迹象
原发性高胆固醇血症和混合性血脂异常
在原发性高胆固醇血症或混合性血脂异常的成人患者中，Antara可作为饮食的辅助治疗，以降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(total - c)、甘油三酯(TG)和载脂蛋白B (Apo B)的升高，并降低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的升高。
严重的高甘油三酯血症
安塔拉也被认为是治疗严重高甘油三酯血症成人患者饮食的辅助疗法。改善空腹乳糜微粒血症的糖尿病患者的血糖控制通常会降低空腹甘油三酯并消除乳糜微粒血症，从而避免药物干预的需要。
血清甘油三酯水平显著升高(例如> 2000 mg/dL)可能增加发生胰腺炎的风险。非诺贝特治疗对降低这种风险的作用尚未得到充分研究。
重要的使用限制
非诺贝特不能降低2型糖尿病患者的冠心病发病率和死亡率[见]警告和注意事项］.
剂量和给药方法
一般考虑
在接受安塔拉治疗前，患者应采取适当的降脂饮食，并在安塔拉治疗期间继续这种饮食。安塔拉胶囊可以不考虑用餐。
建议患者整粒吞下安塔拉胶囊。不要打开、压碎、溶解或咀嚼胶囊。
血脂异常的初始治疗是针对脂蛋白异常类型的饮食治疗。体重过重和过量饮酒可能是高甘油三酯血症的重要因素，应在任何药物治疗之前加以解决。体育锻炼可以作为重要的辅助措施。引起高脂血症的疾病，如甲状腺功能减退或糖尿病，应予以注意和适当治疗。雌激素治疗、噻嗪类利尿剂和-受体阻滞剂有时与血浆甘油三酯大量升高有关，尤其是家族性高甘油三酯血症患者。在这种情况下，停用特定的病因剂可能会避免对高甘油三酯血症进行特定药物治疗的需要。
应定期监测血脂水平，如果血脂水平明显低于目标范围，应考虑减少安塔拉的剂量。
治疗2个月后，最大推荐剂量为90mg，每日1次，治疗效果不佳的患者应停止治疗。
原发性高胆固醇血症和混合性血脂异常
安塔拉的初始剂量是每天90毫克。
严重的高甘油三酯血症
初始剂量为每天30至90毫克。剂量应根据患者反应个体化，必要时应在每隔4至8周重复脂质测定后进行调整。最大剂量为每天90毫克。
肾功能受损
对于肾功能轻度至中度受损的患者，Antara治疗应以每天30mg的剂量开始，只有在评估了该剂量对肾功能和脂质水平的影响后才增加剂量。严重肾功能损害的患者应避免使用安塔拉特定人群使用和临床药理学］.
老年患者
老年人的剂量选择应基于肾功能[见]特定人群使用和临床药理学］.
如何提供
剂型及剂量
- 安德拉®(非诺贝特)胶囊，30mg，尺寸为“4”胶囊，不透明的浅绿色瓶盖和不透明的浅绿色瓶身，瓶身上以黑色墨水印着LUPIN标志和“ANTARA”字样，瓶盖上以黑色墨水印着“30”字样，含有白色至灰白色的微丸。
- 安德拉®(非诺贝特)胶囊，90mg，尺寸为“3”胶囊，不透明的墨绿色瓶盖和不透明的白色瓶身，瓶身上用黑色墨水印着LUPIN标志和“ANTARA”字样，瓶盖上用黑色墨水印着“90”字样，含有白色至灰白色的微丸。
储存和处理
安德拉®非诺贝特胶囊，30毫克为“4”号胶囊，不透明的浅绿色瓶盖和不透明的浅绿色瓶身，瓶身以黑色墨水印有LUPIN标志和“ANTARA”字样，瓶盖以黑色墨水印有“30”字样，内含白色至灰白色颗粒。
| 国防委员会27437 -107 -06 | 30的瓶子 |
安德拉®非诺贝特胶囊，90mg是“3”号胶囊，不透明的墨绿色瓶盖和不透明的白色瓶身，瓶身上以黑色墨水印着LUPIN标志和“ANTARA”字样，瓶盖上以黑色墨水印着“90”字样，内含白色至灰白色颗粒。
| 国防委员会27437 -108 -06 | 30的瓶子 |
| 国防委员会27437 -108 -09 | 90年的瓶 |
| 国防委员会27437 -108 -01 | 100年的瓶 |
存储
保存在25°C(77°F);在一个密封的容器中，允许在15至30°C(59至86°F)(参见USP控制的室温)的情况下进行远足。
制造商:Lupin Pharmaceuticals, Inc。美国马里兰州巴尔的摩市21202。修订日期:2021年6月
副作用
以下严重不良反应在下文和标签的其他地方有描述:
- 死亡率和冠心病发病率[见警告和注意事项］
- Hepatoxicity(见警告和注意事项］
- 胰腺炎(见警告和注意事项］
- 过敏反应[参见警告和注意事项］
- 静脉血栓栓塞性疾病[见警告和注意事项］
临床试验经验
由于临床研究是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床研究中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床研究中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。
在双盲、安慰剂对照试验中，不论因果关系如何，非诺贝特治疗的不良事件报告比例为2%或以上，且大于安慰剂。不良反应导致5.0%的非诺贝特治疗患者和3.0%的安慰剂治疗患者停止治疗。肝功能检查增加是最常见的事件，在双盲试验中导致1.6%的患者停止非诺贝特治疗。
表1:在双盲、安慰剂对照试验中，非诺贝特治疗的不良反应报告率为2%或以上，且大于安慰剂
| 身体系统 不良反应 |
非诺贝特* (N = 439) | 安慰剂组(N = 365) |
| 整体身体 | ||
| 腹部疼痛 | 4.6% | 4.4% |
| 背部疼痛 | 3.4% | 2.5% |
| 头疼 | 3.2% | 2.7% |
| 消化 | ||
| 肝功能异常检查 | * * 7.5% | 1.4% |
| 恶心想吐 | 2.3% | 1.9% |
| 便秘 | 2.1% | 1.4% |
| 代谢和营养紊乱 | ||
| 增加AST | * * 3.4% | 0.5% |
| 增加ALT | 3.0% | 1.6% |
| 肌酸磷酸激酶增加 | 3.0% | 1.4% |
| 呼吸 | ||
| 呼吸障碍 | 6.2% | 5.5% |
| 鼻炎 | 2.3% | 1.1% |
| *剂量相当于90毫克非诺贝特 **与安慰剂有显著差异 |
||
在对照试验中，非诺贝特组和安慰剂组的荨麻疹发生率分别为1.1%和0%，皮疹发生率分别为1.4%和0.8%。
肝酶增加
在10项安慰剂对照试验的汇总分析中，5.3%服用非诺贝特(相当于每日90mg安塔拉)的患者ALT升高至正常值上限的3倍以上，而服用安慰剂的患者ALT升高至正常值上限的1.1%。
上市后经验
以下不良反应已被确认在批准后使用非诺贝特。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此并不总是可能可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系:肌痛、横纹肌溶解、胰腺炎、肾功能衰竭、肌肉痉挛、急性肾功能衰竭、肝炎、肝硬化、总胆红素升高、贫血、关节痛、虚弱、高密度脂蛋白胆固醇水平严重降低和间质性肺病。光敏反应在起始数天至数月后发生;在其中一些病例中，患者报告先前对酮洛芬有光敏反应。
药物的相互作用
香豆素抗凝血剂
香豆素型抗凝作用随着PT/INR的延长而增强。
当香豆素抗凝剂与安塔拉联合使用时，应谨慎使用。抗凝剂的剂量应减少，以维持PT/INR在理想的水平，以防止出血并发症。在确定PT/INR稳定之前，建议经常进行PT/INR测定[见]警告和注意事项］.
免疫抑制剂
免疫抑制剂如环孢素和他克莫司可因肌酐清除率降低而产生肾毒性，由于肾排泄是包括安塔拉在内的贝特类药物的主要消除途径，因此存在相互作用导致肾功能恶化的风险。应仔细考虑安塔拉与免疫抑制剂和其他潜在肾毒性药物联合使用的益处和风险，并采用最低有效剂量。
胆汁酸结合树脂
由于胆汁酸结合树脂可能与其他药物同时使用，患者应至少在胆汁酸结合树脂使用前1小时或使用后4 - 6小时服用安塔拉，以免妨碍其吸收。
秋水仙碱
非诺贝特与秋水仙碱联合用药曾报道过包括横纹肌溶解在内的肌病病例，在处方非诺贝特与秋水仙碱联合用药时应谨慎。
警告
的一部分“预防措施”部分
预防措施
死亡率和冠心病发病率
安塔拉对冠心病发病率和死亡率以及非心血管疾病死亡率的影响尚未确定。
ACCORD脂质试验是一项随机安慰剂对照研究，共有5518例2型糖尿病患者接受他汀类药物和非诺贝特治疗。平均随访时间为4.7年。非诺贝特加他汀类药物联合治疗在主要心血管不良事件(MACE)，非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心血管疾病死亡的复合主要结局(风险比[HR] 0.92, 95% CI 0.79-1.08) (p=0.32)方面与他汀类药物单药治疗相比，相对风险降低了8%。在性别亚组分析中，接受联合治疗的男性与他汀类药物单药治疗的MACE风险比为0.82 (95% CI 0.69-0.99)，接受联合治疗的女性与他汀类药物单药治疗的MACE风险比为1.38 (95% CI 0.98-1.94)(相互作用p=0.01)。这一亚组发现的临床意义尚不清楚。
非诺贝特干预和降低糖尿病事件(FIELD)研究是一项为期5年的随机、安慰剂对照研究，纳入了9795例接受非诺贝特治疗的2型糖尿病患者。非诺贝特显示冠心病事件的主要结局相对降低11%(风险比[HR] 0.89, 95% CI 0.75-1.05, p=0.16)，总心血管疾病事件的次要结局显著降低11% (HR 0.89 [0.80-0.99]， p=0.04)。与安慰剂相比，非诺贝特的总死亡率和冠心病死亡率分别增加11% (HR 1.11 [0.95, 1.29]， p=0.18)和19% (HR 1.19 [0.90, 1.57]， p=0.22)，但无统计学意义。
由于TRICOR(非诺贝特片)、clofibrate和gemfibrozil在化学、药理和临床方面的相似性，在4个大型随机、安慰剂对照临床研究中发现的其他这些贝特类药物的不良反应可能也适用于Antara。
在冠状动脉药物项目中，一项对使用氯贝特治疗5年的心肌梗死后患者的大型研究中，氯贝特组和安慰剂组的死亡率没有差异。然而，两组之间需要手术的胆石症和胆囊炎的发生率存在差异(3.0%对1.8%)。
在世界卫生组织(WHO)进行的一项研究中，5000名没有已知冠状动脉疾病的受试者接受安慰剂或氯贝特治疗5年，并再随访1年。与安慰剂组相比，氯贝特组的年龄校正全因死亡率有统计学意义(5.70%比3.96%，p≤0.01)。高死亡率是由于非心血管原因增加33%，包括恶性肿瘤、胆囊切除术后并发症和胰腺炎。这似乎证实了冠状动脉药物项目研究中氯贝特治疗患者胆囊疾病的高风险。
赫尔辛基心脏研究是一项大型(n=4081)研究，研究对象为无冠状动脉疾病史的中年男性。受试者接受安慰剂或吉非罗齐5年，之后开放延长3.5年。吉非罗齐随机组的总死亡率在数值上较高，但没有达到统计学意义(p=0.19，相对危险度95%置信区间G: p= 0.91-1.64)。虽然在吉非罗齐组中癌症死亡率呈上升趋势(p=0.11)，但两个研究组中癌症(不包括基底细胞癌)的诊断频率相同。由于该研究的规模有限，任何原因导致的相对死亡风险与世卫组织研究的9年随访数据没有差异(RR=1.29)。
赫尔辛基心脏研究的二级预防部分纳入了因已知或疑似冠心病而被排除在一级预防研究之外的中年男性。受试者接受吉非罗齐或安慰剂治疗5年。尽管吉非罗齐组的心脏死亡趋势较高，但这没有统计学意义(风险比2.2,95%可信区间:0.94-5.05)。
肝毒性
严重药物性肝损伤(DILI)，包括肝移植和死亡，在安塔拉上市后有报道。据报告，DILI在治疗的最初几周内或治疗几个月后出现，在某些情况下，由于停止Antara治疗而出现逆转。DILI患者的体征和症状包括尿色深、大便异常、黄疸、不适、腹痛、肌痛、体重减轻、瘙痒和恶心。许多患者同时出现总胆红素、血清丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)升高。DILI的特征是肝细胞性、慢性活动性和胆汁淤积性肝炎，肝硬化与慢性活动性肝炎有关。
在临床试验中，非诺贝特相当于每日90mg安塔拉的剂量与血清AST或ALT升高有关。转氨酶升高的发生率可能与剂量有关不良反应］.
安塔拉是活动性肝病患者的禁忌症，包括原发性胆汁性肝硬化和不明原因的持续肝功能异常禁忌症］.监测患者的肝功能，包括血清ALT、AST和总胆红素，在基线和定期与安泰拉治疗期间。如果出现肝损伤的体征或症状，或酶水平持续升高(ALT或AST >正常上限的3倍，或伴有胆红素升高)，则停药。如果没有肝损伤的其他解释，这些患者不要重新使用安塔拉。
肌病和横纹肌溶解
纤维类药物增加肌病的风险，并与横纹肌溶解有关。老年患者和糖尿病、肾功能衰竭或甲状腺功能减退患者发生严重肌肉毒性的风险似乎增加。
来自观察性研究的数据表明，当贝特类药物(尤其是吉非罗齐)与他汀类药物联合使用时，横纹肌溶解的风险增加。应避免联合用药，除非进一步改变血脂水平的益处可能超过联合用药增加的风险[见]临床药理学］.
任何弥漫性肌痛、肌肉压痛或无力和/或肌酸磷酸激酶(CPK)水平明显升高的患者都应考虑肌病。
应建议患者及时报告原因不明的肌肉疼痛、压痛或无力，特别是伴有不适或发烧时。应评估报告这些症状的患者的CPK水平，如果发生CPK水平明显升高或怀疑或诊断为肌病/肌炎，则应停止Antara治疗。
有报道称非诺贝特与秋水仙碱合用可引起肌病，包括横纹肌溶解症，当处方非诺贝特与秋水仙碱合用时应谨慎药物的相互作用］.
血清肌酐
在服用非诺贝特的患者中有血清肌酐升高的报道。这些升高倾向于在停止非诺贝特后恢复到基线水平。这些观察结果的临床意义尚不清楚。肾损害患者服用安泰乐监测肾功能。对于有肾功能不全风险的患者，如老年人和糖尿病患者，也应考虑进行肾脏监测。
胆石病
非诺贝特，像克罗贝特和吉非罗贝齐一样，可能增加胆固醇排泄到胆汁中，导致胆石症。如果怀疑胆石症，则需要胆囊检查。如果发现胆结石，应停止安塔拉治疗。
香豆素抗凝血剂
抗凝剂与安塔拉联合使用时应谨慎，因为香豆素型抗凝剂可延长凝血酶原时间/国际标准化比率(PT/INR)。为了防止出血并发症，建议经常监测PT/INR并调整抗凝剂剂量，直到PT/INR稳定为止药物的相互作用］.
胰腺炎
在服用非诺贝特、吉非罗齐和氯贝特的患者中有胰腺炎的报道。这种情况可能代表严重高甘油三酯血症患者的疗效失败，直接的药物作用，或通过胆道结石或污泥形成介导的继发现象并阻塞胆总管。
血液的变化
在非诺贝特治疗开始后，患者观察到轻度至中度血红蛋白、红细胞比容和白细胞减少。然而，这些水平在长期服用期间稳定下来。在使用非诺贝特治疗的个体中有血小板减少症和粒细胞缺乏症的报道。建议在Antara用药的前12个月内定期监测红细胞和白细胞计数。
过敏反应
急性过敏
非诺贝特上市后有过敏反应和血管性水肿的报道。在某些情况下，反应危及生命，需要紧急治疗。如果患者出现急性超敏反应的体征或症状，建议他们立即就医并停止使用非诺贝特。
延迟超敏反应
严重的皮肤药物不良反应(SCAR)，包括Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解、嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)，已在上市后报道，发生在开始服用非诺贝特后数天至数周。DRESS病例与皮肤反应(如皮疹或剥脱性皮炎)、嗜酸性粒细胞增多、发热、全身器官受累(肾、肝或呼吸系统)相关。如果怀疑有疤痕，停用非诺贝特并适当治疗。
Venothromboembolic疾病
在FIELD试验中，非诺贝特组的肺栓塞(PE)和深静脉血栓形成(DVT)发生率高于安慰剂组。在9795名FIELD患者中，安慰剂组4900名，非诺贝特组4895名。对于DVT，安慰剂组有48例(1%)，非诺贝特组有67例(1%)(p = 0.074);对于PE，安慰剂组有32例(0.7%)，非诺贝特组有53例(1%)(p = 0.022)。
在冠状动脉药物项目中，与安慰剂组相比，氯贝特组出现明确或疑似致死性或非致死性肺栓塞或血栓性静脉炎的比例更高(5年时5.2% vs 3.3%;P < 0.01)。
高密度脂蛋白胆固醇水平的矛盾下降
有上市后和临床试验报告称，在糖尿病和非糖尿病患者开始接受贝特治疗后，高密度脂蛋白胆固醇水平出现严重下降(低至2 mg/dL)。HDL-C的降低反映在载脂蛋白A1的降低上。据报道，这种下降发生在贝特治疗开始后的2周至数年内。在停止贝特治疗之前，HDL-C水平一直处于低水平;停服贝特治疗后的反应迅速而持久。这种HDL-C降低的临床意义尚不清楚。建议在开始贝特治疗后的最初几个月内检查HDL-C水平。如果检测到严重降低的HDL-C水平，则应停止贝特治疗，并监测HDL-C水平，直到其恢复到基线水平，并且不应重新开始贝特治疗。
临床前毒理学
致癌，诱变，生育障碍
在服用非诺贝特的大鼠中进行了两项饮食致癌性研究。在第一个24个月的研究中，Wistar大鼠以10、45和200 mg/kg/天的剂量服用非诺贝特，大约是人体最大推荐剂量(MRHD)的0.3、1和6倍，基于体表面积比较(mg/m)2)。在200 mg/kg/天的剂量下(MRHD的6倍)，肝癌的发病率在两性中显著增加。男性胰腺癌的发病率在MRHD的1倍和6倍时有统计学意义的增加;男性胰腺腺瘤和良性睾丸间质细胞瘤的发生率是MRHD的6倍。在第二个24个月的大鼠致癌性研究中，在不同的大鼠品系(spragule - dawley)中，10和60 mg/kg/天(MRHD的0.3和2倍)的剂量显著增加了两性胰腺腺泡腺瘤的发病率，并增加了2倍MRHD的雄性睾丸间质细胞瘤的发病率。
一项为期117周的大鼠致癌性研究比较了三种药物:非诺贝特10和60 mg/kg/天(MRHD的0.3和2倍)，克罗贝特(400 mg/kg/天;2倍人剂量)和吉非齐尔(250 mg/kg/天;人体剂量的2倍，单位为mg/m2表面积)。非诺贝特增加了两性胰腺腺泡腺瘤。氯贝特增加了男性的肝细胞癌和胰腺腺泡腺瘤以及女性的肝肿瘤结节。吉非罗齐在男性和女性中增加了肝脏肿瘤结节，而这三种药物在男性中增加了睾丸间质细胞肿瘤。
在一项为期21个月的CF-1小鼠研究中，非诺贝特10、45和200 mg/kg/天(大约是MRHD的0.2、1和3倍，以mg/m计算)2表面面积)显著增加了两性肝癌，是MRHD的3倍。在第二个18个月的研究中，非诺贝特在10、60和200 mg/kg/天的剂量下显著增加了雄性小鼠的肝癌和雌性小鼠的肝腺瘤，剂量是MRHD的3倍。
电镜研究显示非诺贝特给药后大鼠过氧化物酶体增生。目前还没有一项充分的研究来检测人体内过氧化物酶体的增殖，但在同一个体治疗前后比较肝脏活检时，在与其他贝特类成员治疗后，观察到人体内过氧化物酶体形态和数量的变化。
诱变
非诺贝特已被证明在以下试验中没有致突变的潜力:Ames、小鼠淋巴瘤、染色体畸变和原代大鼠肝细胞的非预定DNA合成。
生育能力受损
在生育研究中，雄性大鼠在交配前61天口服非诺贝特，雌性大鼠在交配前15天口服非诺贝特，直至断奶，剂量高达300 mg/kg/天(约10倍MRHD，基于mg/m)，对生育能力没有不利影响2表面积比较)。
特定人群使用
怀孕
妊娠丙类
孕妇的安全性尚未确定。尚无关于非诺贝特在孕妇中的应用的充分和良好对照的研究。非诺贝特应该在怀孕期间使用，只有当潜在的好处证明了对胎儿的潜在风险。
雌性大鼠从交配前15天开始至断奶，每天口服非诺贝特15、75和300 mg/kg/天，根据体表面积比较，观察到母体毒性为人体最大推荐剂量(MRHD)的0.3倍;毫克/米2。
怀孕大鼠从妊娠第6-15天开始，在器官发生期间口服14,127和361 mg/kg/天的膳食剂量，14mg /kg/天(小于MRHD的1倍，基于体表面积比较;毫克/米2)。在较高的人体剂量倍数下，观察到母体毒性的证据。
在器官发生期间，从妊娠第6天至第18天给予15、150和300 mg/kg/天的口服灌胃剂量并允许分娩的怀孕家兔，在150 mg/kg/天(根据体表面积比较，MRHD的10倍:mg/m)的剂量下观察流产窝2)。15 mg/kg/天(小于MRHD的1倍，基于体表面积比较;毫克/米2)。
从妊娠第15天至哺乳期第21天(断奶)，对怀孕大鼠口服15、75和300 mg/kg/天的膳食剂量，根据体表面积比较，观察到母体毒性低于MRHD的1倍;毫克/米2。
哺乳期妇女
非诺贝特不应用于哺乳期母亲。考虑到药物对母亲的重要性，应决定是否停止哺乳或停止用药。
儿童使用
在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。
老年使用
非诺纤维酸主要由肾脏排出，肾功能受损的患者对该药物产生不良反应的风险可能更大。非纤维酸暴露不受年龄的影响。由于老年患者肾功能损害发生率较高，因此老年人用药剂量的选择应以肾功能为依据[见]剂量和给药方法和临床药理学］.肾功能正常的老年患者不需要调整剂量。考虑对服用安塔拉的老年患者监测肾功能。
肾功能损害
有严重肾功能损害的患者应避免使用非诺贝特禁忌症］.轻中度肾功能损害的患者需要减少剂量[见]剂量和给药方法和临床药理学］.建议监测肾功能损害患者的肾功能。
肝损伤
安塔拉在肝功能损害患者中的应用尚未进行评估禁忌症和临床药理学］.
临床药理学
作用机制
安塔拉的活性部分是非纤维酸。通过口服非诺贝特，对非诺贝特酸在动物和人类中的药理作用进行了广泛的研究。
非诺纤维酸的降脂作用已在临床实践中得到解释在活的有机体内在转基因小鼠和在体外通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α (PPARα)。通过这一机制，非诺贝特通过激活脂蛋白脂肪酶和减少载脂蛋白C-III(一种脂蛋白脂肪酶活性抑制剂)的产生，增加了血浆中富含甘油三酯颗粒的脂肪分解和消除。由此导致的甘油三酯减少导致LDL的大小和组成发生变化，从小而致密的颗粒(由于其易氧化而被认为是致动脉粥样硬化的)到大的浮力颗粒。这些较大的颗粒对胆固醇受体有更大的亲和力，并且分解代谢迅速。PPARα的激活也诱导载脂蛋白A-I、A-II和高密度脂蛋白胆固醇的合成增加。
非诺贝特还通过增加尿酸的尿排泄来降低高尿酸血症和正常人的血清尿酸水平。
药效学
各种临床研究表明，总c、DL-C和载脂蛋白B(一种低密度脂蛋白膜复合物)水平升高与人类动脉粥样硬化有关。同样，HDL-C及其转运复合物载脂蛋白A (Apo AI和Apo AII)水平的降低与动脉粥样硬化的发展有关。流行病学调查已经证实，心血管发病率和死亡率与总c、LDL-C和甘油三酯水平直接相关，与HDL-C水平成反比。升高HDL-C或降低TG对心血管发病率和死亡率的独立影响尚未确定。
非诺贝特的活性代谢物非诺贝特酸可降低治疗患者的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B、总甘油三酯和富甘油三酯脂蛋白。此外，非诺贝特治疗导致高密度脂蛋白(HDL)和载脂蛋白Apo AI和Apo AII的增加。
药物动力学
非诺贝特是活性化学成分非诺贝特酸的前药。非诺贝特在体内通过酯水解转化为非诺贝特酸，非诺贝特酸是循环中可测量的活性成分。
吸收
非诺贝特的绝对生物利用度不能确定，因为该化合物在适合注射的水介质中几乎不溶。然而，非诺贝特很容易被胃肠道吸收。健康志愿者口服非诺贝特单剂量后，约60%的放射性标记非诺贝特出现在尿液中，主要以非诺贝特酸及其葡萄糖醛酸缀合物的形式出现，25%随粪便排出。安塔拉胶囊90mg非诺纤维酸的血浆峰值出现在给药后2至6小时内。
在高脂肪膳食存在的情况下，安塔拉胶囊30mg非纤维酸的AUC和Cmax分别比空腹增加26.7%和15.35%。
分布
在健康志愿者中，非诺纤维酸的稳态血浆水平显示在给药一周内达到，并且在多次给药后没有表现出随时间的积累。正常和高脂血症患者的血清蛋白结合率约为99%。
新陈代谢
口服后，非诺贝特被酯酶迅速水解成活性代谢物非诺贝特酸;血浆中未检测到不变的非诺贝特。
非诺纤维酸主要与葡萄糖醛酸结合，然后随尿液排出。少量的非纤维酸在羰基部分被还原为苯甲酰代谢物，而苯甲酰代谢物又与葡萄糖醛酸结合并随尿液排出。
在活的有机体内代谢数据表明，非诺贝特和非诺贝特酸都没有明显的氧化代谢(如细胞色素P450)。
消除
非诺贝特被吸收后，主要以代谢物的形式随尿液排出，主要是非诺贝特酸和非诺贝特酸葡糖苷。在给予放射性非诺贝特后，大约60%的剂量出现在尿液中，25%随粪便排出。
安塔拉非诺贝特酸的半衰期为23小时，允许每日一次给药。
老年病学
在77至87岁的老年志愿者中，单次口服非诺贝特后，非诺贝特酸的口服清除率为1.2 L/h，而年轻人为1.1 L/h。这表明类似的给药方案可用于肾功能正常的老年人，而不会增加药物或代谢物的积累[见]剂量和给药方法和特殊人群使用］.
儿科
安塔拉的药代动力学尚未在儿科人群中进行研究。
性别
未观察到非诺贝特在男性和女性之间的药代动力学差异。
比赛
种族对非诺贝特药代动力学的影响尚未研究;然而，非诺贝特不被已知的表现出种族间差异的酶代谢。
肾功能损害
研究了非诺纤维酸在轻度、中度和重度肾功能损害患者中的药代动力学。严重肾功能损害患者(肌酐清除率[CrCl]≤30 mL/min或估计肾小球滤过率[eGFR] < 30 mL/min/1.73 m)2)显示，与健康受试者相比，在长期给药期间，非诺纤维酸的暴露量增加了2.7倍，非诺纤维酸的积累也增加了。轻度至中度患者(CrCl 30-80 mL/min或eGFR 30-59 mL/min/1.73 m)2与健康受试者相比，肾功能受损者与非诺纤维酸暴露量相似，但其半衰期有所增加。基于这些发现，严重肾功能损害的患者应避免使用安塔拉，轻度至中度肾功能损害的患者需要减少剂量[见]剂量和给药方法］.
肝损伤
没有肝损害患者的药代动力学研究。
药物之间相互作用
在体外使用人肝微粒体的研究表明，非诺贝特和非诺贝特酸不是细胞色素(CYP) P450亚型CYP3A4、CYP2D6、CYP2E1或CYP1A2的抑制剂。它们是CYP2C8、CYP2C19和CYP2A6的弱抑制剂，在治疗浓度下是CYP2C9的轻中度抑制剂。
表2描述了联合用药对非诺纤维酸全身暴露的影响。
表3描述了联合施用非诺纤维酸对暴露于其他药物的影响。
表2联合用药对安塔拉或非诺贝特对非诺贝特全身暴露的影响
| 流行性流感减毒活疫苗药物 | 联合用药的剂量方案 | 非诺贝特的用药方案 | 非纤维酸暴露的变化 | |
| AUC | Cmax | |||
| 安塔拉不需要调整剂量与以下共同给药的药物 | ||||
| Lipid-lowing代理 | ||||
| 阿托伐他汀 | 20毫克，每日一次，连用10天 | 非诺贝特160毫克1每天一次，持续10天 | ↓2% | ↓4% |
| 普伐他汀 | 单次服用40毫克 | 非诺贝特3 × 67毫克2单次注射 | ↓1% | ↓2% |
| Fluvastatin | 单次服用40毫克 | 非诺贝特160毫克1单次注射 | ↓2% | ↓10% |
| 治疗药物 | ||||
| Glimepiride | 1毫克，每日一次 | 非诺贝特145毫克1每天一次，持续10天 | ↑1% | ↓1% |
| 二甲双胍 | 每天三次，每次850毫克，连用10天 | 非诺贝特54毫克1每天三次，连续10天 | ↓9% | ↓6% |
| 罗格列酮 | 每天一次，每次8毫克，连续5天 | 非诺贝特145毫克1每天一次，连续14天 | ↑10% | ↑3% |
| 1非诺贝特口服片 2非诺贝特口服微胶囊 |
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表3安塔拉或非诺贝特联合给药对全身其他药物暴露的影响
| 非诺贝特的用药方案 | 联合用药的剂量方案 | 共同给药药物暴露的变化 | ||
| 被分析物 | AUC | Cmax | ||
| 这些药物与安塔拉合用时不需要调整剂量 | ||||
| Lipid-lowing代理 | ||||
| 非诺贝特160毫克1每天一次，持续10天 | 阿托伐他汀，20毫克，每日一次，连用10天 | 阿托伐他汀 | ↓17% | 0% |
| 非诺贝特3 × 67毫克2单次注射 | 普伐他汀，单剂量40毫克 | 普伐他汀 | ↑13% | ↑13% |
| 3α-Hydroxyl-isopravastatin | ↑26% | ↑29% | ||
| 非诺贝特160毫克1每天一次，持续10天 | 普伐他汀，40毫克，每日一次，连用10天 | 普伐他汀 | ↑28% | ↑36% |
| 3α-Hydroxyl-isopravastatin | ↑39% | ↑55% | ||
| 非诺贝特160毫克1单次注射 | 氟伐他汀，单剂量40毫克 | (+) 3 r 5 sfluvastatin | ↑15% | ↑16% |
| 治疗药物 | ||||
| 非诺贝特145毫克1每天一次，持续10天 | 格列美脲，每日一次，每次1毫克 | Glimepiride | ↑35% | ↑18% |
| 非诺贝特54毫克1每天三次，连续10天 | 二甲双胍，850毫克，每日三次，连用10天 | 二甲双胍 | ↑3% | ↑6% |
| 非诺贝特145毫克1每天一次，连续14天 | 罗格列酮，8毫克，每日一次，连用5天 | 罗格列酮 | ↑6% | ↓1% |
| 1非诺贝特口服片 2非诺贝特口服微胶囊 |
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临床研究
原发性高胆固醇血症(杂合子家族性和非家族性)和混合性血脂异常
非诺贝特相当于每天90mg Antara的剂量的效果从四个随机、安慰剂对照、双盲、平行组研究中评估，这些研究包括以下平均基线脂质值的患者:total-C 306.9 mg/dL;LDL-C 213.8 mg/dL;HDL-C 52.3 mg/dL;甘油三酯191.0 mg/dL非诺贝特治疗降低LDL-C、Total-C和LDL-C/HDL-C比值。非诺贝特治疗也降低甘油三酯和升高HDL-C(见表4)。
表4治疗结束时脂质参数的平均百分比变化__
| 治疗组 | Total-C | 低密度 | 高密度脂蛋白胆固醇 | TG |
| 池队列 | ||||
| 平均基线脂质值(N=646) | 306.9毫克/分升 | 213.8毫克/分升 | 52.3毫克/分升 | 191.0毫克/分升 |
| 所有FEN (n=361) | * -18.7% | * -20.6% | + 11.0% * | * -28.9% |
| 安慰剂组(n = 285) | -0.4% | -2.2% | + 0.7% | + 7.7% |
| 基线LDL-C > 160mg /dL, TG < 150mg /dL (IIa型) | ||||
| 平均基线脂质值(N=334) | 307.7毫克/分升 | 227.7毫克/分升 | 58.1毫克/分升 | 101.7毫克/分升 |
| 所有FEN (n=193) | * -22.4% | * -31.4% | + 9.8% * | * -23.5% |
| 安慰剂组(n = 141) | + 0.2% | -2.2% | + 2.6% | + 11.7% |
| 基线LDL-C > 160mg /dL, TG≥150mg /dL (IIb型) | ||||
| 平均基线脂质值(N=242) | 312.8毫克/分升 | 219.8毫克/分升 | 46.7毫克/分升 | 231.9毫克/分升 |
| 所有FEN (n=126) | * -16.8% | * -20.1% | + 14.6% * | * -35.9% |
| 安慰剂组(n = 116) | -3.0% | -6.6% | + 2.3% | + 0.9% |
| †研究治疗时间为3 - 6个月。 * p=<0.05 |
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在一部分受试者中，进行了载脂蛋白B的测量。与安慰剂相比，非诺贝特治疗从基线到终点显著降低Apo B (-25.1% vs. 2.4%， p<0.0001, n分别=213和143)。
严重的高甘油三酯血症
在147例高甘油三酯血症患者的两项随机、双盲、安慰剂对照临床试验中，研究非诺贝特对血清甘油三酯的影响。患者接受了8周的治疗，治疗方案的不同之处在于，一名患者的基线TG水平为500至1500 mg/dL，另一名患者的TG水平为350至499 mg/dL。在伴有或不伴有高乳糜微血症的高甘油三酯血症和正常胆固醇血症患者中，非诺贝特治疗的剂量相当于每天90mg安安乐，主要降低的是极低密度脂蛋白(VLDL)甘油三酯和VLDL胆固醇。
表5非诺贝特对高甘油三酯血症患者的影响
| 研究1 | 安慰剂 | 非诺贝特 | ||||||
| 基线TG水平为350到499毫克/分升 | N | 基线(平均) | 端点(平均) | %变化(平均值) | N | 基线(平均) | 端点(平均) | %变化(平均值) |
| 甘油三酸酯 | 28 | 449 | 450 | -0.5 | 27 | 432 | 223 | -46.2 * |
| VLDL甘油三酯 | 19 | 367 | 350 | 2.7 | 19 | 350 | 178 | -44.1 * |
| 总胆固醇 | 28 | 255 | 261 | 2.8 | 27 | 252 | 227 | -9.1 * |
| 高密度脂蛋白胆固醇 | 28 | 35 | 36 | 4 | 27 | 34 | 40 | 19.6 * |
| 低密度脂蛋白胆固醇 | 28 | 120 | 129 | 1.2 | 27 | 128 | 137 | 14.5 |
| VLDL胆固醇 | 27 | 99 | 99 | 5.8 | 27 | 92 | 46 | -44.7 * |
| 研究2 | 安慰剂 | 非诺贝特 | ||||||
| 基线TG水平500到1500毫克/分升 | N | 基线(平均) | 端点(平均) | %变化(平均值) | N | 基线(平均) | 端点(平均) | %变化(平均值) |
| 甘油三酸酯 | 44 | 710 | 750 | 7.2 | 48 | 726 | 308 | -54.5 * |
| VLDL甘油三酯 | 29 | 537 | 571 | 18.7 | 33 | 543 | 205 | -50.6 * |
| 总胆固醇 | 44 | 272 | 271 | 0.4 | 48 | 261 | 223 | -13.8 * |
| 高密度脂蛋白胆固醇 | 44 | 27 | 28 | 5.0 | 48 | 30. | 36 | 22.9 * |
| 低密度脂蛋白胆固醇 | 42 | One hundred. | 90 | -4.2 | 45 | 103 | 131 | 45.0 * |
| VLDL胆固醇 | 42 | 137 | 142 | 11.0 | 45 | 126 | 54 | -49.4 * |
| *与安慰剂比较p < 0.05 | ||||||||
安塔拉对血清的影响甘油三酸酯在一项双盲、随机、3组平行组试验中进行了研究。的研究人群61%为男性，39%为女性。大约70%的患者接受了治疗高血压32%的人糖尿病。患者接受为期8周的Antara治疗，其中相当于90毫克的Antara每日随餐服用一次，相当于90毫克的Antara每日两餐之间服用一次，或安慰剂。相当于90毫克的安塔拉，无论是随餐还是两餐之间服用，对TG和所有脂质参数都有相当的影响(见表6)。
表6高甘油三酯血症患者的安塔拉治疗
| 安慰剂(n =50) | 安塔拉带餐(n=54) | 两餐之间的安塔拉(n=42) | ||||
| 基线mg/dL(平均值) | 终点变化百分比(平均值) | 基线mg/dL(平均值) | 终点变化百分比(平均值) | 基线mg/dL(平均值) | 终点变化百分比(平均值) | |
| 甘油三酸酯 | 479 | + 0.7 | 475 | -36.7 * | 487 | -36.6 * |
| 总胆固醇 | 237 | -0.8 | 248 | -5.1 | 241 | -3.4 |
| 高密度脂蛋白胆固醇 | 35 | + 0.8 | 36 | + 13.7 * | 36 | + 14.3 * |
| Non-HDL胆固醇 | 202 | -1.1 | 212 | -8.2 * * | 205 | -6.6 * * |
| 低密度脂蛋白胆固醇 | 115 | + 3.2 | 120 | + 15.4 * | 122 | + 14.5 |
| VLDL胆固醇 | 87 | -1.6 | 92 | -34.4 * | 83 | -30.4 * |
| 与安慰剂相比，p≤0.05 ** p≤0.05 vs安慰剂(对数转换数据) |
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对安塔拉的影响心血管发病率和死亡率尚未确定。
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