Anthrasil

描述

ANTHRASIL,炭疽热免疫球蛋白静脉注射(人)，是纯化的人免疫球蛋白G (免疫球蛋白)包含多克隆抗体结合保护性物质抗原的组成部分炭疽杆菌致命的还有水肿毒素。用10%麦芽糖和0.03%聚山梨酸80 (pH值在5.0和6.5之间)稳定，不含防腐剂。该产品为透明或微乳白色无色液体，不含异物颗粒，装在50ml小瓶中，可调节填充体积。总蛋白浓度范围为每毫升40至70毫克。成人剂量420单位(7小瓶)的ANTHRASIL含有0.368g蛋白质每公斤体重，成人剂量840单位(14瓶)含有高达0.736克蛋白质每公斤体重。根据儿童的体重剂量，儿童患者因给药炭疽热导致的蛋白质负荷暴露范围为每公斤体重0.32至1.26 g。

ANTHRASIL是用健康的、筛选过的供者的血浆制备的，供者接种了biothrx®(炭疽疫苗吸附)免疫，以获得高滴度的抗炭疽抗体(符合最低效价标准)，并通过an纯化阴离子-交换柱色谱法。源血浆经过FDA许可的测试核酸测试(NAT)人类免疫缺陷病毒1 (艾滋病毒1),乙型肝炎病毒(乙型肝炎病毒),丙型肝炎病毒(HCV)。血浆也进行了进程内NAT测试甲型肝炎病毒(甲型肝炎病毒),细小病毒B19(B19)通过小池测试;制造池中B19的限制设置为不超过10⁴每毫升B19 DNA的国际单位。

生产流程包含两个专门用于清除病毒的步骤。溶剂和洗涤剂步骤(使用磷酸三丁酯和Triton X-100)是有效的灭活包膜病毒如乙肝病毒、丙肝病毒和艾滋病毒。使用Planova 20N病毒过滤器进行病毒过滤，可根据病毒大小有效地去除病毒，包括一些非包膜病毒。这两个病毒清除步骤旨在通过减少包膜病毒和非包膜病毒传播的风险来提高产品安全性。除了这两个特定的步骤外，阴离子交换色谱的过程步骤被确定为有助于小非-的整体病毒清除能力脂质包膜病毒。

已知包膜和非包膜模型病毒的失活和减少在实验室研究中得到了验证，如表2所示。选择用于刺痛研究的病毒来代表产品中潜在污染物的病毒，并代表广泛的物理化学性质，以挑战制造过程中清除病毒的能力。

表2:病毒减少值(日志₁₀)通过验证研究获得

包膜	包膜			无包膜
基因组	核糖核酸		DNA	核糖核酸		DNA
病毒	hiv - 1	BVDV	减压阀	甲型肝炎病毒	EMC	MMV	PPV
家庭	逆转录酶病毒	黄病毒	疱疹病毒	小核糖核酸病毒		细小病毒
大小(nm)	80 - 100	50 - 70	120 - 200	25 - 30	30.	20 - 25	18 - 24
阴离子交换色谱(分划)	不评价			2.3	n.e。	3.4	n.e。
20N过滤(尺寸排除)	≥4.7	≥3.5	≥5.6	n.e。	4.8	n.e。	4.1
溶剂/洗涤剂(失活)	≥4.7	≥7.3	≥5.5	不评价
总减量(log)10）	≥9.4	≥10.8	≥11.1	2.3	4.8	3.4	4.1
缩写: 牛病毒性腹泻病毒;丙型肝炎病毒模型病毒 和西尼罗病毒(WNV) DNA =脱氧核糖核酸 脑心肌炎病毒;HAV模型和小型非包络模型 一般的病毒 HIV-1 =人类免疫缺陷病毒1;HIV-1的相关病毒和HIV-2的模型 人类甲型肝炎病毒;HAV的相关病毒和一般小型非包膜病毒的模型 鼠微小病毒;人类B19细小病毒和一般小的非包膜病毒的模型 n.名词=未评估 猪细小病毒;人类B19细小病毒和一般小的非包膜病毒的模型 伪狂犬病毒;包括疱疹在内的大包膜DNA病毒的模型 RNA =核糖核酸

通过体外毒素中和试验(TNA)确定的产品效力，通过与疾病控制和预防中心(CDC)参考血清标准校准的标准进行比较，以任意单位表示。每瓶含有约40至70毫克每毫升总蛋白质和≥60单位的毒素中和活性。该产品每毫升含有免疫球蛋白A (IgA)≤40微克，以及残留的溶剂和洗涤剂，用于灭活脂质包膜病毒。

迹象

ANTHRASIL是一种静脉注射炭疽免疫球蛋白(人)，适用于成人和儿科患者的吸入性炭疽，与适当的抗菌药物联合使用。

ANTHRASIL的有效性完全基于在吸入性炭疽动物模型中进行的有效性研究[见]动物毒理学和/或药理学]。

限制

• 炭疽病没有直接传染抗菌活动。
• 炭疽病不跨越血脑屏障既不能预防也不能治疗脑膜炎．
• 目前还没有关于炭疽热在儿童、老年人和老年人中的研究肥胖人群。

剂量和给药方法

仅限静脉注射。

剂量

表1:ANTHRASIL给药指南及静脉滴注速率

病人组	剂量一个	起始输液速率(前30分钟)	耐受情况下的增量输注速率(每30分钟)	最大输注速率
成人≥17岁	7瓶(420单位)	0.5毫升/分钟	1毫升/分钟	2毫升/分钟
儿童<1岁至≤16岁	根据患者体重1-7瓶(60420单位)	0.01 mL/kg/min(不超过成人剂量)	0.02毫升/公斤/分钟	0.04 mL/kg/min(不超过成人剂量)
一个根据临床严重程度选择初始剂量;严重病例可能需要成人使用14瓶(840单位)，体重>5公斤的儿科患者使用2至14瓶(根据体重)。

表2:小儿炭疽病给药指南

体重(公斤)	每次剂量的炭疽病小瓶数b
＜5	1
< 10	1
10至<18	2
18至<25	3.
25至<35	4
35 ~ <50	5
50 ~ <60	6
≥60	7
一个儿童剂量是根据毒素中和试验(TNA)剂量观察到的420单位成人炭疽病暴露量，通过异速缩放得出的。 b根据临床严重程度选择初始剂量。对于> 5kg的重症患者，剂量可加倍。

用于治疗成人吸入性炭疽的ANTHRASIL的初始剂量与适当的抗菌治疗联合为420单位(7小瓶)。动物模型的数据表明，给予较高剂量可能会改善存活[见]动物毒理学和/或药理学]。根据患者的临床状况，可以考虑840单位(14瓶)的初始剂量。

根据症状的严重程度和对治疗的反应，考虑840单位(14瓶)的初始剂量，并重复给药，特别是在出现严重症状的患者出血反映在大输血要求:因大容量和/或反复治疗导致室间液明显流失的患者胸腔穿刺术和/或腹部穿刺术，以及患者自身的免疫反应可能受损/延迟。在确定重复给药的时间间隔时，应考虑持续的血液和液体流失的程度以及患者的临床状况。重复给药和超过840单位的单次给药尚未进行研究。在不严重延迟治疗的情况下，考虑在使用ANTHRASIL之前或同时进行治疗性胸腔穿刺和/或腹腔穿刺。

准备和管理

每瓶ANTHRASIL的最低效价≥60单位/瓶[见剂型及剂量]。

1. 将炭疽病小瓶带到室温。
   • 在室温下放置一个小时，然后在37°C(98.6°F)的水浴中快速解冻，以便立即使用。
   • 或者，将所需数量的小瓶放入2至8°C(36至46°F)的冰箱中解冻，直到小瓶解冻(大约14小时)。
   • 不要在微波炉里解冻。不要重新冷冻小瓶。
   • 在输液前，将解冻的小瓶放在长凳上静置几分钟，使其达到室温。
2. 检查小瓶，确保产品完全解冻，无变色和颗粒物质。溶液应该是透明的或微乳白色的。不要使用混浊、浑浊或有颗粒的溶液。
3. 检查小瓶，确保密封或小瓶没有损坏。如果损坏，请不要使用，并与制造商联系。
4. 用手轻轻旋转直立的小瓶，以确保均匀。在制备过程中不要摇晃药瓶以避免起泡。
5. 按照以下步骤制备ANTHRASIL输液袋:
   • 从产品小瓶上取下保护帽。
   • 用异丙醇拭子擦拭橡胶塞暴露的中心部分。
   • 将ANTHRASIL的小瓶内容物取出到注射器中，无菌转移到适当大小的静脉注射袋中，并标记要注入的体积。
   • 不需要进一步稀释。
   • 一旦被刺穿，使用小瓶内容物准备输液袋并尽快给药。ANTHRASIL不含防腐剂。
6. 给药在静脉管道与恒定输注泵。使用内联过滤器是可选的。
7. 如果出现不良反应，如潮红、头痛、恶心、变化脉冲减慢输注速度或暂时停止输注。ANTHRASIL瓶仅限一次性使用。丢弃任何未使用的部分。

如何提供

剂型及剂量

每瓶ANTHRASIL的最低效价≥60单位/瓶。

国防委员会60492-0249-1单瓶
国防委员会60492-0249-2用于包含七个小瓶的货架纸箱

ANTHRASIL作为50 mL单剂量小瓶提供，带丁基橡胶塞和带塑料翻盖盖的铝密封。每个小瓶，无论填充体积大小，包含≥60个单位。它是包装在一个货架纸箱与七个小瓶和包装插入。

ANTHRASIL不含天然胶乳。

储存和处理

冷冻储存在≤-15°C(≤5°F)或以下，直到需要使用。过期后请勿使用。

一旦被刺穿，使用小瓶内容物准备输液袋和注入越快越好。ANTHRASIL不含防腐剂。

不要重新冷冻，重复使用或保存ANTHRASIL以备将来使用。

丢弃部分用过的小瓶。

生产厂家:Emergent BioSolutions Canada Inc.， 155 Innovation Drive, Winnipeg, MB Canada, r3t5y3，美国许可证号2084。修订日期:2018年5月

副作用

在健康志愿者临床试验中，在>5%的受试者中观察到的ANTHRASIL最常见的不良反应是头痛、输液部位疼痛、恶心、输液部位肿胀和背部疼痛．该产品在严重吸入性/全身性炭疽患者中的安全性可能与在健康志愿者试验中看到的不同。ANTHRASIL和其他静脉注射免疫球蛋白产品的一些不良反应的发生率和/或严重程度可能与给药的总蛋白/多克隆抗体负荷有关。

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

在一项双盲、随机、安慰剂对照研究中，旨在评估健康志愿者单次静脉输注三种剂量的ANTHRASIL的安全性和药代动力学，72名健康成人受试者随机接受210、420或840单位的ANTHRASIL毒素中和试验(TNA) (N=18/给药组)或等体积的生理盐水安慰剂(N=6/给药组)。共有54名健康志愿者接受了三剂ANTHRASIL中的一剂，而18名健康志愿者接受了生理盐水安慰剂。

研究的第二阶段，仅为额外的安全性评估而设计，是一项随机的，开放标签的研究，在20名健康成人志愿者中进行。受试者从另外两个产品批次(每批次10名受试者)中的一个随机接受840单位TNA剂量。没有安慰剂组。

表1:在一项健康志愿者临床试验中，观察到不良反应>5%的受试者给予炭疽西或安慰剂

系统器官类别	首选项	AIGIV盲法随机分组 (N = 54)			安慰剂 (N = 18)
		不。的事件	不。的主题	受试者百分比	不。的事件	不。的主题	受试者百分比
胃肠道功能紊乱	恶心想吐	5	5	9.3	2	1	5.6
一般疾病和行政现场情况	输液部位疼痛	7	5	9.3	0	0	0.0
	输液部位肿胀	5	4	7.4	0	0	0.0
肌肉骨骼和结缔组织疾病	背部疼痛	2	2	3.7	1	1	5.6
神经系统紊乱	头疼	15	11	20.4	3.	1	5.6

在这些研究中，任何AIGIV或生理盐水安慰剂对照组均未报告严重不良反应。非严重不良事件和不良反应在活性AIGIV剂量组比安慰剂组更频繁。

头痛和背痛发生率呈剂量依赖性。74名受试者中有5名(6.8%)使用840单位剂量观察到背部疼痛。

在输注后，尿葡萄糖也有短暂的剂量相关升高[见]对实验室检测的干扰]。

4例受试者因不良反应停止输注ANTHRASIL。一名受试者因胸部不适，脸红，心动过速还有喉咙紧绷。

病人的经验

19例患有严重全身性炭疽的成年患者已被单次420单位剂量的ANTHRASIL和抗菌通过扩大治疗访问与…连用疾病控制和预防中心(疾控中心):吸入性炭疽3例，注射性炭疽15例海洛因有一个病人胃肠炭疽热。

19例患者中有8例(42%)报告了在输液72小时内开始的16例严重不良反应，如下:急性呼吸窘迫综合征(n = 2),肺水肿，胸膜积液急性肾功能不全/衰竭(n=4)，凝血功能障碍，心脏骤停/死亡(n= 2)，低血压，腹水、代谢酸中毒，血钾过高水肿/外周水肿。

据报告有六人死亡，其中包括一名吸入性炭疽患者。这6名死亡患者中有3名(包括因吸入性炭疽死亡的患者)的死亡原因与炭疽疾病的进展或合并症一致，其余3名患者的死亡原因尚未确定或无法获得。

药物的相互作用

环丙沙星和左氧氟沙星

基于动物实验，炭疽热不干扰抗生素治疗。与左氧氟沙星或环丙沙星同时给药的家兔和食蟹猴不影响抗菌治疗的效果。

减毒活疫苗

免疫球蛋白的使用可能会损害活的疗效减毒疫苗如麻疹风疹,流行性腮腺炎和水痘．推迟疫苗接种在使用炭疽热后大约三个月前，都要使用活病毒疫苗。在接种活病毒疫苗三个月后，对接种过炭疽热的人重新接种疫苗。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

过敏反应

炭疽热可引起过敏反应。

在适当的设备，药物(包括肾上腺素)和接受过超敏反应管理培训的人员;速发型过敏反应和冲击是可用的。

监测所有患者急性过敏反应的体征和症状(如:荨麻疹，瘙痒，红斑，血管性水肿支气管痉挛伴喘息或者咳嗽，气喘，喉在ANTHRASIL输注期间和之后的水肿、低血压、心动过速。如果出现严重的超敏反应，应立即停止使用炭疽热，并进行适当的紧急护理。

炭疽热含有微量的IgA(小于或等于每毫升40微克)。已知IgA抗体的患者可能有更大的风险发生严重的超敏反应和过敏反应。有IgA抗体和过敏史的患者禁用ANTHRASIL禁忌症]。

干扰血糖测试

ANTHRASIL含有麦芽糖。麦芽糖已被证明具有虚假的高剂量血糖某些类型的血糖测试系统(例如，基于葡萄糖脱氢酶吡罗喹啉醌(GDH PQQ)或葡萄糖染料氧化还原酶方法的系统)的水平。由于潜在的错误升高的血糖读数(或错误的正常血糖读数时低血糖症)，仅使用葡萄糖特异性检测系统来检测或监测接受ANTHRASIL治疗的患者的血糖水平。

检查血糖检测系统的产品信息，包括试纸的信息，以确定该系统是否适合与含麦芽糖一起使用注射用药物的产品。如果有任何不确定性存在，请联系检测系统的制造商，以确定该系统是否适合用于含麦芽糖的肠外产品。

血栓形成

血栓形成可能在使用免疫球蛋白产品(包括炭疽热)治疗后发生黑框警告]。风险因素包括心血管风险因素，高龄，受损心输出量高凝性疾病，长时间固定，动脉或静脉血栓形成史，雌激素使用，留置中央血管导管，和/或已知或怀疑高粘度。血栓形成可能在没有已知危险因素的情况下发生。对正在考虑使用ANTHRASIL的所有患者，权衡ANTHRASIL与其他替代疗法的潜在风险和益处。

由于血栓形成的潜在风险增加，考虑对有高黏度风险的患者进行血液黏度基线评估，包括那些有冷球蛋白、空腹乳糜微粒血症/明显高甘油三酯(甘油三酸酯),或单克隆丙种球蛋白病。

在有危险因素的患者中，ANTHRASIL给药的益处大于潜在的血栓形成风险，应以最小的输注速率给药。在给药前确保患者有足够的水分。监测血栓形成的体征和症状。

急性肾功能不全/衰竭

急性肾功能不全;急性肾衰竭,渗透肾病，急性肾小管坏死，近端使用免疫球蛋白静脉注射产品，包括炭疽热，可能发生肾小管性肾病和死亡。对于已有任何程度肾功能不全的患者和有发展为肾功能不全风险的患者(包括但不限于糖尿病年龄大于65岁，体积衰竭，副蛋白血症，脓毒症，以及接受治疗的病人对肾脏有害处的药物)，以可行的最小输注速率给药。确保患者在ANTHRASIL输注前没有容量耗尽。不要超过推荐的输注速度，并严格遵循输注计划。定期监测肾功能和尿量对判断为急性肾功能衰竭风险增加的患者很重要。评估肾功能，包括测量血尿素氮（包子)和血清肌酐，在首次输注ANTHRASIL之前和之后的适当间隔。如果肾功能恶化，考虑停用炭疽热。

大多数使用免疫球蛋白产品后出现肾功能不全的病例发生在接受总剂量为每公斤蔗糖400毫克或以上的患者中。ANTHRASIL不含蔗糖。

输液速率

不良反应(如寒战、发烧、头痛、恶心和呕吐)可能与输注速度有关。密切遵循2.1剂量下给出的推荐输注速率。在整个输注期间和输注后立即密切监测和仔细观察患者及其生命体征，以防出现任何症状。

溶血

溶血性贫血和溶血可在给药后发生。炭疽病可能含有血型抗体可作为溶血素，诱导体内包衣红细胞与免疫球蛋白，引起阳性直接抗球蛋白反应和溶血。急性溶血，包括血管内溶血，已被报道后免疫球蛋白的管理和延迟溶血性贫血可因红细胞隔离增强而发展。严重的溶血可导致肾功能不全/衰竭。

以下危险因素可能与溶血的发生有关:高剂量(例如，>2 g / kg)，单次给药或分几天给药，非o型血(1)。其他个体患者因素，如潜在的炎症状态(如可反映为，例如，升高c反应蛋白或红细胞沉降速度)，已被推测会增加溶血的风险(2)，但它们的作用尚不确定。

监测炭疽热受体的临床体征和溶血症状。考虑对高危患者进行适当的实验室检测，包括测量血红蛋白或血细胞比容在输注前，约36至96小时内，以及输注后约7至10天内。如果在输注后观察到溶血的体征和/或症状或血红蛋白或红细胞压积显著下降，应进行进一步的实验室确认检查。

无菌性脑膜炎症状(AMS)

自动对盘及成交系统可能与免疫球蛋白产品(包括炭疽热)的使用有关。AMS通常与高总剂量(> 2g / kg)相关，并在治疗后数小时至2天内开始。停止治疗导致缓解在数天内完成后遗症．

AMS的特点是以下症状和体征:严重的头痛，颈背的僵硬，困倦，发烧，畏光眼动疼痛，恶心和呕吐。脑脊髓液（脑脊液)研究结果通常为阳性，多细胞增多，每立方毫米可达数千个细胞，主要来自粒细胞系列，蛋白质水平升高至每dL数百mg，但培养结果为阴性。进行详细的神经系统对出现此类症状和体征的患者进行检查，包括脑脊液检查，以排除脑膜炎的其他原因(特别是炭疽性脑膜炎)。

监测:实验室测试

• 考虑定期监测肾功能和尿量的患者判断在增加的风险发展为急性肾功能衰竭。在首次输注ANTHRASIL之前和之后的适当时间间隔评估肾功能，包括BUN和血清肌酐的测量。
• 由于血栓形成的潜在风险增加，考虑对有高黏度风险的患者进行血液黏度基线评估，包括那些患有冷球蛋白、空腹乳糜小铁血症/明显高甘油三酯或单克隆γ病的患者。
• 如果在输注炭疽病后出现溶血体征和/或症状，应进行适当的实验室检测以确认。

如果怀疑有TRALI，则进行适当的抗-检测HLA和反嗜中性粒细胞产品中的抗体。TRALI可以通过氧疗治疗呼吸机支持。

对实验室测试的干扰

ANTHRASIL含有麦芽糖，它可以被某些类型的血糖测试系统(例如，那些基于GDH-PQQ或葡萄糖-染料氧化还原酶方法)误解为葡萄糖。由于潜在的错误升高的血糖读数，仅使用葡萄糖特异性的测试系统来测试或监测接受炭疽病的患者的血糖水平[见]黑框警告和5.2干扰血糖检测]。

炭疽病中的抗体可能干扰某些血清学试验。在给予免疫球蛋白如ANTHRASIL后，患者血液中被动转移抗体的短暂增加可能导致血清学检测(如Coombs试验)阳性结果[见]溶血]。

验尿炭疽病后给药可导致血糖升高[见临床试验经验]。由于这是一种已知的瞬态效应，应重复测试以确定是否有必要采取进一步行动。

输血相关性急性肺损伤(TRALI)

非心源性肺水肿可能发生在接受免疫球蛋白产品的患者中，包括ANTHRASIL。TRALI的特征是严重的呼吸窘迫，肺水肿，低氧血症，正常左心室通常在输血后一到六小时内发生。

监测受者肺部不良反应。如果怀疑是TRALI，在产品中进行抗hla和抗中性粒细胞抗体的检测。

从人血浆传播传染因子

由于炭疽病是由人血浆制成的，因此它可能携带传播血源性传染病的风险，例如病毒、变种克雅氏病(vCJD症从理论上讲，克雅氏病(Creutzfeld-Jakob disease, CJD)的病原体。没有病毒性疾病、vCJD或CJD的传播病例与使用ANTHRASIL有关。

所有被认为可能通过本产品传播的感染应由医生或其他医疗保健提供者报告给Emergent BioSolutions Canada Inc.，电话1-800-768-2304。

患者咨询信息

看到fda批准的患者标签(患者信息）．

在给患者用药前，与患者或其合法授权的代表讨论本产品的风险和益处。

• 告知患者潜在的超敏反应，特别是有过人类免疫球蛋白反应的个体和缺乏IgA的个体。建议患者注意下列与过敏反应有关的症状:荨麻疹、皮疹、胸闷、喘息、呼吸短促，或站立时感到头晕或头晕。如果患者出现上述任何一种或多种症状，以及其他副作用，包括注射部位疼痛、寒战、发烧、头痛、恶心、呕吐和关节疼痛，应提醒患者立即就医。
• 提醒患者，ANTHRASIL中含有的麦芽糖会干扰某些类型的血糖监测系统。建议患者仅使用葡萄糖特异性检测系统来监测血糖水平，因为麦芽糖的干扰可能导致葡萄糖读数错误升高，从而导致未经治疗的低血糖或不适当的治疗胰岛素导致危及生命的低血糖。
• 告知患者ANTHRASIL是一种免疫球蛋白产品;因此，有潜在的风险，发展与观察到的其他反应免疫球蛋白产品类如血栓、溶血、无菌脑膜炎综合征(AMS)、输血相关急性肺损伤(TRALI)、急性呼吸窘迫综合征（ARDS)和急性肾功能障碍或肾功能衰竭。
• 告知患者炭疽热可能会削弱某些活病毒疫苗的有效性，如麻疹、风疹(即德国麻疹)、腮腺炎和水痘(即德国麻疹)。水痘）.
• 告知患者炭疽热是从人血浆中制备的。由人血浆制成的产品可能含有传染性病原体，如可引起疾病的病毒。
• 告知患者，ANTHRASIL的有效性仅基于在动物身上证明有生存益处的有效性研究，并且ANTHRASIL的有效性尚未在炭疽患者身上进行过测试。ANTHRASIL的安全性已经在健康成人中进行了测试。

临床前毒理学

免疫球蛋白是人体的正常成分。毒理学尚未对ANTHRASIL或其成分进行研究。

使用安慰剂对照的人体试验来评估炭疽的新治疗方案是不道德和不可行的。因此，ANTHRASIL治疗吸入性炭疽的有效性是基于在兔和食蟹猕猴中进行的对照良好的疗效研究。

特定人群使用

怀孕

风险概述

没有人类数据来确定是否存在与炭疽病相关的风险。

泌乳

风险概述

没有数据评估人乳中是否存在炭疽病，对母乳喂养儿童的影响或对乳汁生产/排泄的影响。

儿童使用

目前还没有对儿童人群(≤16岁)使用ANTHRASIL的安全性和有效性进行研究。异速生长的扩展用于得出给药方案，为儿科患者提供与观察到的接受420单位和840单位的成人暴露相当的暴露。儿科患者的剂量是根据体重确定的。

老年使用

ANTHRASIL在老年人群(>65岁)中的安全性和有效性尚未研究。

肾功能不全

对于已有任何程度肾功能不全的患者和有发展为肾功能不全风险的患者(包括但不限于糖尿病糖尿病，年龄大于65岁，体积耗损，副蛋白血症，败血症，以及接受已知肾毒性药物的患者)，以可行的最小输注速率给药。确保患者在ANTHRASIL输注前没有容量耗尽。不要超过推荐的输注速度，并严格遵循输注计划。

肥胖人群用药

目前还没有研究过ANTHRASIL在肥胖人群中的安全性和有效性。

过量

未提供任何资料

禁忌症

• ANTHRASIL禁止用于有过敏史或既往严重全身性反应的患者，这些反应与静脉注射这种或其他人类免疫球蛋白制剂有关。
• 由于含有微量的IgA(少于或等于每毫升40微克)，ANTHRASIL在有IgA抗体和IgA过敏史的IgA缺乏患者中禁用[见]警告和预防措施]。

临床药理学

作用机制

炭疽病中的多克隆免疫球蛋白G是一种具有中和作用的被动免疫剂炭疽毒素．ANTHRASIL与保护性抗原(PA)结合，阻止PA介导的炭疽水肿因子和致死因子进入细胞。ANTHRASIL应与适当的抗生素治疗联合使用，因为已知产品本身对炭疽细菌没有直接的抗菌活性，否则炭疽细菌可能继续生长并产生炭疽毒素。

药物动力学

在健康志愿者的临床试验中，三剂ANTHRASIL(210、420和840单位TNA)的平均TNA活性临床研究]以半对数尺度绘制在图1中。

观察三种剂量水平静脉滴注后炭疽病的药动学特征;ANTHRASIL在输注后立即达到峰值，然后在研究期间(84天)下降。在研究的三个剂量的整个84天内，TNA的平均活性仍然高于定量下限(5毫单位/毫升)。

图1:三剂炭疽病的平均TNA活性

表3总结了健康志愿者研究中收集的TNA数据的平均药代动力学结果。

表3:各处理平均PK结果汇总(TNA数据)

PK参数	剂量水平
	210美元。	N	420美元。	N	840美元。	N
算术平均值(CV%)
AUC0-t(μ•d /毫升)	1031.8 (23.3)	15	2176.7 (18.9)	17	4271.0 (22.3)	16
AUC0 -∞(μ•d /毫升)	1277.5 (27.7)	7	2536.7 (14.7)	16	4788.8 (26.5)	15
Cmax(μ/毫升)	83.0 (13.4)	15	156.4 (21.7)	17	316.7 (18.3)	16
t½(d)	24.3 (33.3)	7	28.3 (19.9)	16	28.0 (25.2)	15
CL (mL / d)	174.2 (24.1)	7	169.7 (17.9)	16	188.6 (29.5)	15
Vd(毫升)	5714.8 (11.4)	7	6837.2 (20.4)	16	7238.2 (19.4)	15
中位数(Min-Max)
最高温度(d)	0.116 (0.109 - -1.068)	15	0.120 (0.120 - -0.412)	17	0.169 (0.165 - -0.459)	16

与健康受试者相比，吸入性炭疽患者最初的抗PA抗体清除率更高，并且由于PA抗原的存在，炭疽热的AUC更低。

平均PK结果(TNA数据)按性别评估，并显示在研究的剂量范围内没有性别相关的差异。炭疽热的全身暴露在所研究的剂量范围内以剂量正比的方式增加。在健康人群中，炭疽病的血清消除半衰期为24至28天。

吸入性炭疽患者同时接受抗生素和420单位TNA剂量的ANTHRASIL治疗，血清和胸膜抗pa水平升高;这些水平在接下来的5天内保持在峰值抗pa水平的50%以上。这些患者在给予炭疽病il后血清抗pa水平的峰值(132至160微克/毫升，平均145微克/毫升)与健康志愿者420单位剂量的血清抗pa水平(135至250微克/毫升，平均190微克/毫升，中位数192微克/毫升)重叠，尽管吸入性炭疽患者的平均水平约低25%。在3例吸入性炭疽患者中，血清和胸膜致死因子水平在开始使用抗生素后下降，并在使用ANTHRASIL后5天内进一步下降;然而，至少部分由于ANTHRASIL靶向致死性毒素的PA组分，在给药后2至5天测量血浆和胸膜液致死因子水平时仍可检测到。

由于从伦理上讲，不能在人体安慰剂对照试验中测试炭疽热的有效性，因此有必要将健康人类受试者接触炭疽热的情况与治疗疗效研究中吸入性炭疽热动物模型中观察到的炭疽热暴露情况进行比较，以支持给药方案。420单位的剂量与给予新西兰白兔和食蟹猕猴15单位/公斤的有效剂量相似。在接受炭疽病单药治疗的食蟹猕猴中，较高的剂量为30 U/kg，与人类840单位的剂量相似，可能导致生存改善[见]动物毒理学和/或药理学]。因此，初始给药方案的剂量范围为420至840单位，推荐的方案包括重复给药的可能性。

动物毒理学和/或药理学

感染炭疽的新西兰白兔和食蟹猕猴静脉注射炭疽素(每公斤15单位TNA)后，感染后未存活的新西兰白兔和食蟹猕猴表现出严重程度和/或发病率的增加中枢神经系统病变(细菌，出血和坏死)与免疫球蛋白(“安慰剂”)治疗的动物相比，后者也没有在感染中存活下来。未存活的ANTHRASIL和安慰剂治疗的动物之间的平均死亡时间是可比的。在研究结束时，幸存的兔子没有中枢神经系统损伤的证据。在单一治疗研究中，没有存活的食蟹猕猴进行中枢神经系统病变测试。

动物模型的单一治疗研究

在一项单一治疗效果研究中，兔暴露于200 x LD雾化炭疽孢子的靶剂量，然后在发病时每公斤给予15单位的炭疽热毒血症，通过血清样本中PA的存在来确定。以PA检测为指标触发为开始治疗，而菌血症提供的状态回顾确认疾病。98%的接受治疗的动物在治疗前都是菌血症。在治疗前毒血症和菌血症的动物中，在36天的研究期间，ANTHRASIL治疗的存活率为26%，而IGIV安慰剂治疗的存活率为2%(表4)。炭疽病治疗导致兔毒血症或菌血症的比例显著降低。时间……决议感染炭疽热的家兔毒血症(p=0.0006)和菌血症(p=0.0074)也显著降低。

在暴露于200 x LD目标剂量的食蟹猕猴中，也评估了炭疽病的疗效₅₀雾化炭疽孢子。在动物出现毒血症(血清样本中PA检测呈阳性)后，开始使用安慰剂或三种剂量水平中的一种进行治疗，菌血症状态提供了疾病的回顾性确认。在88天的时间里，对在治疗时被确认为菌血症的毒血症动物进行生存评估。接受安慰剂治疗的动物存活率为0%。每公斤7.5单位的动物存活率为36%，每公斤15单位的动物存活率为43%，每公斤30单位的动物存活率为70%(表4)。与安慰剂相比，这些存活率分别为p=0.0451, 0.0339和0.0031，具有统计学意义。每公斤7.5、15和30单位剂量的炭疽病生存率差异无统计学意义。与安慰剂治疗的动物相比，炭疽毒素的减少在统计学上有显著意义。

表4:炭疽病对NZW家兔和食蟹猴的存活率

	36天的NZW兔		食蟹猕猴的28天PI
	不。幸存者(%)一个	假定值b	不。幸存者(%)一个	假定值c
安慰剂	1/48 (2)	-	0/11 (0)	-
炭疽病7.5 U/kgd	-	-	4/11 (36)	0.0451
炭疽病15u /kg	13/50 (26)	0.0009	6/14 (43)	0.0339
炭疽病30u /kgd	-	-	7/10 (70)	0.0031
一个治疗前出现菌血症和毒血症的动物的存活率 b双侧费雪精确检验 cBonferroni-Holm调整了单侧Fisher的精确测试 d本研究未对家兔进行剂量评估 PI =感染后

炭疽热与抗生素联合使用的疗效

观察ANTHRASIL与左氧氟沙星联合给药对全身性疾病新西兰大白兔的疗效。对照组(正常免疫球蛋白[IGIV] +左氧氟沙星)和治疗组(ANTHRASIL +左氧氟沙星)在联合治疗延迟至攻毒后60小时后无显著差异。本研究未观察到左氧氟沙星与炭黑素之间的拮抗作用。该研究还支持ANTHRASIL与抗生素联合使用时能有效清除毒血症。在ANTHRASIL处理组中，所有动物在给药后都清除了PA毒血症，只有4/31(13%)的ANTHRASIL处理动物在给药后12或18小时的时间点出现了单一的短暂的PA毒血症阳性结果。安慰剂对照动物表现出更持久的毒血症，26/32(81%)在治疗后18至90小时内PA结果呈阳性。

在第二项研究中，为了模拟临床场景，治疗被推迟了60小时以上。当在炭疽暴露后60,72,84或96小时开始联合治疗时，观察到生存差异，但在接受安慰剂(IGIV加左氧氟沙星)或ANTHRASIL(每公斤15单位加左氧氟沙星)组之间没有观察到统计学上显著的额外生存益处。当治疗延迟至暴露后96小时时，观察到ANTHRASIL的生存率增加，但无统计学意义。当治疗延迟至96小时时，抗生素加IGIV对照组生存率为25% (2/8)，ANTHRASIL加左氧氟沙星组生存率为71%(5/7)。在其他时间点观察到10%至15%的边际改善，表明使用ANTHRASIL有增加获益的趋势。本研究还证实了ANTHRASIL对毒血症的显著影响。大多数ANTHRASIL处理的动物在输注ANTHRASIL后1小时内变为PA(毒血症)阴性，并且即使延迟治疗从炭疽攻击后60至96小时并进行高水平的毒血症预处理，仍保持阴性。相比之下，接受安慰剂治疗的动物在开始抗生素治疗后的三天内仍处于中毒状态。

在新西兰大白兔中观察炭疽孢子吸入96小时后，ANTHRASIL与左氧氟沙星联合给药的疗效。选择左氧氟沙星的剂量是为了产生与人体推荐剂量相当的暴露量。在接受治疗的存活动物中(占攻击动物的19%)，抗菌药物加ANTHRASIL(每公斤15单位)的存活率为58%(18/31)，而抗菌药物加IGIV安慰剂的存活率为39% (13/33)(p=0.14, z检验)。

在事后分析中，通过预处理毒血症(PA)对动物进行分层，当预处理毒血症水平在200至800 ng/mL之间时，用ANTHRASIL和左氧氟沙星治疗的动物观察到额外的益处(p=0.02, Fisher精确检验)。当治疗前毒血症较低(PA <200 ng/mL)时，无论治疗方式如何，所有动物的存活率都大于90%(表5)。毒血症非常高(>800 ng/mL)的动物无论给予何种治疗都无法存活。

表5:按预处理PA水平分层的新西兰大白兔存活率

预处理PA (ng/mL)	IGIV安慰剂+左氧氟沙星(%)	ANTHRASIL +左氧氟沙星(%)
< 200	11/12 (91.7)	8/9 (88.9)
200 - 800	2/11 (18.2)	10/14 (71.4)
> 800	0/10 (0)	0/8 (0)
所有预处理前PA水平	13/33 (39.4)	18/31 (58.1)

同时对食蟹猴吸入性炭疽模型进行了炭疽素与抗生素联合治疗的研究。在这项研究中，将炭疽暴露后64小时延迟开始治疗导致安慰剂加环丙沙星治疗组的生存率为75%(9/12)，而ANTHRASIL(每公斤15单位)加环丙沙星治疗组的生存率为83% (10/12)(p=1)。

当与抗生素同时使用时，没有观察到炭疽病的拮抗作用。

炭疽病暴露后预防

一项暴露后预防研究评估了在炭疽攻击后30小时，与安慰剂对照相比，给予炭疽热il(每公斤7.5、15或30单位TNA)的新西兰大白兔气溶胶暴露于致死剂量的炭疽孢子(200 x LD)后的存活率。所有三剂ANTHRASIL在炭疽攻击后30小时均可提高生存率。在攻毒后30小时同时对菌血症和毒血症动物进行治疗时，每公斤15单位TNA剂量的存活率为22%(2/9)，每公斤30单位TNA剂量的存活率为33%(4/12)。安慰剂组的所有兔子都死亡了。

临床研究

由于在人类吸入性炭疽病患者中进行安慰剂对照临床试验不符合伦理或不可行，因此，ANTHRASIL的有效性是基于在吸入性炭疽感染动物模型中证明有生存益处的疗效研究[见]动物毒理学和/或药理学]。安全性已在健康成人和在扩大使用条件下接受ANTHRASIL治疗的有限数量炭疽患者中进行了评估。

炭疽病在健康志愿者中的安全性和药代动力学

在一项旨在评估健康志愿者单次静脉输注三种剂量ANTHRASIL的安全性和药代动力学的双盲、随机、安慰剂对照研究中，共有72名健康成人受试者随机接受210、420或840单位TNA剂量的ANTHRASIL (N=18/给药组)或等体积生理盐水安慰剂(N=6/给药组)。

该研究的第二阶段，仅为额外的安全性评估而设计，是一项随机，开放标签的研究，在20名健康成人志愿者中进行。受试者从另外两个产品批次(每批次10名受试者)中的一个随机接受840单位TNA剂量。没有安慰剂组不良反应和药物动力学]。

病人的经验

在扩大使用的情况下，已有19名成年患者接受了ANTHRASIL治疗，包括3名吸入性炭疽患者，1名胃肠道炭疽患者和15名因注射受炭疽污染的海洛因而感染注射性炭疽患者。患者在使用ANTHRASIL之前、期间和之后均接受抗菌治疗。

在吸入性炭疽患者中，三名患者中有两名接受ANTHRASIL加抗菌治疗存活，一名死于炭疽疾病的全身进展念珠菌病多器官衰竭。在15例注射性炭疽患者中，经ANTHRASIL联合抗生素治疗，10例存活，5例死亡(2例死于炭疽疾病进展;3名患者的死亡原因尚未确定或无法获得)。单例经ANTHRASIL治疗的胃肠道炭疽患者存活。治疗这些系统性炭疽病例包括积极的支持措施，包括机械通风肺/腹腔液体引流

在3例吸入性患者中，通过TNA给药420单位的ANTHRASIL导致抗PA水平升高(与TNA活性升高相关);这些水平在给药后7至20天保持稳定，可能反映了在外源性给药抗体被清除的同时，患者抗体产生的增加。在一些注射性炭疽病例中，并发出血和胸膜和/或腹膜由于胸穿刺和/或穿刺后体液流失，在给药后24小时，血清抗pa抗体水平从炭疽热后的峰值水平下降了约90%。在胃肠道炭疽患者中，在ANTHRASIL输注前观察血清抗pa水平，抗pa水平在给药后进一步升高，抗pa水平维持在高于给药前水平11天。

参考文献

1.李建军，李建军，李建军，等。大剂量后急性溶血静脉注射免疫球蛋白HLA高度敏感患者的治疗。中国J我2009年12月4日;1993 - 1997年。

2.穴鸟j, Padmore R, Neurath D, Cober N, Tokessy M, Desjardins D，等。静脉注射免疫球蛋白后的溶血性输血反应:一个病例系列分析。输血。2008;48(8):1598 - 601。

患者信息

ANTHRASIL
[炭疽免疫球蛋白静脉注射(人体)]

什么是炭疽?

炭疽热是一种由细菌被称为芽孢杆菌炭疽。这种细菌产生一种叫做毒素的毒药。接触炭疽病菌的人有患严重疾病的危险，包括死亡。你/你的孩子不能从别人那里感染炭疽。炭疽病的症状通常在吸入炭疽细菌后7天内出现，但可能需要长达6或7周的时间才能出现。

• 早期症状可能是以下任何一种:发烧、发冷、疲倦、咳嗽、肌肉疼痛或头痛。
• 后来的症状可能是以下任何一种:呼吸短促、胸部不适、意识不清或恶心。

什么是炭疽热?

抗生素等药物可以杀死炭疽病菌。然而，炭疽毒(毒素)可能会在细菌消失后继续引起严重的疾病。当有人接种炭疽疫苗时，他们的身体免疫系统产生抗炭疽的抗体。抗体可以帮助抵抗疾病，也可以帮助抵抗炭疽毒素。

人静脉注射炭疽免疫球蛋白是通过从接种过炭疽疫苗的人身上提取炭疽抗体制成的。它不含炭疽菌或毒素。然后，炭疽热抗体可以给炭疽患者注射。这可能会使病人的病情不那么严重，缩短病程，增加他们的生存机会。

炭疽病的有效性只在动物身上进行过研究。

在健康成人中研究了炭疽病的安全性。目前还没有针对17岁以下人群的炭疽热的研究。

谁应该使用ANTHRASIL?

如果你的医生怀疑你/你的孩子接触过炭疽病毒，并且你的身体里可能有炭疽病毒，他们可能会给你开炭疽疫苗肺．

你应该尽快接受治疗，以阻止病情的发展。

在您接受ANTHRASIL之前，请告诉您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括:

• 对ANTHRASIL中的任何成分过敏
• 缺乏免疫球蛋白A (IgA)
• 怀孕的怀孕或计划怀孕的目前尚不清楚炭疽热是否会伤害未出生的婴儿。
• 母乳喂养或计划母乳喂养。目前尚不清楚炭疽病是否会进入母乳。你和你的医疗保健提供者应该决定你是否会接受炭疽病或母乳喂养。
• 糖尿病。ANTHRASIL含有麦芽糖，它会在一些葡萄糖检测仪上给出错误的读数。如果您是糖尿病患者，请咨询您的医生，在您服用ANTHRASIL期间，哪些类型的血糖检测仪可以安全使用。

告诉你的医疗保健提供者你服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。

你将如何接收炭疽热?

炭疽病是作为输注到你的静脉。你的医生会决定炭疽热的剂量。这种治疗可能需要几个小时才能实施。你的医生会决定你是否需要多注射一次。

炭疽热可能有哪些副作用?

ANTHRASIL最常见的副作用是:

• 头疼
• 针入处疼痛
• 恶心想吐
• 针入处肿胀
• 背部疼痛

炭疽热会引起过敏反应。如果你有呼吸困难、舌头或嘴唇肿胀、心率过快或感觉非常虚弱，请立即告诉你的医生，因为这些症状可能是严重过敏反应的征兆。

和你的医生谈谈你担心的任何副作用。您可以向您的医生询问医疗保健专业人员可用的其他处方信息。

关于ANTHRASIL，你还需要了解哪些信息?

炭疽病是由人血浆制成的。血浆捐献者经过仔细筛选，血浆也经过仔细清洁，但还是有可能给你带来病毒。如果你有任何与你有关的症状，请咨询你的医生。

如果你最近接种过任何类型的疫苗或计划接种疫苗，请告诉你的医生。使用炭疽病可能会导致麻疹、风疹、腮腺炎和水痘等疫苗不起作用。某些疫苗的接种可能需要推迟到使用炭疽热后大约三个月。如果您在接种后不久接种了炭疽热，您可能需要在接种后三个月重新接种炭疽热。和你的医生谈谈。

您可以直接向Emergent BioSolutions Canada Inc.(电话:1-800-768-2304)或FDA的MedWatch报告系统(电话:1-800-FDA-1088)报告副作用。