Apokyn

描述

APOKYN(盐酸阿波啡注射液)含有盐酸阿波啡，一种非麦角碱多巴胺受体激动剂。盐酸阿波啡化学命名为6a - β-阿波啡-10,11-二醇盐酸盐半水合物，分子式为C₁₇H₁₇没有₂•HCL•½h₂O.其分子式和分子量为:

图1:阿波啡的分子式和分子量

盐酸阿波吗啡呈微小的白色或灰白色闪亮晶体或白色粉末，80℃时可溶于水。

APOKYN是一种透明、无色、无菌的皮下注射溶液，有3ml (30mg)的多剂量药筒。每毫升溶液含有盐酸阿波吗啡10毫克(USP为盐酸阿波吗啡半水合)、焦亚硫酸钠1毫克(NF)和注射用水苯甲醇5毫克(NF)(防腐剂)。此外，每毫升溶液中可能含有氢氧化钠、NF和/或盐酸，NF调节溶液的pH值。

迹象

APOKYN(盐酸阿波啡注射液)适用于急性、间歇性治疗晚期帕金森病患者的运动能力低下、“关闭”发作(“剂量结束后逐渐消失”和不可预测的“开/关”发作)。APOKYN已被研究作为其他药物的辅助药物临床研究]。

剂量和给药方法

重要的管理说明

APOKYN仅适用于皮下给药[见]警告和注意事项]并且只能使用随附墨盒的多剂量APOKYN笔。初始剂量和剂量滴定应由医疗保健提供者执行。给药前后应分别在仰卧位和站立位测量血压和脉搏。

如果医疗保健提供者确定APOKYN是合适的，护理人员或患者可以使用APOKYN。指导患者遵循《患者使用说明》中提供的说明。由于APOKYN笔有毫升(mL)标记，因此APOKYN的处方剂量应以mL表示，以避免混淆。

在给药前，通过观察窗口目视检查APOKYN药品的颗粒物质和变色情况。如果溶液变色(应该是无色的)、混浊或存在外来颗粒，则不应使用。旋转注射部位并使用适当的无菌技术[见]如何提供和患者信息]。

用药前和伴随用药

由于APOKYN治疗中恶心和呕吐的发生率很高，止吐剂，例如，三甲苄胺300毫克，每天3次，应在APOKYN初始剂量前3天开始使用[见]警告和注意事项]。甲氧苄胺治疗仅应在控制恶心和呕吐所需的时间内继续进行，一般不应超过APOKYN治疗开始后两个月，因为甲氧苄胺会增加APOKYN治疗患者嗜睡、头晕和跌倒的发生率[见]警告和注意事项]。

基于阿波啡与昂丹司琼同时使用时发生的深度低血压和意识丧失的报告，阿波啡与5HT药物同时使用_3.拮抗剂类包括止吐药(例如，昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼)和阿洛司琼是禁忌禁忌症]。

计量信息

APOKYN的推荐起始剂量为0.2 mL (2mg)。根据疗效和耐受性滴定，直至推荐的最大剂量0.6 mL (6 mg)[见]临床研究]。

对照试验没有证据表明，剂量大于0.6毫升(6毫克)会增加效果，因此，不建议个人剂量大于0.6毫升(6毫克)。开发项目的平均给药频率为每天3次。对于单次剂量大于0.6 mL (6 mg)，每天给药超过5次，每天总剂量大于2 mL (20 mg)，经验有限。

当患者处于“关闭”状态时开始给药。在医务人员可以密切监测血压和脉搏的环境中，初始剂量应为0.2 mL (2 mg)试验剂量。应在给药前和给药后20分钟、40分钟和60分钟检查仰卧位和站立位血压和脉搏(如果60分钟有明显低血压，60分钟后也应检查)。对该试验剂量的APOKYN产生临床显著的直立性低血压的患者不应被视为APOKYN治疗的候选人。

如果患者耐受0.2 mL (2mg)剂量，并且反应充分，则起始剂量应为0.2 mL (2mg)，根据需要用于治疗反复发作的“发作”。如果需要，可以在门诊基础上每隔几天增加0.1 mL (1mg)的剂量。

指导后续给药的一般原则(下文将详细描述)是确定患者需要并能够耐受更高的试验剂量，即0.3 mL或0.4 mL(分别为3 mg或4 mg)，并在密切的医疗监督下进行。随后可能进行门诊给药试验(定期评估疗效和耐受性)，使用比耐受试验剂量低0.1 mL (1mg)的剂量。

如果患者耐受0.2 mL (2mg)试验剂量，但反应不充分，则可在医学监督下，在初始试验剂量后至少2小时，在下一个观察到的“停药”期给予0.4 mL (4mg)剂量。如果患者耐受0.4 mL (4mg)的试验剂量并有反应，则初始维持剂量应为0.3 mL (3mg)，根据需要在门诊治疗复发性“发作”。如果需要，可以在门诊基础上每隔几天增加0.1 mL (1mg)的剂量。

如果患者不能耐受0.4 mL (4mg)的试验剂量，则可在医学监督下，在前一次剂量至少2小时后，在单独的“关闭”期间给予0.3 mL (3mg)的试验剂量。如果患者耐受0.3 mL (3mg)试验剂量，则初始维持剂量应为0.2 mL (2mg)，根据需要使用，以治疗现有的“关闭”发作。如果需要，并且0.2 mL (2mg)的剂量是耐受的，几天后剂量可以增加到0.3 mL (3mg)。对于这样的患者，在门诊的基础上，剂量通常不应增加到0.4 mL (4mg)。

肾损害患者的用药

对于轻度和中度肾功能损害患者，试验剂量和起始剂量应减少至0.1 mL (1mg)临床药理学和特定人群使用]。

再治疗和治疗中断

如果单剂APOKYN在特定的“停药”期无效，则不应在该“停药”期给予第二剂。对单次“关闭”发作给予第二次剂量的有效性安全性尚未进行系统研究。不要在最后一次给药后2小时内再次给药。

中断治疗超过一周的患者应重新开始0.2 mL (2mg)剂量，并逐渐滴定到效果和耐受性。

如何提供

剂型及剂量

APOKYN 30mg / 3ml (10mg /mL)含有盐酸阿波啡(作为盐酸阿波啡半水合)，USP是一种透明，无色，无菌的溶液，装在3ml (30mg)的药筒中。单例使用的3ml (30mg)玻璃药筒与手动可重复使用的钢笔注射器(APOKYN pen)一起使用。单个药筒、笔和针可以以0.02 mL (0.2 mg)的增量输送最多1ml (10mg)的剂量。笔式注射器装在一个装有六根针的包装中。

储存和处理

APOKYN是一种透明，无色，无菌的溶液，在盒中，30mg / 3ml (10mg /mL)，用于单个患者使用钢笔注射器(APOKYN钢笔)。
国防委员会27505-004-05 -纸箱五个3毫升墨盒

APOKYN笔。
笔式注射器装在带有六根针头和一个手提箱的包装中。

储存在25°C(77°F)。允许在15°C至30°C(59°F至86°F)之间漂移[参见USP控制的室温]

分发:美国世界医药有限责任公司4441斯普林代尔路路易斯维尔，肯塔基州40241。修订日期:2020年4月

副作用

以下严重不良反应在标签的警告和注意事项部分有更详细的讨论:

• 静脉给药后的严重不良反应[见警告和注意事项]
• 恶心和呕吐[参见警告和注意事项]
• 在日常生活活动和嗜睡中入睡[见警告和注意事项]
• 晕厥/低血压/直立性低血压[见警告和注意事项]
• 下降(见警告和注意事项]
• 幻觉/精神病样行为[参见警告和注意事项]
• 运动困难(见警告和注意事项]
• 冲动控制/强迫行为警告和注意事项]
• 冠状动脉事件[见警告和注意事项]
• QTc延长和潜在的心律失常原效应[见]警告和注意事项]
• 戒断-紧急高热和混乱[见警告和注意事项]
• 超敏反应(见警告和注意事项]
• 纤维化并发症[参见警告和注意事项]
• 阴茎持续勃起症(见警告和注意事项]

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率(发生与治疗相关的不良反应的独特患者人数占治疗患者总数的比例)不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应发生率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应发生率。

在安慰剂对照试验中，大多数患者只接受一次皮下剂量的APOKYN。所有患者同时服用左旋多巴，86%的患者同时服用多巴胺激动剂。所有患者在基线时都有一定程度的自发性运动能力低下期(“非发作期”)。

在安慰剂对照试验中观察到的最常见不良反应(APOKYN发生率至少比安慰剂发生率高10%)是打哈欠、嗜睡/嗜睡、运动障碍、头晕/体位性低血压、鼻漏、恶心和/或呕吐、幻觉/意识混乱和四肢水肿/肿胀。

表1列出了APOKYN-naïve帕金森病患者报告的最常见不良反应，这些患者参加了一项随机安慰剂对照平行组试验，并接受了长达4周的治疗(研究1)临床研究]。本试验中APOKYN的剂量范围为2mg至10mg，并进行了滴定以达到耐受性和症状控制。

表1:研究1中两个或两个以上使用apokyn治疗的患者发生的不良反应

	APOKYN	安慰剂
	(n = 20) %	(n = 9) %
打呵欠	40	0
运动困难	35	11
困倦或嗜睡	35	0
恶心和/或呕吐	30.	11
头晕或体位性低血压	20.	0
鼻液溢	20.	0
胸痛/压力/心绞痛	15	11
幻觉或困惑	10	0
四肢水肿/肿胀	10	0

其他不良反应

注射部位反应

在临床研究中接受APOKYN皮下注射治疗的患者中，26%的患者出现注射部位反应，包括瘀伤(16%)、肉芽肿(4%)和瘙痒(2%)。

除表1中的不良反应外，APOKYN综合试验中最常见的不良反应(发生在至少5%的患者中)按降序依次为注射部位反应、跌倒、关节痛、失眠、头痛、抑郁、尿路感染、焦虑、充血性心力衰竭、肢体痛、背痛、帕金森病加重、肺炎、意识不清、出汗增加、呼吸困难、疲劳、淤血、便秘、腹泻、虚弱和脱水。

药物的相互作用

5 ht_3.拮抗剂

基于APOKYN与昂丹司琼联合使用时出现深度低血压和意识丧失的报告，APOKYN与5HT同时使用_3.拮抗剂包括止吐剂(如昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼)和阿洛司琼是禁忌。

抗高血压药物和血管扩张剂

在临床研究中，接受联合降压药或血管扩张剂治疗的患者(n=94)比未接受这些药物治疗的患者(n=456)更常发生以下不良事件:低血压(10% vs 4%)[见]警告和注意事项]、心肌梗塞(3%比1%)、严重肺炎(5%比3%)、严重跌倒(9%比3%)、骨骼和关节损伤(6%比2%)。其中一些事件可能与同时服用抗高血压药物或血管扩张剂的患者低血压发生率增加有关警告和注意事项]。

与单独使用APOKYN相比，健康受试者同时使用0.4 mg舌下硝酸甘油和APOKYN可导致更大的血压下降。当健康受试者同时服用硝酸甘油和APOKYN时，平卧收缩压和舒张压(6小时内测量的每位受试者血压最大降幅的平均值)的最大降幅分别为9.7 mm Hg和9.3 mm Hg[见]临床药理学]。站立时收缩压和舒张压的平均最大降幅分别为14.3 mm Hg和13.5 mm Hg。一些人站立时的收缩压和舒张压下降非常大，最大降幅分别为65毫米汞柱和43毫米汞柱。

相比之下，单独使用APOKYN时，仰卧位收缩压和舒张压的平均最大降幅分别为6.1 mm Hg和7.3 mm Hg，站立时收缩压和舒张压分别为6.7 mm Hg和8.4 mm Hg。

服用APOKYN的患者在服用舌下硝酸甘油之前和之后都应该躺下警告和注意事项]。

酒精

健康受试者同时服用高剂量(0.6 g/kg)或低剂量(0.3 g/kg)乙醇和APOKYN，与单独服用APOKYN相比，血压下降幅度更大。

当健康受试者同时服用高剂量乙醇和APOKYN时，仰卧收缩压和舒张压的平均最大降幅(每位受试者在服用APOKYN后6小时内测量的最大降幅的平均值)分别为9.1 mm Hg和10.5 mm Hg[见]临床药理学]。平均最大站立收缩压和舒张压分别下降11.3 mm Hg和12.6 mm Hg。在一些个体中，站立收缩压和舒张压分别下降高达61毫米汞柱和51毫米汞柱。

当同时使用低剂量乙醇和APOKYN时，仰卧位收缩压和舒张压的平均最大降幅分别为10.2 mm Hg和9.9 mm Hg。站立时收缩压和舒张压的平均最大降幅分别为8.4 mm Hg和7.1 mm Hg。

相比之下，单独使用APOKYN时，仰卧位收缩压和舒张压的平均最大降幅分别为6.1 mm Hg和7.3 mm Hg，站立时收缩压和舒张压分别为6.7 mm Hg和8.4 mm Hg。

患者在使用APOKYN后应避免饮酒警告和注意事项]。

多巴胺拮抗剂

由于APOKYN是一种多巴胺激动剂，因此可能同时使用多巴胺拮抗剂，如神经抑制剂(吩噻嗪类、丁苯酮类、硫氧蒽类)或甲氧氯普胺，可能会降低APOKYN的有效性。接受过抗精神病药物治疗的严重精神障碍患者，只有在潜在益处大于风险的情况下，才应使用多巴胺激动剂。

延长QT/QTc间期的药物

当APOKYN与延长QT/QTc间期的药物同时使用时应谨慎警告和注意事项]。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

静脉给药后的严重不良反应

在静脉给药APOKYN后，发生了严重的不良反应，包括血栓形成和因阿波啡静脉结晶引起的肺栓塞。因此，APOKYN不应静脉注射。

恶心和呕吐

按推荐剂量服用APOKYN会引起严重的恶心和呕吐。正因为如此，在国内的临床研究中，98%的患者在研究入组前预先使用了止吐剂三甲氨苄胺，然后被鼓励继续使用三甲氨苄胺至少6周。即使在临床研究中同时使用三甲苯甲酰胺，APOKYN治疗的患者中分别有31%和11%出现恶心和呕吐，分别有3%和2%的患者因恶心和呕吐而停用APOKYN。在522名接受治疗的患者中，262名(50%)停用了三甲苯甲酰胺，同时继续使用APOKYN。停药的平均时间为2个月(范围:1天至33个月)。在262例停止使用三甲苯甲酰胺的患者中，249例患者在不使用三甲苯甲酰胺的情况下继续使用阿波吗啡，随访时间平均为1年(范围:0年至3年)。

在一项对194例患者进行的为期12周的安慰剂对照研究中，评估了三甲苄胺在APOKYN治疗期间减轻恶心和呕吐的效果。研究表明，在APOKYN治疗的前4周，三甲苄胺减少了恶心和呕吐的发生率(三甲苄胺组恶心和呕吐发生率为43%，安慰剂组为59%)。然而，在12周的时间内，与安慰剂相比，接受三甲苯甲酰胺治疗的患者嗜睡(三甲苯甲酰胺组19%，安慰剂组12%)、头晕(三甲苯甲酰胺组14%，安慰剂组8%)和跌倒(三甲苯甲酰胺组8%，安慰剂组1%)的发生率更高。因此，使用甲氧苄胺治疗的益处必须与这些不良事件的风险相平衡，并且甲氧苄胺治疗只应在控制恶心和呕吐所需的时间内继续，一般不超过两个月。

同时服用止吐药物(除三甲苯甲酰胺外)的能力尚未研究。具有抗多巴胺能作用的止吐药(如氟哌啶醇、氯丙嗪、异丙嗪、丙氯哌嗪、甲氯普胺)有可能加重帕金森病患者的症状，应避免使用。

在日常生活活动中入睡和嗜睡

文献中已有APOKYN皮下注射治疗的患者在从事日常生活活动时突然入睡，事先没有任何嗜睡的警告。嗜睡通常与APOKYN有关，据报道，在从事日常生活活动时入睡总是发生在预先存在嗜睡的环境中，即使患者没有这样的病史。在接受APOKYN治疗的患者中，有35%的患者报告嗜睡，而安慰剂组中没有一例患者报告嗜睡。开处方者应重新评估患者的困倦或嗜睡，特别是因为一些事件在治疗开始后很长时间才发生。开处方者也应该意识到，患者可能不承认困倦或困倦，直到直接询问困倦或困倦在特定活动。

在开始使用APOKYN治疗之前，应告知患者嗜睡的风险，并询问可能增加APOKYN风险的因素，如伴随的镇静药物和睡眠障碍的存在。如果患者出现明显的白天嗜睡或在需要积极参与的活动(如交谈、进食等)中睡着，APOKYN通常应停止使用。如果决定继续APOKYN，应建议患者不要开车并避免其他潜在的危险活动。没有足够的信息来确定减少剂量是否会消除在从事日常生活活动时入睡的发作。

晕厥、低血压、直立性低血压

在临床研究中，约2%的apokyn治疗患者出现晕厥。多巴胺激动剂，包括APOKYN，在任何时候都可能引起直立性低血压，尤其是在剂量增加时。帕金森氏病患者对直立挑战的反应能力也可能受损。由于这些原因，接受多巴胺能激动剂治疗的帕金森病患者通常需要仔细监测直立性低血压的体征和症状，特别是在剂量增加期间，并应告知这种风险。

在办公室给药后的不同时间进行评估时，接受APOKYN滴定的患者显示收缩期直立性低血压(降低≥20 mm Hg)的发生率增加(从给药前的4%增加到给药后的18%)。少数患者皮下注射阿哌吗啡后出现严重收缩期直立性低血压(下降≥30 mm Hg，收缩期血压≤90 mm Hg)。在APOKYN治疗晚期帕金森病患者的临床试验中，550例患者中有59例(11%)患有直立性低血压、低血压和/或晕厥。4例患者(< 1%)认为这些事件严重，10例患者(2%)停止使用APOKYN。这些事件发生在初始剂量和长期治疗期间。低血压是否会导致其他重大不良事件(如跌倒)尚不清楚。APOKYN导致收缩压(SBP)和舒张压(DBP)的剂量相关性降低[见]临床药理学]。

在一项健康受试者的研究中，APOKYN对收缩压和舒张压的降压作用因同时使用酒精或舌下硝酸甘油(0.4 mg)而加剧。患者在使用APOKYN时应避免饮酒药物的相互作用]。服用APOKYN的患者在服舌下硝酸甘油前后应平躺。其他血管扩张剂和降压药也可能增加APOKYN的降压作用。在服用APOKYN并同时服用抗高血压药物或血管扩张剂的患者中监测低血压和体位性低血压[见]药物的相互作用]。

瀑布

帕金森病(PD)患者由于潜在的姿势不稳定、可能的自主神经不稳定以及用于治疗PD的药物的降血压作用引起的晕厥而有跌倒的风险。皮下APOKYN可能通过同时降低血压和改变活动能力而增加跌倒的风险临床药理学]。

在临床试验中，30%的患者发生了可以被合理认为是跌倒的事件，约5%的患者发生了被认为是严重的跌倒。

幻觉/ Psychotic-Like行为

在临床研究中，接受apokyn治疗的患者中有14%出现了幻觉。在一项随机、双盲、安慰剂对照的研究中，10%的APOKYN患者和0%的安慰剂患者出现了幻觉或混乱。幻觉导致1%的患者停止使用APOKYN。

上市后报告表明，患者在开始或增加APOKYN剂量后可能会出现新的或恶化的精神状态和行为改变，这可能是严重的，包括精神病样行为。其他用于改善帕金森氏症症状的药物对思维和行为也有类似的影响。这种异常的思维和行为可以由一种或多种表现组成，包括偏执观念、妄想、幻觉、混乱、定向障碍、攻击行为、躁动和谵妄。

重度精神病患者通常不应使用APOKYN治疗，因为有加重精神病的风险。此外，某些用于治疗精神病的药物可能会加重帕金森病的症状，并可能降低APOKYN的有效性[见]药物的相互作用]。

运动困难

APOKYN可能导致运动障碍或加重已有的运动障碍。在临床研究中，24%的患者出现运动障碍或运动障碍恶化。总的来说，2%的接受apokyn治疗的患者因运动障碍而退出研究。

冲动控制/强迫行为

病例报告显示，患者在服用一种或多种药物(包括APOKYN)时，可能会有强烈的赌博冲动、性冲动增加、不受控制地花钱的强烈冲动，以及其他强烈的冲动和无法控制这些冲动，APOKYN可以增加中枢多巴胺能张力，通常用于治疗帕金森病。在某些情况下，尽管不是全部，但据报道，当剂量减少或停止用药时，这些冲动已经停止。因为患者可能没有意识到这些行为是异常的，所以处方医生必须明确询问患者或他们的护理人员，在接受APOKYN治疗期间，他们是否出现了新的或增加的赌博冲动、性冲动、不受控制的消费或其他冲动。如果患者在服用APOKYN时出现这种冲动，医生应考虑减少剂量或停药。

冠状动脉事件

在临床研究中，4%接受APOKYN治疗的患者出现心绞痛、心肌梗死、心脏骤停和/或猝死;一些心绞痛和心肌梗死病例发生在APOKYN给药时间(2小时内)，而其他心脏骤停和猝死病例的发生时间与给药时间无关。APOKYN已被证明可降低静息收缩压和舒张压，并可能加剧已知心脑血管疾病患者的冠状动脉(和脑)缺血。如果患者出现冠状动脉或脑缺血的体征和症状，开处方者应重新评估APOKYN的继续使用。

QTc延长和潜在的心律失常影响

阿波啡暴露后QTc间隔的延长与APOKYN治疗剂量相似[见]临床药理学]。剂量大于6mg不提供额外的临床益处，不推荐使用。

延长QTc间期的药物与针尖扭转和猝死有关。QTc延长与点扭转的关系在较大的增加(20毫秒或更大)时最为明显，但也有可能较小的QTc延长也可能增加风险，或在易感个体中增加风险，如低钾血症、低镁血症、心动过缓、同时使用其他延长QTc间期的药物或遗传易感性(如先天性QT间期延长)。虽然在临床研究中未观察到针尖扭转与推荐剂量使用APOKYN相关，但经验太有限，不能排除风险增加的可能性。心悸和晕厥可能是点扭转发作的信号。

对于有延长QTc危险因素的患者，在开始使用APOKYN治疗之前，应考虑APOKYN治疗的风险和益处。

戒断-紧急高热和混乱

一种类似于抗精神病药恶性综合征的复杂症状(以体温升高、肌肉僵硬、意识改变和自主神经不稳定为特征)，无其他明显病因，已报道与抗帕金森治疗的快速减量、停药或改变有关。

超敏反应

以荨麻疹、皮疹、瘙痒和/或血管性水肿的各种表现为特征的超敏/过敏反应可能由于APOKYN或其亚硫酸盐赋形剂而发生。APOKYN含有代谢亚硫酸钠，这是一种亚硫酸盐，可引起过敏型反应，包括某些易感人群的过敏症状和危及生命或不太严重的哮喘发作。亚硫酸盐敏感性在一般人群中的总体流行率是未知的，可能很低。亚硫酸盐敏感性在哮喘人群中比在非哮喘人群中更为常见。

纤维化的并发症

一些使用麦角衍生多巴胺能药物治疗的患者出现腹膜后纤维化、肺浸润、胸膜积液、胸膜增厚和心脏瓣膜病变的病例已被报道。虽然这些并发症可能在停药后消失，但并不总是完全消失。虽然这些不良反应被认为与这些多巴胺激动剂的麦角碱结构有关，但其他非麦角糖衍生的多巴胺激动剂(如APOKYN)是否会引起这些反应尚不清楚。

阴茎异常勃起

在一些患者中，APOKYN可能导致长时间的疼痛勃起。在临床研究中，361名接受APOKYN治疗的男性中有3人报告了勃起疼痛，1名患者因勃起障碍而退出了APOKYN治疗。虽然在临床研究中没有患者需要手术干预，但严重的阴茎勃起可能需要手术干预。

白化大鼠视网膜病理

在一项为期2年的阿帕吗啡对白化大鼠的致癌性研究中，在所有皮下剂量下(雄性或雌性分别高达0.8 mg/kg/天或2 mg/kg/天)均检测到视网膜萎缩;小于人体体表最大推荐剂量20mg /天[mg/m]²]基础)。在长期使用其他多巴胺激动剂治疗的白化大鼠(通常在2年的致癌性研究期间)中观察到视网膜萎缩/变性。在为期39周的阿波啡猴皮下毒性研究中，剂量高达1.5 mg/kg/天(与MRHD相似，剂量为1 mg/m)，未观察到视网膜病变²的基础上。在大鼠中发现的临床意义尚未确定，但不能忽视，因为可能涉及脊椎动物普遍存在的机制破坏(例如，椎间盘脱落)。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息和使用说明）

用APOKYN笔管理

告诉患者和护理人员APOKYN笔的剂量是以毫升为单位，而不是毫克。

告知患者和护理人员，即使药筒中的APOKYN可能少于常规剂量，也可以拨入他们的常规剂量。在这种情况下，他们将只接受注射的部分剂量，而剩余的注射量将显示在给药窗口中。为了完成正确的剂量，患者/护理人员需要“重新武装”设备并拨入正确的剩余剂量。应提醒患者和护理人员，药筒中剩余的药物可能不足以提供完整剂量(例如，应敦促患者和护理人员保留每个药筒的剂量记录，以便他们可以更换剩余药物量不足的药筒)。

指导患者旋转注射部位并遵守正确的无菌技术。

告知患者APOKYN仅用于皮下注射，不能静脉注射，因为有严重并发症的风险，如血栓形成和结晶引起的肺栓塞[见]警告和注意事项]。

过敏或过敏反应

告知患者，APOKYN或其任何赋形剂(包括亚硫酸盐(即代谢亚硫酸钠))可能会发生以荨麻疹、皮疹、瘙痒和/或各种血管性水肿表现为特征的超敏反应/过敏反应。告知亚硫酸盐敏感的患者，他们可能会经历各种过敏型反应，包括过敏症状和危及生命的哮喘发作[见]警告和注意事项]。建议对APOKYN有任何超敏反应/过敏反应的患者不要再次服用APOKYN[见禁忌症]。

恶心和呕吐

告知患者可能会出现严重的恶心和/或呕吐，在开始注射APOKYN之前，应开始口服三甲苄胺300毫克，每天3次，连续3天。告知患者APOKYN与三甲苯甲酰胺一起服用可能会增加嗜睡、头晕和跌倒的风险。告知患者，他们的医疗保健提供者将告诉他们何时可以停用三甲苄胺[见]警告和注意事项]。

突然入睡和镇静/嗜睡

提醒患者注意APOKYN的潜在镇静作用，包括在从事日常生活活动时嗜睡和入睡。指导患者不要开车或从事其他有潜在危险的活动，直到他们获得足够的APOKYN经验，以评估它是否会对他们的精神和/或运动表现产生不利影响。建议患者，如果在日常生活活动(如看电视、乘车等)中出现嗜睡或入睡的情况，在与医生联系之前，不应开车或参加有潜在危险的活动。由于饮酒可能产生附加效应，建议患者限制酒精摄入量[见]警告和注意事项]。

低血压/直立性低血压

告知患者可能出现体位性(直立性)低血压，伴有或不伴有头晕、恶心、晕厥、有时出汗等症状。低血压和/或直立性症状可能在初始治疗期间或随剂量随时增加而更频繁地发生(治疗数月后见过病例)。指导患者在服用APOKYN后坐下或躺下后缓慢起身。告知患者酒精和硝酸甘油(可能还有其他血管扩张剂和降压药)可能增强APOKYN的降压作用[见]警告和注意事项]。建议患者在服用舌下硝酸甘油前最好躺下，并在服用硝酸甘油后保持仰卧位，避免站立至少45分钟。指导服用APOKYN的患者在使用APOKYN时避免饮酒，以及与硝酸甘油一起服用APOKYN或在饮酒后服用APOKYN会增加降压效果。

瀑布

提醒患者使用APOKYN可能会增加跌倒的风险警告和注意事项]。

幻觉和/或类似精神病的行为

告知患者可能出现幻觉或其他类似精神病行为的表现。告诉患者，如果他们有严重的精神障碍，通常他们不应该使用APOKYN，因为有加剧精神病的风险。患有严重精神障碍的患者也应该意识到，许多治疗精神病的方法可能会降低APOKYN的有效性警告和注意事项]。

运动障碍

告知患者APOKYN可能导致和/或加重已有的运动障碍警告和注意事项]。

冲动控制/强迫行为

在服用APOKYN时，患者和他们的护理人员应该警惕他们可能会经历无法控制的强烈花钱冲动、强烈赌博冲动、性冲动增加、暴饮暴食和/或其他强烈冲动以及无法控制这些冲动的可能性警告和注意事项]。

冠状动脉事件

告知患者APOKYN可能导致冠状动脉事件，包括心绞痛和心肌梗死，这些结果可能与显著性低血压/直立性低血压有关[见]警告和注意事项]。

QTc延长和潜在的心律失常影响

提醒患者，APOKYN可能导致QTc延长，并可能产生可能导致点扭转和猝死的心律失常效应。心悸和晕厥可能是椎体扭转发作的信号警告和注意事项]。

戒断-紧急高热和混乱

如果患者希望停用APOKYN或减少APOKYN的剂量，建议他们与医疗保健提供者联系警告和注意事项]。

阴茎异常勃起

告知患者APOKYN可能导致长时间的勃起疼痛，如果发生这种情况，应立即就医[见]警告和注意事项]。

注射部位反应

告知患者注射APOKYN可能导致注射部位的反应，包括瘀伤、肉芽肿和瘙痒不良反应]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

在雄性大鼠(0.1、0.3或0.8 mg/kg/天)和雌性大鼠(0.3、0.8或2 mg/kg/天)中进行了阿波啡终生致癌性研究。阿波啡分别皮下注射22个月和23个月。在男性中，在测试的最高剂量下，间质细胞肿瘤增加，低于MRHD(20毫克)每毫克/米²的基础上。这一发现的意义值得怀疑，因为据信参与大鼠间质细胞肿瘤产生的内分泌机制与人类无关。女性未见药物相关肿瘤;测试的最高剂量与MRHD相似，为1毫克/米²的基础上。

在对p53基因敲除转基因小鼠进行的为期26周的致癌性研究中，皮下注射剂量高达20mg /kg/天(雄性)或40mg /kg/天(雌性)的阿波啡没有致癌潜力的证据。

诱变

阿波啡对小鼠有诱变作用在体外细菌反向突变(Ames)和在体外小鼠淋巴瘤tk化验。阿波啡在小鼠中有致裂作用在体外人淋巴细胞的染色体畸变测定在体外小鼠淋巴瘤tk化验。阿波啡阴性在活的有机体内小鼠微核试验。

生育能力受损

阿波吗啡皮下注射剂量高达3mg /kg/天(约为MRHD的1.5倍，每mg/m)²基础)在交配期之前和整个交配期对雄性和雌性大鼠进行，并在雌性大鼠中持续到妊娠第6天。没有证据表明对生育能力或早期胎儿生存能力有不良影响。在一项为期39周的食蟹猴研究中，观察到所有皮下剂量(0.3、1或1.5 mg/kg/天)的睾丸重量显著下降;最低测试剂量低于MRHD 1毫克/米²的基础上。

在一项已发表的生育研究中，雄性大鼠在交配前和整个交配期以0.2、0.8或2 mg/kg的皮下剂量给予阿波啡。在测试的最高剂量下，生育力降低。

特定人群使用

怀孕

风险概述

关于孕妇使用APOKYN的发育风险尚无充分的数据。在动物生殖研究中，当在怀孕期间以临床相关剂量给药时，阿波啡对大鼠(增加新生儿死亡率)和家兔(增加畸形发生率)有不利的发育影响。这些剂量也与母体毒性有关[见]数据]。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。该人群主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

数据

动物的数据

妊娠大鼠在整个器官发生过程中皮下注射阿波啡(0.3、1或3 mg/kg/天)未观察到不良发育影响;测试的最高剂量是每毫克/米20毫克/天的最大推荐人体剂量(MRHD)的1.5倍²的基础上。在整个器官发生过程中，妊娠兔皮下注射阿波啡(0.3、1或3mg /kg/天)导致中、高剂量心脏和/或大血管畸形的发生率增加;在测试的最高剂量下观察到母体毒性。对不良发育影响的无效应剂量小于MRHD 1毫克/米²的基础上。

阿波吗啡(0.3、1或3mg /kg/天)，在整个妊娠期和哺乳期通过皮下注射给母鼠，在最高剂量下会导致子代死亡率增加，这与母体毒性有关。对存活后代的发育参数和繁殖性能没有影响。发育毒性的无效应剂量(1 mg/kg/天)小于1 mg/m的MRHD²的基础上。

泌乳

风险概述

没有关于阿帕吗啡在母乳中的存在，阿帕吗啡对母乳喂养的婴儿的影响，或阿帕吗啡对产奶的影响的数据。母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对APOKYN的临床需要以及APOKYN或潜在母亲状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响一并考虑。

儿童使用

在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

在APOKYN临床开发项目中，有239名65岁以下的患者接受了APOKYN治疗，311名65岁或以上的患者接受了APOKYN治疗。与65岁以下的患者相比，65岁及以上的患者报告的混乱和幻觉更频繁。严重不良反应(危及生命的事件或导致住院和/或残疾加重的事件)在65岁及以上的患者中也更为常见。65岁及以上的患者更容易摔倒(经历骨骼和关节损伤)，发生心血管事件，发生呼吸系统疾病和胃肠道事件。65岁及以上的患者也更有可能因一种或多种不良反应而停止APOKYN治疗。

肾功能损害

轻度或中度肾功能损害患者应减少起始APOKYN剂量，因为这些患者的浓度和暴露量(Cmax和AUC)增加。对严重肾功能损害患者的研究尚未进行剂量和给药方法和临床药理学]。

肝损伤

在给轻度和中度肝功能损害患者使用APOKYN时应谨慎，因为这些患者的Cmax和AUC增加。密切监测轻、中度肝功能损害患者。对严重肝功能损害患者的研究尚未进行临床药理学]。

过量

一名62岁的男子意外地皮下注射了25毫克的APOKYN。3分钟后，患者感到恶心，昏迷20分钟。之后，他保持清醒，心率40/分钟，仰卧位血压90/50。不到一个小时他就完全康复了。

禁忌症

APOKYN禁忌用于以下患者:

• 同时使用5HT药物_3.拮抗剂类包括止吐剂(如昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼)和阿罗司琼[见药物的相互作用]。当APOKYN与昂丹司琼一起使用时，有深度低血压和意识丧失的报道。
• 对阿波啡或APOKYN的任何赋形剂，包括亚硫酸盐(即焦亚硫酸钠)有超敏反应/过敏反应。可能发生血管性水肿或过敏反应[见]警告和注意事项]。

临床药理学

作用机制

APOKYN是一种非麦角碱多巴胺激动剂在体外对多巴胺D的结合亲和力₄受体，对多巴胺D有中等亲和力₂D_3.D。₅和肾上腺素α₁D,α₂B,α₂C受体。APOKYN治疗帕金森病的确切作用机制尚不清楚，尽管它被认为是由于刺激突触后多巴胺D₂大脑尾状壳核中的类型受体。

药效学

QTc间隔的延长

在一项全面的QT研究中，在与推荐剂量相似的暴露条件下，阿帕吗啡导致QTcF延长10毫秒(90%上可信区间为16毫秒)。全面的QT间期研究还发现阿波啡浓度与QTcF之间存在显著的暴露-反应关系。

降低血压

服用APOKYN 2 mg和10 mg后，收缩压的平均下降幅度分别为5 ~ 16 mm Hg。服用APOKYN 2 mg和10 mg后，舒张压的剂量依赖性平均下降范围分别为3 ~ 8 mm Hg。这些变化在给药后20分钟观察到，并在给药后20至40分钟达到最大。较小但仍然值得注意的血压下降持续到给药后至少90分钟。当APOKYN与硝酸甘油或酒精同时使用时，对血压的影响是累加性的药物的相互作用]。

药物动力学

吸收

盐酸阿波吗啡是一种亲脂化合物，在皮下给药进入腹壁后被迅速吸收(达到峰值浓度的时间从10分钟到60分钟不等)。皮下给药后，阿波啡似乎具有与静脉给药相同的生物利用度。在特发性帕金森病患者腹壁单次皮下注射APOKYN后，阿波啡在2 ~ 8mg剂量范围内表现出线性药代动力学。

分布

血浆与全血阿波啡浓度比为1。平均(范围)表观分布容积为218 L (123 L ~ 404 L)，脑脊液(CSF)最高浓度小于最大血浆浓度的10%，并在10分钟~ 20分钟后出现。

代谢和消除

平均表观清除率(范围)为223升/小时(125升/小时至401升/小时)，平均终端消除半衰期约为40分钟(范围约为30分钟至60分钟)。

人类的代谢途径尚不清楚。人体潜在的代谢途径包括硫酸化、n -去甲基化、葡萄糖醛酸化和氧化。在体外，阿帕吗啡经历快速的自氧化。

特定的人群

阿波啡的清除率似乎不受年龄、性别、体重、帕金森病病程、左旋多巴剂量或治疗时间的影响。

肾功能损害

在一项比较肾功能受损受试者(通过估计肌酐清除率确定中度受损)与健康匹配志愿者的研究中，在单次皮下给药APOKYN进入腹壁后，AUC0-∞和Cmax值分别增加了约16%和50%。阿波啡的平均峰值时间和平均终末半衰期不受个体肾脏状况的影响。对严重肾功能损害的受试者的研究尚未进行。轻度或中度肾功能损害患者的起始剂量应减少[见]剂量和给药方法和特定人群使用]。

肝损伤

在一项比较肝功能损害受试者(根据Child-Pugh分类方法确定为中度损害)与健康匹配志愿者的研究中，单次皮下给药APOKYN进入腹壁后，AUC0-∞和Cmax值分别增加了约10%和25%。对严重肝功能损害患者的研究尚未进行剂量和给药方法和特定人群使用]。

药物相互作用研究

左旋多巴/卡比多巴

当皮下APOKYN和左旋多巴联合给药时，左旋多巴的药代动力学没有变化。然而，运动反应差异是显著的。改善运动反应所需的左旋多巴阈值浓度显著降低，导致效果持续时间增加，而左旋多巴治疗的最大反应没有改变。

乙醇和硝化甘油

在健康受试者中，低剂量乙醇(0.3 g/kg)或硝酸甘油(0.4 mg)与APOKYN共同给药对阿波吗啡的药代动力学没有显著影响，但高剂量乙醇(0.6 g/kg)，相当于约3种标准含酒精饮料，使阿波吗啡的Cmax增加约63%。然而，APOKYN的降压作用因同时使用酒精或舌下硝酸甘油而增强警告和注意事项和药物的相互作用]。

通过肝脏代谢消除的其他药物

基于…在体外研究表明，细胞色素P450酶在阿波啡的代谢中起次要作用。在体外研究还表明，由于阿波啡作为细胞色素P450酶的底物、抑制剂或诱导剂，不太可能发生药物相互作用。

COMT的交互

APOKYN与儿茶酚- o -甲基转移酶(COMT)抑制剂或通过该途径代谢的药物不太可能发生药代动力学相互作用，因为阿波啡似乎不被COMT代谢。

临床研究

APOKYN在急性症状治疗晚期帕金森病患者反复发作的行动能力低、“关闭”发作(“剂量结束后逐渐消失”和不可预测的“打开/关闭”发作)的有效性是在三个随机对照试验中建立的(研究1、2和3)。在这些试验的基线，帕金森病的平均持续时间约为11年。虽然所有患者在基线时都同时使用左旋多巴，但86%的患者同时使用口服多巴胺能激动剂，31%的患者同时使用儿茶酚-正甲基转移酶(COMT)抑制剂，10%的患者同时使用单胺B氧化酶抑制剂。研究1是在之前没有接触过APOKYN(即APOKYN naïve)的患者中进行的，研究2和研究3是在研究入组之前立即使用APOKYN至少3个月的患者中进行的。几乎所有之前没有接触过APOKYN的患者在开始使用APOKYN前三天开始服用止吐药(三甲苄胺)，50%的患者能够在开始使用APOKYN后平均2个月停止使用伴用止吐药。

统一帕金森病评定量表(UPDRS)第三部分(运动检查)的基线变化作为每项研究的主要结果评估指标。UPDRS的第三部分包含14个项目，旨在评估帕金森病患者的主要运动表现(如震颤、僵硬、运动迟缓、姿势不稳定等)的严重程度。

研究1

研究1是一项随机，双盲，安慰剂对照，平行组试验，29例晚期帕金森病患者每天至少有2小时的“休息”时间，尽管帕金森病的优化口服方案包括左旋多巴和口服多巴胺能激动剂。非典型帕金森病、精神病、痴呆、低血压或服用多巴胺拮抗剂的患者被排除在外。在办公室环境中，通过不让患者服用帕金森氏症药物过夜，允许患者出现行动迟缓。第二天早上，患者(低运动状态)以2:1的比例开始研究治疗(皮下给予2mg APOKYN或安慰剂)。在第一次给药后至少2小时，患者被给予额外剂量的研究药物，直到他们达到“治疗反应”(定义为类似于患者对其常规剂量左旋多巴的反应)或直到给予10mg APOKYN或等效安慰剂。在每次注射重新给药时，研究药物剂量以2mg的增量增加，直至APOKYN (4mg、6mg、8mg、10mg)或安慰剂当量。

在随机接受APOKYN治疗的20名患者中，18名患者在大约20分钟内达到了“治疗反应”。APOKYN的平均剂量为5.4 mg(3例为2mg, 7例为4mg, 5例为6mg, 3例为8mg, 2例为10mg)。相比之下，在9名接受安慰剂治疗的患者中，没有人达到“治疗反应”。与安慰剂组相比，APOKYN组(最高剂量)UPDRS Part III评分的平均基线变化具有统计学意义(表2)。

表2:研究1中意向治疗人群UPDRS运动评分与基线的平均变化

治疗	基线UPDRS运动评分	平均基线变化	与安慰剂的区别
安慰剂	36.3	-0.1	NA
APOKYN	39.7	-23.9	-23.8

研究2

研究2采用随机、安慰剂对照交叉设计，纳入17例使用APOKYN至少3个月的帕金森病患者。患者在早上接受了常规剂量的帕金森氏症药物治疗

随访至行动能力下降，然后在不同的日子随机接受单剂量皮下APOKYN(按常规剂量)和安慰剂。UPDRS第三部分评分随时间推移进行评估。APOKYN的平均剂量为4mg(2例为2mg, 9例为3mg, 2例为4mg, 4.5 mg、5mg、8mg和10mg各1例)。与安慰剂组相比，APOKYN组从基线UPDRS Part III评分的平均变化具有统计学意义(表3)。

表3:研究2中意向治疗人群UPDRS运动评分与基线的平均变化

治疗	基线UPDRS运动评分	平均基线变化	与安慰剂的区别
安慰剂	40.1	-3.0	NA
APOKYN	41.3	-20.0	-17.0

研究3

研究3采用随机停药设计，分为4个平行组，共62例患者(APOKYN-35;服用APOKYN至少3个月的帕金森病患者(安慰剂-27)。患者随机接受以下4种治疗方法中的一种，皮下给药一次:APOKYN通常剂量(平均剂量4.6 mg)，安慰剂剂量与APOKYN通常剂量相匹配，APOKYN通常剂量+ 2mg (0.2 mL)(平均剂量5.8 mg)，或安慰剂剂量与APOKYN通常剂量+ 0.2 mL相匹配。患者接受常规早晨剂量的帕金森病药物治疗，并进行随访，直到出现行动能力下降，此时他们接受随机治疗。APOKYN的剂量在2mg - 10mg之间。与安慰剂组相比，APOKYN组在给药后20分钟的UPDRS第三部分评分与基线相比的平均变化具有统计学意义(表4)。图2描述了APOKYN和安慰剂联合给药后UPDRS运动评分与基线相比的平均变化。

表4:研究3中意向治疗人群UPDRS运动评分与基线的平均变化

治疗	基线UPDRS运动评分	平均基线变化	与安慰剂的区别
安慰剂(池)	40.6	-7.4	NA
APOKYN(池)	42.0	-24.2	-16.8

图2:研究3中合并APOKYN组和安慰剂组UPDRS运动评分相对基线的平均变化

在研究3中，APOKYN组和高剂量APOKYN组在给药后20分钟UPDRS第三部分评分相对基线的平均变化分别为24和25。这一结果表明，长期接受4mg剂量治疗的患者可能从2mg的剂量增加中获得很少的额外益处。随机分配较高APOKYN剂量的患者的不良反应发生率也增加。

患者信息

未提供任何资料。请参阅警告和注意事项部分。