水。到药物输注后第10天，70%的患者校正后血钙水平正常(< 10.8 mg/dL)。
佩吉特氏病
骨佩吉特病(骨变形炎)是一种特发性疾病，其特征是慢性、局灶性骨破坏并同时伴有过度的骨修复，影响一块或多块骨骼。这些变化导致骨骼变厚但变弱，在压力下可能骨折或弯曲。体征和症状可能是骨痛、畸形、骨折、由颅神经和脊神经卡压以及脊髓和脑干压迫引起的神经系统疾病、受累骨心输出量增加、血清碱性磷酸酶水平升高(反映骨形成增加)和/或尿羟脯氨酸排泄(反映骨吸收增加)。
临床试验
在一项双盲临床试验中，64名中度至重度佩吉特骨病患者被招募，连续3天接受5mg、15mg或30mg Aredia单次输注，每次4小时，总剂量为15mg、45mg和90mg Aredia。
平均基线血清碱性磷酸酶水平分别为1,409 U/L、983 U/L和1,085 U/L，平均基线尿羟脯氨酸/肌酐比值分别为0.25、0.19和0.19。
Aredia对血清碱性磷酸酶(SAP)和尿羟脯氨酸/肌酐比值(UOHP/C)的影响总结如下表。
SAP和uhp /C显著下降的患者百分比
| SAP | UOHP / C | |||||
| %减少 | 15毫克 | 45毫克 | 90毫克 | 15毫克 | 45毫克 | 90毫克 |
| ≥50 | 26 | 33 | 60 | 15 | 47 | 72 |
| ≥30 | 40 | 65 | 83 | 35 | 57 | 85 |
与基线相比，血清碱性磷酸酶和尿羟脯氨酸/肌酐比值的中位最大降幅百分比分别为25%、41%和57%，15、45和90 mg组分别为25%、47%和61%。90 mg组血清碱性磷酸酶应答(降低≥50%)的中位时间约为1个月，应答持续时间为1至372天。
治疗组之间没有统计学上的显著差异，在45 mg和90 mg组中，骨痛反应、活动性和整体评价与基线相比也没有统计学上的显著变化。90mg组部分患者放射学病变得到改善。
25名患有Paget病的患者用90mg的Aredia治疗。其中，44%的患者治疗后血清碱性磷酸酶较基线降低≥50%，39%的患者治疗后尿羟脯氨酸/肌酐比值较基线降低≥50%。
乳腺癌的骨溶解转移和多发性骨髓瘤的骨溶解病变
溶解性骨转移通常发生在多发性骨髓瘤或乳腺癌患者中。这些癌症表现出一种被称为“向骨性”的现象，这意味着它们对骨骼具有非凡的亲和力。在这些癌症中，溶骨转移主要分布在中轴骨骼，特别是脊柱、骨盆和肋骨，而不是附肢骨骼，尽管股骨近端和肱骨的病变并不罕见。这种分布与红骨髓相似，在红骨髓中，缓慢的血流可能有助于转移细胞的附着。骨小梁的表面积与体积比远高于皮质骨，因此疾病过程在骨小梁中比在皮质组织中更容易发生。
这些骨变化可导致患者出现溶骨性骨骼破坏的迹象，导致严重的骨痛，需要放射治疗或麻醉性镇痛药(或两者都需要)来缓解症状。这些变化也会引起轴骨和尾骨的病理性骨折。椎体轴向骨骨折可导致脊髓受压或椎体塌陷，并伴有明显的神经系统并发症。此外，患者可能会出现高钙血症发作。
临床试验
在一项双盲、随机、安慰剂对照试验中，392名晚期多发性骨髓瘤患者在基础抗骨髓瘤治疗的基础上接受Aredia或安慰剂治疗，以确定Aredia对骨骼相关事件(SREs)发生的影响。SREs被定义为病理性骨折、骨放射治疗、骨手术和脊髓压迫的发作。患者接受90mg Aredia或安慰剂，每月静脉输注4小时，持续9个月。在392例患者中，377例可评估疗效(196例阿雷蒂亚，181例安慰剂)。Aredia组发生任何SRE的患者比例显著小于安慰剂组(24% vs 41%， P < 0.01)， Aredia患者的平均骨骼发病率(#SRE/年)显著小于安慰剂组(平均值:1.1 vs 2.1, P < 0.02)。Aredia组距SRE首次发生时间、病理性骨折时间、骨放射时间均明显延长(P=。分别为0.001、0.006和0.046)。此外，较少的Aredia患者发生任何病理性骨折(17%对30%，P= 0.004)或需要骨放射治疗(14%对22%，P= 0.049)。
此外，在最后一次测量时，基线疼痛的Aredia患者的疼痛评分较基线有所下降(P= 0.026)，而安慰剂组则没有。在最后一次测量中，安慰剂组的Spitzer生活质量变量(P < 0.001)和ECOG表现状态(P < 0.01)较基线恶化，而aredia治疗患者的这些参数均未见基线显著恶化*
21个月后，Aredia组出现任何骨骼事件的患者比例仍明显低于安慰剂组(P= 0.015)。此外，Aredia患者与安慰剂患者的平均骨骼发病率(#SRE/年)分别为1.3 vs 2.2 (P= 0.008)， Aredia组首次SRE的时间明显比安慰剂组长(P= 0.016)。Aredia患者较少发生椎体病理性骨折(16% vs 27%， P= 0.005)。两组患者的生存率无显著差异。
相比两个双盲,随机,安慰剂对照试验的安全性和有效性90毫克的Aredia注入/ 2小时每隔3到4周24个月的安慰剂预防sr在乳腺癌骨转移患者的溶骨的一个或多个主要裂解转移至少1厘米直径:在患者接受治疗antmeoplastic化疗和第二个在患者接受治疗激素抗肿瘤药治疗试验条目。
382名接受化疗的患者被随机分组，185名接受Aredia治疗，197名接受安慰剂治疗。372名接受激素治疗的患者被随机化，182名接受阿雷地亚治疗，190名接受安慰剂治疗。除3例患者外，其余患者均可评估疗效。患者接受了24个月的治疗，或者直到他们退出研究。接受化疗的患者中位随访时间为13个月，接受激素治疗的患者中位随访时间为17个月。化疗研究中25%的患者和激素治疗研究中37%的患者接受了24个月的Aredia治疗。疗效结果见下表:
| 乳腺癌患者 接受化疗 |
乳腺癌患者 接受激素治疗 |
|||||||||||
| 任何行为 | 辐射 | 骨折 | 任何行为 | 辐射 | 骨折 | |||||||
| 一个 | P | 一个 | P | 一个 | P | 一个 | P | 一个 | P | 一个 | P | |
| N | 185 | 195 | 185 | 195 | 185 | 195 | 182 | 189 | 182 | 189 | 182 | 189 |
| 骨骼发病率 (#行为/年)的意思 |
2．5 | 3.7 | 0.8 | 1.3 | 1.6 | 2.2 | ２．４ | 3.6 | 0.6 | １.２ | 1.6 | 2.2 |
| 假定值 | <措施 | <措施__ | .018 * | .021 | .013__ | .040__ | ||||||
| 发生SRE的患者比例 | 46% | 65% | 28% | 45% | 36% | 49% | 55% | 63% | 31% | 40％ | 45% | 55% |
| 假定值 | <措施 | <措施__ | .014__ | .094 | .058__ | .054__ | ||||||
| 到SRE的中位时间(月) | 13.9 | 7.0 | NR * * | 14.2 | 25.8 | 13.3 | 10.9 | 7.4 | NR * * | 23.4 | 20.6 | 12.8 |
| 假定值 | <措施 | <措施__ | .009__ | .118 | .016__ | .113__ | ||||||
| __骨折和骨放射是几个次要终点中的两个。由于进行了大量的分析，这些分析的统计意义可能被高估了。 **NR =未到达。 |
||||||||||||
在基线、3个月、6个月和12个月时进行骨病变反应的影像学评估。Aredia患者的完全缓解率和部分缓解率分别为33%和18% (P= 0.001)。在激素治疗的患者中，阿雷地亚和安慰剂之间没有差异。
在基线和试验期间定期测量疼痛和镇痛评分、ECOG表现状态和斯皮策生活质量指数。从基线到最后一次测量的变化结转如下表:
从基线到最后测量的平均变化(Δ)
| 乳腺癌患者 接受化疗 |
乳腺癌患者 接受激素治疗 |
|||||||||
| Aredia® | 安慰剂 | A vs P | Aredia® | 安慰剂 | A vs P | |||||
| N | 意味着Δ | N | 意味着Δ | 假定值* | N | 意味着Δ | N | 意味着Δ | 假定值* | |
| 疼痛评分 | 175 | + 0.93 | 183 | + 1.69 | .050 | 173 | + 0.50 | 179 | + 1.60 | .007 |
| 镇痛评分 | 175 | + 0.74 | 183 | + 1.55 | .009 | 173 | + 0.90 | 179 | + 2.28 | <措施 |
| ECOG PS | 178 | + 0.81 | 186 | + 1.19 | .002 | 175 | + 0.95 | 182 | + 0.90 | .773 |
| 斯皮策生命质量 | 177 | -1.76 | 185 | -2.21 | .103 | 173 | -1.86 | 181 | -2.05 | .409 |
| 疼痛、镇痛评分和ECOG PS的降低以及Spitzer生活质量的增加表明较基线有所改善。 *由于进行了大量的分析，所有三个试验中疼痛、生活质量和表现状态这些次要终点分析的统计意义可能被高估了。 |
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动物毒理学
在大鼠和狗中，肾病都与静脉注射(丸和输注)帕米膦酸钠有关。
在狗身上进行了两项为期7天的静脉输注研究，其中帕米膦酸盐以1- 20mg /kg的剂量给予1、4或24小时，持续7天。在第一项研究中，该化合物以3mg /kg(单次静脉输注最高推荐人剂量[HRHD]的1.7倍)给药4或24小时耐受性良好，但当3mg /kg输注1小时和剂量≥10mg /kg时，出现尿素氮和肌酐水平升高和肾小管坏死等肾脏症状。在第二项研究中，1名男性在1 mg/kg输注4小时后出现轻微肾小管坏死。其他研究结果还包括，几只接受治疗的动物BUN水平升高，每次输注后肾小管扩张和/或炎症≥1mg /kg。
给大鼠2、6、20 mg/kg剂量的帕米膦酸钠，给狗2、4、6、20 mg/kg剂量的帕米膦酸钠，每周1次，输注1小时，持续3个月，然后给予1个月的恢复期。在大鼠中，≥6 mg/kg时出现肾毒性，包括BUN和肌酐水平升高以及肾小管变性和坏死。在恢复期结束时，这些结果在20 mg/kg时仍然存在。在狗中，20 mg/kg时发生死亡/死亡和肾毒性，BUN和肌酐水平升高≥6 mg/kg时肾脏发现和肾小管变性≥4 mg/kg时发生。在6mg /kg剂量下，肾脏改变部分可逆。在这两项研究中，没有产生肾脏不良反应的剂量水平被认为是2mg /kg(单次静脉输注1.1倍HRHD)。
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