Amabelz

描述

Amabelz 1mg /0.5 mg是一种口服片剂，含有1mg雌二醇和0.5 mg醋酸去甲thindrone，以及以下辅料:copovidone、羟丙纤维素、一水乳糖、硬脂酸镁、淀粉(玉米)和三乙酸素。

Amabelz 0.5 mg/0.1 mg是一种口服片剂，含有0.5 mg雌二醇和0.1 mg醋酸去甲thindrone，以及以下辅料:copovidone、羟丙纤维素、一水乳糖、硬脂酸镁、淀粉(玉米)和三乙酸素。

雌二醇(E₂),一个雌激素是一种白色或近乎白色的结晶粉末。其化学名称为estra- 1,3,5(10)-三烯- 3,17 β-二醇半水合物，实验式为C₁₈H₂₄O₂，½h₂O，分子量281.4。E的结构式₂如下:

醋酸去甲thindrone (NETA)是一种黄体酮，为白色或黄白色结晶粉末。其化学名称为17β-乙酰氧基-19-no -17α-孕-4-en-20-yn-3- 1，实验式为C₂₂H₂₈O_3.分子量是340.46。NETA的结构公式如下:

USP溶出度测试待定。

迹象

Amabelz表示:

绝经期中重度血管舒缩症状的治疗

更年期引起的中重度外阴和阴道萎缩的治疗

使用限制

当处方仅用于治疗中度至重度外阴和阴道萎缩症状，由于更年期，首先考虑使用局部阴道产品。

预防绝经后骨质疏松症

使用限制

当处方仅仅是为了预防绝经后骨质疏松症时，首先要考虑使用非雌激素药物。考虑雌激素治疗只有在女性骨质疏松症的显著风险。

剂量和给药方法

单独使用雌激素，或与孕激素联合使用，有效剂量最低，持续时间最短，符合女性个体的治疗目标和风险。根据临床需要，定期重新评估绝经后妇女，以确定是否仍有必要进行治疗。

绝经期中重度血管舒缩症状的治疗

每日口服一片Amabelz片，用于治疗更年期引起的中度至重度血管舒缩症状。

• Amabelz 1mg /0.5 mg
• Amabelz 0.5 mg/0.1 mg

更年期引起的中重度外阴和阴道萎缩的治疗

每日口服一片Amabelz片，用于治疗更年期引起的中度至重度外阴和阴道萎缩症状。

• Amabelz 1mg /0.5 mg

预防绝经后骨质疏松症

每日口服一片阿玛贝尔兹，预防绝经后骨质疏松症。

• Amabelz 1mg /0.5 mg
• Amabelz 0.5 mg/0.1 mg

如何提供

剂型及剂量

Amabelz有两种优势:

• Amabelz 1mg / 0.5 mg含有1mg雌二醇和0.5 mg醋酸去甲thindrone。片剂为白色至灰白色，圆形薄膜包衣片剂，一面刻有“M54”字样，另一面刻有“LU”字样。
• Amabelz 0.5 mg/ 0.1 mg含有0.5 mg雌二醇和0.1 mg醋酸去甲thindrone。片剂为白色至灰白色，圆形薄膜片，一面刻有“M53”字样，另一面刻有“LU”字样。

Amabelz1毫克/0.5毫克是一种白色到灰白色的圆形薄膜包衣片剂，片体一面刻有“M54”，另一面刻有“LU”。

Amabelz1毫克/0.5毫克装在泡罩(NDC 68180-830-71)中，内含28片，装在一个小袋中，这3个小袋装在一个纸板箱(国防委员会68180-830-73)。

Amabelz0.5 mg/0.1 mg是一种白色到灰白色的圆形薄膜包衣片剂，片体一面刻有“M53”，另一面刻有“LU”。

Amabelz0.5毫克/0.1毫克装在泡罩(NDC 68180-829-71)中，内含28片，装在一个小袋中，这3个小袋装在一个纸板箱(国防委员会68180-829-73)。

储存和处理

存放于避光干燥处。储存于25°C(77°F)，允许远足至15°至30°C(59°至86°F)。(见USP控制室温。]

分销:Lupin制药公司，巴尔的摩，马里兰州21202，美国。制造:Lupin Limited, Pithampur (mp) 454 775。修订日期:2021年12月

副作用

以下严重不良反应在标签的其他地方进行了讨论:

• 心血管疾病[见黑框警告，警告和注意事项]
• 恶性肿瘤[参见黑框警告，警告和注意事项]

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

无论因果关系评估如何，研究者在临床试验期间报告的Amabelz 1mg /0.5 mg的不良反应见表1。

表1:所有治疗中出现的不良反应，不论与阿马别兹1mg /0.5 mg的相关性，报告频率≥5%

	子宫内膜增生研究(12个月)		血管舒缩症状研究(3个月)		骨质疏松研究(2年)
	Amabelz 1mg /0.5 mg (n = 295)	1毫克E2 (n = 296)	Amabelz 1mg /0.5 mg (n = 29)	安慰剂 (n = 34)	Amabelz 1mg /0.5 mg (n = 47)	安慰剂 (n = 48)
整体身体
背部疼痛	6%	5％	3%	3%	6%	4%
头疼	16%	16%	17%	18%	11%	6%
消化系统
恶心想吐	3%	5％	10％	0%	11%	0%
肠胃炎	2%	2%	0%	0%	6%	4%
神经系统
失眠	6%	4%	3%	3%	0%	8%
情绪不稳	1%	1%	0%	0%	6%	0%
呼吸系统
上呼吸道	18%	15％	10％	6%	15％	19%
呼吸道感染鼻窦炎	7%	11%	7%	0%	15％	10％
代谢与营养
体重增加	0%	0%	0%	0%	9%	6%
泌尿生殖系统
乳房疼痛	24%	10％	21%	0%	17%	8%
绝经后	5％	15％	10％	3%	11%	0%
子宫出血	5％	4%	0%	0%	4%	8%
卵巢肌瘤囊肿	3%	2%	7%	0%	0%	8%
抗性机制
感染病毒。	4%	6%	0%	3%	6%	6%
生殖器念珠菌病。	4%	7%	0%	0%	6%	0%
二次项
受伤	4%	3%	3%	0%	* 17%	* 4%
其他意外事件	2%	3%	3%	0%	6%	4%

无论因果关系评估如何，研究者在临床试验中报告的0.5 mg/0.1 mg Amabelz的不良反应见表2。

表2:阿马别兹0.5 mg /0.1 mg的所有治疗中出现的不良反应，不论是否相关，报告频率≥5%

	Amabelz 0.5 mg/0.1 mg (n = 194)	安慰剂 (n = 200)
整体身体
背部疼痛	10％	4%
头疼	22%	19%
四肢疼痛	5％	4%
消化系统
恶心想吐	5％	4%
腹泻	6%	6%
呼吸系统
鼻咽炎	21%	18%
泌尿生殖系统
子宫内膜增厚	10％	4%
阴道出血	26%	12%

上市后经验

在批准后使用Amabelz期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

泌尿生殖系统

阴道出血模式改变及异常退血或流;突破性出血;发现;痛经，子宫平滑肌瘤大小增大;阴道炎，包括阴道念珠菌病;宫颈分泌物量的变化;宫颈外翻的变化;pre-menstrual-like综合症;膀胱炎样综合征;卵巢癌; endometrial hyperplasia; endometrial cancer.

乳房

压痛、肿大、疼痛、乳头溢液、乳溢;纤维囊性乳腺改变;乳腺癌。

心血管

深、浅静脉血栓形成;肺栓塞;血栓性静脉炎;心肌梗塞、中风;血压升高。

胃肠

恶心、呕吐;食欲变化;淤胆型黄疸;腹痛/痉挛、胀气、腹胀;胆囊疾病和胰腺炎的发病率增加。

皮肤

黄褐斑或黄褐斑在停药后可能持续存在;多形性红斑;结节性红斑;出血性爆发;脱发:头皮脱发;皮脂溢;多毛症;瘙痒;皮疹;瘙痒。

眼睛

视网膜血管血栓，隐形眼镜不耐受。

中枢神经系统

头痛;偏头痛;头晕;精神抑郁;舞蹈病;失眠;紧张;情绪障碍;易怒的;癫痫加重; dementia.

杂项

重量增加或减少;水肿;腿抽筋;性欲的变化;疲劳;哮喘加重;增加甘油三酯;超敏反应;过敏反应的过敏反应。

药物的相互作用

雌二醇与醋酸去甲thindrone合用对醋酸去甲thindrone的药代动力学无明显影响。同样，在单剂量研究的NETA剂量范围内，醋酸去甲thindrone对雌二醇的药代动力学也未发现相关的相互作用。

雌二醇

体外和体内研究表明，雌激素部分由细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)代谢。因此，CYP3A4的诱导剂或抑制剂可能影响雌激素药物代谢。CYP3A4诱导剂，如圣约翰草(贯叶连翘)制剂、苯巴比妥、卡马西平和利福平可降低血浆雌激素浓度，可能导致治疗效果下降和/或改变子宫出血情况。CYP3A4的抑制剂，如红霉素、克拉霉素、酮康唑、伊曲康唑、利托那韦和葡萄柚汁可增加血浆雌激素浓度并导致不良反应。

醋酸炔诺酮

诱导或抑制细胞色素P-450酶的药物或草药产品，包括CYP3A4，可能降低或增加去甲thindrone的血清浓度。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

心血管疾病

据报道，雌激素加黄体酮治疗会增加PE、DVT、卒中和心肌梗死的风险。据报道，单独使用雌激素治疗会增加中风和深静脉血栓的风险。如果发生或怀疑有上述任何一种情况，立即停止使用雌激素或不使用孕激素治疗。

适当管理动脉血管疾病(如高血压、糖尿病、吸烟、高胆固醇血症和肥胖)和/或静脉血栓栓塞(VTE)(如静脉血栓栓塞个人史或家族史、肥胖和系统性红斑狼疮)的任何危险因素。

中风

WHI雌激素加黄体酮亚研究报告，与接受安慰剂的同一年龄组妇女相比，50至79岁接受每日CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)的妇女中风风险有统计学显著增加(每10,000名妇女年中风33例对25例)临床研究］．风险的增加在第一年之后就表现出来了，并且持续存在如果发生或怀疑中风，立即停止雌激素治疗或不服用孕激素治疗。

WHI单独雌激素亚研究报告，与同一年龄组接受安慰剂的女性相比，50至79岁的女性每天单独服用CE (0.625 mg)卒中风险显著增加(分别为每10,000名女性年发生45次卒中和33次卒中)。风险的增加在第1年表现出来并持续存在临床研究］．如果发生或怀疑中风，立即停止雌激素单独治疗。

50至59岁女性的亚组分析显示，单独接受CE (0.625 mg)的女性与接受安慰剂的女性相比，卒中风险没有增加(每10,000名女性年18人对21人)。¹

冠心病

WHI雌激素加黄体酮亚研究报告，与接受安慰剂的妇女相比，每天接受CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)的妇女冠心病(CHD)事件(定义为非致死性心肌梗死、无症状心肌梗死或冠心病死亡)的风险增加(无统计学意义)(每10,000名妇女年41名对34名)。¹第1年的相对危险度增加，第2年至第5年的相对危险度有下降的趋势临床研究］．

WHI雌激素单独亚研究报告，与安慰剂相比，接受雌激素单独治疗的女性对冠心病事件没有总体影响²(见临床研究］．

亚组分析显示，50 - 59岁、绝经时间小于10年的女性，与安慰剂相比，每天单独服用CE (0.625 mg)的女性冠心病发生率降低(无统计学意义)(8 vs 16 / 10000女性年)。¹

在心血管疾病二级预防的对照临床试验(心脏和雌激素/黄体酮替代研究;每日CE (0.625 mg + MPA (2.5 mg))治疗没有心血管益处。在平均4.1年的随访期间，CE加MPA治疗并没有降低绝经后冠心病妇女冠心病事件的总体发生率。在第一年，CE + MPA治疗组的冠心病事件比安慰剂组多，但在随后的几年中没有。来自最初HERS试验的2,321名妇女同意参加HERS的开放标签扩展，即HERS II。HERS II的平均随访时间为2.7年，总体随访时间为6.8年。CE + MPA组和安慰剂组的女性冠心病事件发生率在HERS、HERS II和总体上是相当的。

静脉血栓栓塞

WHI雌激素加黄体酮亚研究报告，与接受安慰剂的女性相比，每天接受CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)的女性的静脉血栓栓塞(DVT和PE)发生率高2倍(35 vs 17 / 10000女性年)。研究还显示，DVT(26例)和PE(18例)的风险均有统计学上的显著增加(13例/ 10000女性年)。静脉血栓栓塞风险的增加在治疗的第一年得到证实，并持续存在^3.(见临床研究］．如果发生静脉血栓栓塞或怀疑静脉血栓栓塞，立即停止雌激素加孕激素治疗。

在WHI雌激素单独亚研究中，与安慰剂相比，每天单独服用CE (0.625 mg)的女性发生静脉血栓栓塞的风险增加(30 vs 22 / 10,000女性年)，尽管只有DVT风险增加达到统计学意义(23 vs 15 / 10,000女性年)。静脉血栓栓塞(VTE)风险的增加在治疗的头两年得到证实⁴(见临床研究］．如果发生静脉血栓栓塞或怀疑静脉血栓栓塞，立即停止雌激素治疗。

如果可行，至少在与血栓栓塞风险增加相关的手术前4 - 6周停止使用雌激素，或在长时间的固定期间停止使用雌激素。

恶性肿瘤

乳腺癌

在平均5.6年的随访后，WHI的每日CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)的亚研究报告称，与安慰剂相比，每日CE加MPA的女性患浸润性乳腺癌的风险增加。在这个亚研究中，26%的妇女报告说，以前单独使用雌激素或雌激素加黄体酮治疗。浸润性乳腺癌的相对危险度为1.24，绝对危险度为41例/ 10000女性年，与安慰剂组相比，CE + MPA组为33例/ 10000女性年。在先前报告使用激素治疗的女性中，浸润性乳腺癌的相对风险为1.86，绝对风险为46例，而与安慰剂相比，CE + MPA与25例/ 10,000妇女年。在没有接受过激素治疗的女性中，浸润性乳腺癌的相对风险为1.09，绝对风险为40例/ 10000女性年，与安慰剂相比，CE加MPA组的风险为36例/ 10000女性年。在同一次亚研究中，与安慰剂组相比，CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)组的浸润性乳腺癌更大，更有可能是淋巴结阳性，并且在更晚期被诊断出来。转移性疾病罕见，两组间无明显差异。其他预后因素，如组织学亚型、分级和激素受体状态在两组之间没有差异⁵(见临床研究］．

WHI的亚研究每日CE (0.625 mg)单独提供了雌激素单独使用者乳腺癌的信息。在WHI雌激素单独亚研究中，平均随访7.1年后，与安慰剂相比，每日单独使用ce与浸润性乳腺癌风险增加无关[相对风险(RR) 0.80]⁶(见临床研究］．

与WHI临床试验一致，观察性研究也报告了雌激素加黄体酮治疗增加乳腺癌的风险，而雌激素单独治疗在使用几年后增加乳腺癌的风险较小。风险随着使用时间的延长而增加，并在停止治疗后约5年内恢复到基线水平(只有观察性研究有关于停止治疗后风险的大量数据)。观察性研究还表明，与单独雌激素治疗相比，雌激素加黄体酮治疗患乳腺癌的风险更大，而且更早变得明显。这些研究一般没有发现不同的雌激素加黄体酮组合、剂量或给药途径在乳腺癌风险方面有显著差异。

据报道，单独使用雌激素和雌激素加黄体酮治疗会导致乳房x光检查异常的增加，需要进一步评估。

在一项为期一年的试验中，1176名女性接受了1mg雌二醇或1mg雌二醇加三种不同剂量NETA(0.1、0.25、0.5 mg)中的一种的联合治疗，其中7例新发乳腺癌病例被诊断出来，其中2例发生在接受Amabelz 1mg /0.5 mg治疗的295名女性中，2例发生在接受1mg雌二醇/0.1 mg NETA治疗的294名女性中。

所有妇女都应每年由保健提供者进行乳房检查，每月进行乳房自我检查。此外，乳房x光检查应根据患者的年龄、危险因素和先前的乳房x光检查结果来安排。

子宫内膜癌

子宫内膜癌的风险增加已报道与使用无对抗雌激素治疗的妇女子宫。据报道，未使用雌激素的人患子宫内膜癌的风险约为未使用雌激素的人的2至12倍，这似乎与治疗时间和雌激素剂量有关。大多数研究表明，使用雌激素少于1年没有显著增加风险。一个的greatest risk appears to be associated with prolonged use, with increased risks of 15- to 24-fold for 5 to 10 years or more. This risk has been shown to persist for at least 8 to 15 years after estrogen therapy is discontinued.

所有使用雌激素单独或雌激素加孕激素治疗的妇女的临床监测是重要的。采取适当的诊断措施，包括有指示或随机子宫内膜取样，以排除绝经后未确诊的病因不明的持续或复发性异常生殖器出血的恶性肿瘤。

没有证据表明使用天然雌激素会导致子宫内膜风险与使用相同剂量的合成雌激素不同。在绝经后妇女的雌激素治疗中加入孕激素已被证明可以降低子宫内膜增生的风险，而子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的前兆。

在临床试验中，Amabelz的子宫内膜增生发生率约为1%或更低。

卵巢癌

WHI的CE加MPA亚研究报告雌激素加黄体酮增加卵巢癌的风险。平均随访5.6年后，CE + MPA组与安慰剂组相比卵巢癌的相对风险为1.58(95%可信区间[CI]， 0.77 - 3.24)，但无统计学意义。CE + MPA与安慰剂的绝对风险分别为每10,000名女性年4例和3例。⁷。

对17项前瞻性和35项回顾性流行病学研究的荟萃分析发现，使用激素治疗更年期症状的妇女患卵巢癌的风险增加。主要分析采用病例对照，包括来自17项前瞻性研究的12110例癌症病例。与目前使用激素治疗相关的相对风险为1.41 (95% CI 1.32 - 1.50);暴露时间的风险估计没有差异(癌症诊断前使用时间少于5年[中位数为3年]vs大于5年[中位数为10年])。目前和近期联合使用(癌症诊断前5年内停止使用)的相对风险为1.37 (95% CI 1.27 - 1.48)，单独使用雌激素和雌激素加黄体酮产品的风险均显著升高。然而，与卵巢癌风险增加相关的激素治疗的确切持续时间尚不清楚。

可能的痴呆

在WHI记忆研究(WHIMS)雌激素加黄体酮辅助研究中，4532名65至79岁的绝经后妇女被随机分配到每日CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)或安慰剂组。

平均随访4年后，CE + MPA组的40名女性和安慰剂组的21名女性被诊断出可能患有痴呆。与安慰剂相比，CE + MPA组可能发生痴呆的相对风险为2.05 (95% CI, 1.21至3.48)。CE + MPA组与安慰剂组发生痴呆的绝对风险分别为45例/ 10000女性年和22例/ 10000女性年⁸(见特定人群使用,临床研究］．

在WHIMS雌激素单独辅助研究中，2947名65至79岁的子宫切除妇女被随机分配到每日单独服用CE (0.625 mg)或安慰剂组。经过平均5.2年的随访，单独使用雌激素组的28名妇女和安慰剂组的19名妇女被诊断出可能患有痴呆症。单独使用ce与安慰剂相比，可能发生痴呆的相对风险为1.49 (95% CI, 0.83 - 2.66)。单独使用ce与安慰剂的绝对痴呆风险分别为37例/ 10000女性年和25例/ 10000女性年⁸(见特定人群使用,临床研究］．

当WHIMS单雌激素和雌激素加黄体酮辅助研究中两个人群的数据按照WHIMS方案的计划汇总时，报告的可能痴呆的总体相对风险为1.76 (95% CI, 1.19至2.60)。由于两项辅助研究都是在65至79岁的女性中进行的，因此尚不清楚这些发现是否适用于较年轻的绝经后女性⁸(见特定人群使用,临床研究］．

胆囊疾病

据报道，接受雌激素治疗的绝经后妇女需要手术的胆囊疾病风险增加2至4倍。

血钙过多

雌激素的使用可能导致患有乳腺癌和骨转移的妇女出现严重的高钙血症。如果发生高钙血症，停用雌激素，包括阿美贝尔兹，并采取适当措施降低血清钙水平。

视觉异常

在接受雌激素的妇女中有视网膜血管血栓的报道。如果突然出现部分或完全视力丧失，或突然出现突出、复视或偏头痛，应停止使用Amabelz等待检查。如果检查发现乳头水肿或视网膜血管病变，永久停用雌激素，包括Amabelz

未做子宫切除术的妇女加用孕激素

研究表明，在一个雌激素给药周期中添加孕激素10天或更长时间，或在一个连续的治疗方案中每天使用雌激素，比单独使用雌激素引起的子宫内膜增生的发生率低。子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的前兆。然而，与单独使用雌激素方案相比，孕激素与雌激素联合使用可能存在风险。其中包括增加患乳腺癌的风险。

血压升高

在少数病例报告中，血压的大幅升高归因于对雌激素的特殊反应。在一项大型的、随机的、安慰剂对照的临床试验中，雌激素治疗对血压没有普遍的影响。

高甘油三酯血症加重

对于先前存在高甘油三酯血症的妇女，雌激素治疗可能与血浆甘油三酯升高导致胰腺炎有关。如果发生胰腺炎，停用Amabelz。

肝功能损害和/或胆汁淤积性黄疸病史

雌激素在肝功能受损的女性中可能代谢不良。任何有过雌激素使用史或怀孕史的女性都应谨慎行事。在胆汁淤积性黄疸复发的情况下，停用阿玛贝尔兹。

甲状腺功能减退症加重

雌激素管理导致甲状腺结合球蛋白(TBG)水平升高。甲状腺功能正常的女性可以通过制造更多的甲状腺激素来补偿TBG的增加，从而使游离T4和T3的血清浓度维持在正常范围内。依赖甲状腺激素替代疗法同时接受雌激素的妇女可能需要增加甲状腺替代疗法的剂量。在Amabelz治疗期间监测这些妇女的甲状腺功能，使其游离甲状腺激素水平保持在可接受的范围内。

液体潴留

雌激素加孕激素可引起一定程度的体液潴留。监测任何有可能导致液体潴留(如心脏或肾脏损伤)的妇女。停止雌激素加孕激素治疗，包括Amabelz，有医学证据表明有关液体潴留。

低钙血症

雌激素诱导的低钙血症可发生在甲状旁腺功能减退的妇女。考虑雌激素治疗的益处，包括Amabelz，是否大于这些女性的风险。

子宫内膜异位症加重

少数病例的恶性转化残留子宫内膜植入物已报道在妇女治疗后子宫切除术与单独雌激素治疗。

遗传性血管性水肿

外源性雌激素可加重遗传性血管性水肿妇女的血管性水肿症状。考虑雌激素治疗的益处，包括Amabelz，是否大于这些女性的风险。

其他情况恶化

雌激素治疗，包括Amabelz，可能会导致哮喘、糖尿病、癫痫、偏头痛、卟啉症、系统性红斑狼疮和肝血管瘤的恶化。考虑雌激素治疗对这些女性的益处是否大于风险。

实验室测试

血清促卵泡激素(FSH)和雌二醇水平在中度至重度血管舒缩症状和中度至重度外阴和阴道萎缩症状的治疗中没有显示出有用。

药物-实验室相互作用

加速凝血酶原时间，部分凝血活酶时间，血小板聚集时间;血小板计数增高;因子II、VII抗原、VIII凝血活性、IX、X、XII、VII-X复合物和β -血栓球蛋白增加;抗Xa因子和抗凝血酶III水平降低，抗凝血酶III活性降低，纤维蛋白原水平和纤维蛋白原活性升高;纤溶酶原抗原和活性增加。

甲状腺结合球蛋白(TBG)水平升高导致循环甲状腺总激素水平升高，可通过蛋白结合碘(PBI)、t4水平(通过色谱法或放射免疫测定法)或t3水平(通过放射免疫测定法)测定。t3树脂摄取减少，反映出TBG升高。游离t4和游离t3浓度不变。接受甲状腺替代疗法的妇女可能需要更高剂量的甲状腺激素。

其他结合蛋白可能在血清中升高，例如，皮质类固醇结合球蛋白(CBG)，性激素结合球蛋白(SHBG)，分别导致循环总皮质类固醇和性类固醇增加。游离激素浓度，如睾酮和雌二醇，可能会降低。其他血浆蛋白可能升高(血管紧张素原/肾素底物、α -1抗胰蛋白酶、铜蓝蛋白)。

血浆高密度脂蛋白(HDL)和高密度胆固醇亚组分浓度升高，低密度脂蛋白(LDL)胆固醇浓度降低，甘油三酯水平升高。

葡萄糖耐量受损。

患者咨询信息

建议女性阅读fda批准的患者标签(患者信息）

阴道出血

告知绝经后妇女，如发现阴道出血，应尽快向医疗保健提供者报告[见]警告和注意事项］．

雌激素加孕激素治疗可能出现的严重不良反应

告知绝经后妇女雌激素加孕激素治疗可能出现的严重不良反应，包括心血管疾病、恶性肿瘤和可能的痴呆[见]警告和注意事项］．

雌激素加孕激素治疗可能出现的常见不良反应

告知绝经后妇女雌激素加孕激素治疗可能不太严重但常见的不良反应，如头痛、乳房疼痛和压痛、恶心和呕吐。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

在某些动物物种中，长期持续使用天然和合成雌激素会增加乳腺癌、子宫癌、子宫颈癌、阴道癌、睾丸癌和肝癌的发生频率。

特定人群使用

怀孕

风险概述

Amabelz不适合妊娠期使用。没有关于孕妇使用Amabelz的数据;然而，流行病学研究和荟萃分析没有发现在怀孕前或怀孕早期使用联合激素避孕药(雌激素和黄体酮)后生殖器或非生殖器出生缺陷(包括心脏异常和肢体减少缺陷)的风险增加。

在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

泌乳

风险概述

母乳中含有雌激素和孕激素，可以减少母乳喂养妇女的产奶量。这种减少可以在任何时候发生，但一旦母乳喂养得到很好的确立，就不太可能发生。母乳喂养的发展和健康益处应与母亲对Amabelz的临床需求以及Amabelz或潜在母亲状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响一并考虑。

儿童使用

Amabelz不适用于儿科患者。尚未在儿科人群中进行临床研究。

老年使用

没有足够数量的老年妇女参与使用Amabelz的临床研究，以确定65岁以上的妇女对Amabelz的反应是否与年轻受试者不同。

妇女健康倡议研究

在WHI雌激素加黄体酮亚研究中(每日CE [0.625 mg]加MPA [2.5 mg]与安慰剂相比)，65岁以上女性发生非致命性中风和浸润性乳腺癌的相对风险更高[见]临床研究］．

在WHI单独雌激素亚组研究中(每日CE [0.625 mg]单独与安慰剂对照)，65岁以上女性中风的相对风险更高临床研究］．

妇女健康倡议记忆研究

在WHIMS对65至79岁绝经后妇女的辅助研究中，与安慰剂相比，接受雌激素加黄体酮或单独使用雌激素的妇女患痴呆的风险增加。目前尚不清楚这一发现是否适用于较年轻的绝经后妇女警告和注意事项,临床研究］．

由于两项辅助研究都是在65至79岁的女性中进行的，因此尚不清楚这些发现是否适用于较年轻的绝经后女性⁸(见警告和注意事项,临床研究］．

参考文献

1.Rossouw JE，等。绝经后激素治疗和心血管疾病风险的年龄和年龄。《美国医学协会杂志》上。2007; 297:1465 - 1477。

2.夏杰，等。马结合雌激素与冠心病。Arch Int Med. 2006;166:357- 365。

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8.Shumaker SA等。马结合雌激素与绝经后妇女痴呆和轻度认知障碍发生率的关系。《美国医学协会杂志》上。2004; 291:2947 - 2958。

过量

雌激素加孕激素过量可引起恶心、呕吐、乳房压痛、腹痛、嗜睡和疲劳，妇女可出现停药出血。过量的治疗包括停止阿玛贝尔兹治疗和适当的症状护理机构。

禁忌症

有以下情况的女性禁用Amabelz:

• 未确诊的异常生殖器出血警告和注意事项]
• 乳腺癌或乳腺癌病史[见警告和注意事项]
• 雌激素依赖性肿瘤[见]警告和注意事项]
• 活动性深静脉血栓、PE或这些病史[见]警告和注意事项]
• 活动性动脉血栓栓塞性疾病(例如，中风和心肌梗死)，或有这些病史[见]警告和注意事项]
• 已知过敏反应，血管性水肿，或对阿玛贝尔兹过敏
• 肝脏损伤或疾病
• 蛋白C，蛋白S，或抗凝血酶缺乏，或其他已知的血栓性疾病

临床药理学

作用机制

内源性雌激素在很大程度上负责女性生殖系统和第二性征的发育和维持。尽管循环雌激素存在于代谢相互转化的动态平衡中，雌二醇是细胞内主要的人类雌激素，在受体水平上比其代谢物雌酮和雌三醇更有效。

正常月经周期的成年女性雌激素的主要来源是卵巢卵泡，根据月经周期的不同，卵泡每天分泌70至500微克雌二醇。绝经后，大多数内源性雌激素是由肾上腺皮质分泌的雄烯二酮转化为外周组织中的雌酮而产生的。因此，雌酮和硫酸盐缀合形式硫酸雌酮是绝经后妇女中最丰富的循环雌激素。

雌激素通过与雌激素反应组织中的核受体结合而起作用。到目前为止，已经确定了两种雌激素受体。这些在不同组织间的比例不同。

循环雌激素通过负反馈机制调节垂体促性腺激素、黄体生成素(LH)和卵泡刺激素的分泌。雌激素的作用是降低绝经后妇女体内这些激素的升高水平。

黄体酮化合物通过降低雌激素受体水平，增加雌激素向活性较低的代谢物的局部代谢，或诱导减弱细胞对雌激素反应的基因产物，增强细胞分化并通常对抗雌激素的作用。孕激素通过结合特定的孕激素受体在靶细胞中发挥作用，孕激素受体与靶基因中的孕激素反应元件相互作用。黄体酮受体在女性生殖道、乳腺、垂体、下丘脑和中枢神经系统中均有发现。

药效学

一般来说，血清雌激素浓度不能预测个体女性对Amabelz的治疗反应，也不能预测其不良后果的风险。同样，通过比较不同的雌激素产品来推断个体女性的有效性或安全性可能是无效的。

药物动力学

吸收

雌二醇

雌二醇是通过胃肠道吸收的。口服阿玛贝尔兹片剂后，血浆雌二醇浓度在5 ~ 8小时内达到峰值。与联合口服溶液相比，服用Amabelz 1mg /0.5 mg后雌二醇的口服生物利用度为53%。与食物一起服用Amabelz(1毫克/0.5毫克)不会改变雌二醇的生物利用度。

醋酸炔诺酮

口服后醋酸去甲thindrone被吸收转化为去甲thindrone。给药后0.5 ~ 1.5小时内诺瑞丁酮血药浓度达到峰值。与联合口服溶液相比，给予阿玛贝尔兹1mg /0.5 mg后，去甲thindrone的口服生物利用度为100%。与食物一起服用Amabelz 1mg /0.5 mg可使去甲氧胺的AUC0提高19%至72,Cmax降低36%。

表3总结了健康绝经后妇女口服1阿马别兹1mg /0.5 mg或2阿马别兹0.5 mg/0.1 mg片剂后雌二醇(E2)、雌酮(E1)和去甲thindrone (NET)的药代动力学参数。

表3:健康绝经后妇女服用1片阿马别尔1mg /0.5 mg或2片阿马别尔0.5 mg /0.1 mg后的药代动力学参数

	1 × Amabelz 1mg /0.5 mg (n = 24) 意味着* (% CV) __	2 x Amabelz 0.5 mg/0.1 mg (n=24) Mean * (%CV)†
‡雌二醇(E2)	766.5 (48)	697.3 (53)
AUC0 ~ t (pg/mL*h)	26.8 (36)	26.5 (37)
Cmax (pg / mL)	6 (0.5 ~ 16)	6.5 (0.5 ~ 16)
Tmax (h):中位数(范围)	14¶(29)	14.5f(27)
T½(h)§
雌激素酮‡(E1)	4469.1 (48)	4506.4 (44)
AUC0 ~ t (pg/mL*h)	195.5 (37)	199.5 (30)
Cmax (pg / mL)	6(1至9)	6(2至9)
Tmax (h):中位数(范围)	10.7 (44) #	11.8 (25) #
T½(h)§
炔诺酮(净)	21043 (41)	8407.2 (43)
AUC0 ~ t (pg/mL*h)	5249.5 (47)	2375.4 (41)
Cmax (pg / mL)	0.7 (0.7 ~ 1.25)	0.8 (0.7 ~ 1.3)
Tmax (h):中位数(范围)t½(h)	9.8(32)Þ	11.4 (36)党卫军
AUC =曲线下面积，0 -最后可量化样本 Cmax =最大血浆浓度; Tmax =最大血浆浓度时间; ½=半衰期; 几何平均数; 几何变异系数; 基线未调整数据; 基线未调整数据; n = 18; n = 13; n = 22; n = 21

连续每日给药一次Amabelz 1mg /0.5 mg后，血清雌二醇、雌酮和去甲thindrone的浓度在两周内达到稳定状态，累积浓度比单次给药时高33 - 47%。在Amabelz 1mg /0.5 mg稳态处理期间(0时间给药)，E2、E1和NET的未调整循环浓度如图1a和1b所示。

图1a:多剂量AMABELZ (1mg /0.5 mg)后平均基线-未校正雌二醇和雌酮血清浓度-时间曲线(N=24)

图1b:多剂量AMABELZ (1mg /0.5 mg)后，平均基线-未校正的去甲thindrone血清浓度-时间曲线(N=24)

分布

雌二醇

外源性雌激素的分布与内源性雌激素相似。雌激素在体内分布广泛，通常在性激素靶器官中浓度较高。雌二醇在血液中循环，与SHBG(37%)和白蛋白(61%)结合，而只有约1%至2%未结合。

醋酸炔诺酮

Norethindrone与SHBG(36%)和白蛋白(61%)的结合程度相似。

新陈代谢

雌二醇

外源性雌激素的代谢方式与内源性雌激素相同。循环雌激素存在于代谢相互转化的动态平衡中。这些转变主要发生在肝脏。雌二醇可逆地转化为雌酮，两者都可以转化为雌三醇，雌三醇是一种主要的尿液代谢物。雌激素也通过肝脏中的硫酸根和葡萄糖醛酸缀合物、缀合物进入肠道的胆汁分泌、肠内水解和再吸收进行肠肝再循环。在绝经后妇女中，很大一部分循环中的雌激素以硫酸盐缀合物的形式存在，尤其是硫酸雌酮，它是形成更活跃的雌激素的循环储存库。

醋酸炔诺酮

去甲炔诺酮最重要的代谢产物是5α-二氢-去甲炔诺酮和四氢-去甲炔诺酮的异构体，它们主要以硫酸酯或葡萄糖醛酸缀合物的形式随尿液排出。

排泄

雌二醇

雌二醇、雌酮和雌三醇随葡萄糖醛酸盐和硫酸盐缀合物随尿液排出。单次给药阿玛贝尔兹1mg /0.5 mg后雌二醇的半衰期为12 ~ 14小时。

醋酸炔诺酮

诺瑞辛drone的终末半衰期约为8至11小时。

临床研究

绝经后妇女血管舒缩症状的影响

在一项涉及92名受试者的为期12周的随机临床试验中，将Amabelz 1mg /0.5 mg与雌二醇1mg和安慰剂进行了比较。与安慰剂组相比，Amabelz 1mg /0.5 mg组和雌二醇1mg组从基线到第4周和第12周，潮热的平均次数和强度都显著降低(见图2)。

图2:在一项为期12周的研究中，中度和重度潮热的平均每周数量

在欧洲进行的一项研究中，共有577人绝经后女性被随机服用Amabelz 0.5 mg/0.1 mg, 0.5 mg E2/0.25 mg NETA或安慰剂治疗24周。与安慰剂组相比，Amabelz 0.5 mg/0.1 mg(见图3)和0.5 mg E2/0.25 mg NETA组在第4周和第12周的平均潮热次数和严重程度显著降低。

图3:从第0周到第12周，中度到重度潮热的平均次数

对绝经后妇女子宫内膜的影响

Amabelz 1mg /0.5 mg降低了雌激素诱导的发生率子宫内膜增生在1年的随机对照临床试验中。该试验招募了1176名绝经后妇女，她们被随机分为四组:1 mg雌二醇无对抗组(n=296)、1 mg E2 + 0.1 mg NETA组(n=294)、1 mg E2 + 0.25 mg NETA组(n=291)和1 mg/0.5 mg Amabelz组(n=295)。在研究结束时，子宫内膜活检988名女性获得了结果。表4显示了1mg雌二醇非对抗组与Amabelz 1mg /0.5 mg的对比结果。

表4:在一项为期12个月的研究中，未拮抗雌二醇和阿马别兹1mg /0.5 mg的子宫内膜增生发生率

	1毫克E2 (n = 296)	Amabelz 1 mg E2/0.5 mg NETA (n = 295)	1毫克E2/0.25毫克NETA (n = 291)	1毫克E2/0.1毫克NETA (n = 294)
不。在研究结束时进行组织学评估	247	241	251	249
不。(%)研究结束时伴有子宫内膜增生的受试者	36 (14.6%)	1 (0.4%)	1 (0.4%)	2 (0.8%)

绝经后妇女子宫出血或点滴出血的疗效

在治疗的最初几个月，阿玛贝尔兹1mg /0.5 mg治疗出现不规则出血或点滴。然而，出血倾向于随着时间的推移而减少，在用Amabelz 1mg /0.5 mg治疗12个月后，大约86%的女性闭经(见图4)。

图4:服用AMABELZ 1mg /0.5 mg的患者随着时间的推移出现累积性闭经，在第13个周期内没有出血或点滴的女性的百分比

注:显示了在一个周期内和整个周期13中闭经的患者百分比。如果数据缺失，则将最后报告日的出血值结转(LOCF)。

在Amabelz 0.5 mg/0.1 mg的临床试验中，88%的女性在治疗6个月后闭经(见图5)。

图5:接受AMABELZ 0.5 mg/0.1 mg治疗的累计闭经患者在任何周期至第6周期无出血或点滴的女性百分比，意向治疗人群，LOCF

绝经后妇女骨密度的影响

两项随机、多中心、钙补充(每天500至1000毫克)、安慰剂对照、为期2年的临床试验结果表明，阿玛贝尔兹1mg /0.5 mg和雌二醇0.5 mg可有效预防绝经后妇女骨质流失。共有462名子宫完整的绝经后妇女，基线骨密度值为腰椎在健康年轻女性(T-score > - 2)的平均值2个标准差范围内进行脊柱检查。在美国的一项试验中，327名绝经后妇女(平均时间为更年期年龄为2.5 ~ 3.1岁，平均年龄为53岁的患者随机分为7组(单独使用雌二醇0.25 mg、0.5 mg和1mg，雌二醇1mg与0.25 mg醋酸去甲thindrone，雌二醇1mg与0.5 mg醋酸去甲thindrone，雌二醇2mg与1mg醋酸去甲thindrone和安慰剂)。在一项欧洲试验(EU试验)中，135名平均年龄为58岁的绝经后妇女(平均绝经时间8.4 - 9.3年)被随机分为1 mg雌二醇+ 0.25 mg醋酸去甲thindrone, 1 mg雌二醇+ 0.5 mg醋酸去甲thindrone和安慰剂组。在两项临床试验中，分别有58%和67%的随机受试者完成了两项临床试验。采用双能法测量骨密度x射线吸光测定法(测定仪）.

表5显示了两项预防试验中Amabelz (1mg /0.5 mg)和雌二醇(0.5 mg)与安慰剂的比较结果摘要。

表5:AMABELZ 1mg /0.5 MG和0.5 MG E2†对骨密度(BMD)的百分比变化(平均±SD)(意向治疗分析，最后一次观察结转)

	我们试验			欧盟的审判
	安慰剂 (n = 37)	0.5 mg E2* (n = 31)	AmabeLz 1.0 mg/0.5 mg (n = 37)	安慰剂 (n = 40)	Amabelz 1.0 mg/0.5 mg (n = 38)
腰椎	-2.1±2.9	2.3±2.8†	3.8±3.0†	-0.9±4.0	5.4±4.8†
股,脖子	-2.3±3.4	0.3±2.9	1.8±4.1†	-1.0±4.6	0.7±6.1
股。转子	-2.0±4.3	1.7±4.1§	3.7±4.3†	0.8±6.9	6.3±7.6†
US=美国，EU =欧洲 虽然在这些试验中没有直接研究Amabelz 0.5 mg/0.1 mg，但美国的试验表明，在雌二醇中添加NETA可以增强对骨密度的影响;因此，用Amabelz 0.5 mg/0.1 mg治疗的骨密度变化应该至少与雌二醇0.5 mg治疗的变化一样大。 与安慰剂相比差异显著(p<0.001) 与安慰剂相比有显著差异(p<0.007) 与安慰剂相比有显著差异(p<0.002)

在美国试验中(每天1000毫克钙)，阿玛贝尔兹1mg /0.5 mg与安慰剂相比，腰椎骨密度平均百分比变化的总体差异为5.9%，雌二醇0.5 mg与安慰剂相比，平均百分比变化的总体差异为4.4%。在欧洲试验中(每天补钙500毫克)，腰椎骨密度平均百分比变化的总体差异为6.3%。与安慰剂相比，Amabelz 1mg /0.5 mg和雌二醇0.5 mg也增加了股骨颈和股骨粗隆的骨密度。在美国和欧洲的临床试验中，Amabelz为1mg /0.5 mg，雌二醇为0.5 mg，腰椎骨密度的增加如图6所示。

图6:AMABELZ (1 mg/0.5 mg)和雌二醇(0.5 mg)对腰椎(L1-L4)骨密度(BMD)±SEM的百分比变化(意向治疗分析与最后观察结转)

妇女健康倡议研究

的WHI在两项亚研究中招募了约27,000名主要健康的绝经后妇女，以评估每日口服CE (0.625 mg)单独或联合MPA (2.5 mg)与安慰剂相比在预防某些慢性疾病方面的风险和益处。主要终点是冠心病(定义为非致死性心肌梗死、沉默性心肌梗死和冠心病死亡)，伴有侵袭性乳腺癌作为主要的不良后果。“全球指数”包括冠心病、浸润性乳腺癌、中风、PE、子宫内膜癌(仅在CE + MPA子研究中)，结肠直肠癌，髋部骨折或因其他原因死亡。这些亚研究没有评估CE加MPA或单独使用CE对绝经期症状的影响。

WHI雌激素加黄体酮亚研究

WHI雌激素加黄体酮子研究提前停止。根据预先设定的停药规则，在平均5.6年的治疗随访后，浸润性乳腺癌和心血管事件风险的增加超过了“全球指数”中规定的益处。“全球指数”中包含的事件的绝对超额风险为每10,000名妇女年19例。

对于那些纳入WHI“全球指数”的结果，在5.6年的随访后达到统计学意义，每10,000名女性年中，接受CE + MPA治疗的组的绝对超额风险为7例冠心病事件，8例中风，10例PEs侵袭性乳腺癌增加了8例，而每1万名女性年的绝对风险减少了6例结直肠患癌症，髋部骨折少5次。

CE + MPA子研究的结果包括16608名女性(平均63岁，50 - 79岁;83.9%白人，6.8%黑人，5.4%西班牙裔，3.9%其他)见表6。Â这些结果反映了平均5.6年随访后的中央裁决数据。

表6:whi的雌激素加黄体酮亚组的相对和绝对风险平均为5.6年^a、b

事件	相对危险度CE/MPA vs安慰剂(95% nCl*)	CE / MPA N = 8,506	安慰剂 N = 8,102
		每万人绝对风险	Women-Years
冠心病事件	1.23 (0.99 - -1.53)	41	34
非致命性心肌梗死	1.28 (1.00 - -1.63)	31	25
冠心病死亡	1.10 (0.70 - -1.75)	8	8
所有的中风	1.31 (1.02 - -1.68)	33	25
缺血性中风	1.44 (1.09 - -1.90)	26	18
深静脉血栓†	1.95 (1.43 - -2.67)	26	13
肺栓塞	2.13 (1.45 - -3.11)	18	8
浸润性乳腺癌†	1.24 (1.01 - -1.54)	41	33
结肠直肠癌	0.61 (0.42 - -0.87)	10	16
子宫内膜癌__	0.81 (0.48 - -1.36)	6	7
宫颈癌__	1.44 (0.47 - -4.42)	2	1
髋部骨折	0.67 (0.47 - -0.96)	11	16
椎骨折__	0.65 (0.46 - -0.92)	11	17
下臂/手腕骨折†	0.71 (0.59 - -0.85)	44	62
总骨折__	0.76 (0.69 - -0.83)	152	199
总体死亡率§	1.00 (0.83 - -1.19)	52	52
全球指数¶	1.13 (1.02 - -1.25)	184	165
名义置信区间未调整的多个外观和多个比较。 不包括在“全球指数”。 包括转移性和非转移性乳腺癌，原位乳腺癌除外。 除乳腺癌或结直肠癌、明确或可能的冠心病、PE或脑血管疾病以外的所有死亡。 这些事件的一个子集被合并成一个“全局指数”，定义为最早发生冠心病事件、浸润性乳腺癌、中风、肺栓塞、结直肠癌、髋部骨折或其他原因导致的死亡。

相对于绝经的开始，雌激素加黄体酮治疗的开始时间可能会影响总体的风险收益概况。WHI雌激素加黄体酮亚研究，按年龄分层，显示在50至59岁的妇女中，总体死亡率风险降低的趋势不显著[危险比(HR) 0.69 (95% CI, 0.44至1.07)]。

WHI雌激素单独亚研究

由于观察到卒中风险增加，WHI雌激素单独亚研究提前停止，并且认为在预定的主要终点中，无法获得关于雌激素单独使用的风险和益处的进一步信息。

雌激素单独亚研究的结果包括10739名女性(平均年龄63岁，50 - 79岁;75.3%白人，15.1%黑人，6.1%西班牙裔，3.6%其他)，平均随访7.1年，见表7。

表7:WHI单独雌激素亚研究的相对和绝对风险^一个

事件	相对危险度CE与安慰剂(95% nCI*)	CE N = 5,310	安慰剂 N = 5429
		绝对风险	10000年Women-years
冠心病事件__	0.95 (0.78 - -1.16)	54	57
非致命性心肌梗死c	0.91 (0.73 - -1.14)	40	43
冠心病死亡__	1.01 (0.71 - -1.43)	16	16
所有中风__	1.33 (1.05 - -1.68)	45	33
缺血性中风*	1.55 (1.19 - 2.01)	38	25
深静脉血栓c, d	1.47 (1.06 - -2.06)	23	15
肺栓塞__	1.37 (0.90 - -2.07)	14	10
浸润性乳腺癌†	0.80 (0.62 - -1.04)	28	34
结直肠癌__	1.08 (0.75 - -1.55)	17	16
髋部骨折__	0.65 (0.45 - -0.94)	12	19
椎体骨折c, d	0.64 (0.44 - -0.93)	11	18
下臂/手腕骨折c, d	0.58 (0.47 - -0.72)	35	59
总骨折c, d	0.71 (0.64 - -0.80)	144	197
因其他原因死亡e, f	1.08 (0.88 - -1.32)	53	50
总体死亡率c, d	1.04 (0.88 - -1.22)	79	75
全球指数§	1.02 (0.92 - -1.13)	206	201
名义置信区间未调整的多个外观和多个比较。 结果基于平均随访7.1年的中央裁决数据。 结果是基于平均6.8年的随访。 这些事件的一个子集被合并成一个“全局指数”，定义为最早发生冠心病事件、浸润性乳腺癌、中风、肺栓塞、结肠直肠癌、髋部骨折或其他原因导致的死亡。

对于那些纳入WHI“全球指数”达到统计学意义的结果，单独接受ce治疗的组每10,000名妇女年的绝对超额风险是12例中风，而每10,000名妇女年的绝对风险降低是7例髋关节骨折。⁹“全球指数”中包含的事件的绝对超额风险为每10,000名女性年发生5次事件。在全因死亡率方面，两组之间没有差异。

在平均随访7.1年后，雌激素单独亚研究的最终中央裁决结果显示，与安慰剂相比，单独接受ce治疗的女性原发性冠心病事件(非致死性心肌梗死、无症状性心肌梗死和冠心病死亡)和浸润性乳腺癌发生率没有总体差异。

在平均7.1年的随访后，来自雌激素单独亚研究的卒中事件的中央裁决结果显示，与安慰剂相比，单独接受ce治疗的女性在卒中亚型或严重程度(包括致命卒中)的分布上没有显著差异。单独使用雌激素会增加缺血性中风的风险，并且在所有被检查的妇女亚组中都存在这种额外的风险。¹⁰

相对于绝经的开始，单独雌激素治疗的开始时间可能会影响总体的风险获益情况。WHI单独雌激素亚研究，按年龄分层，显示50至59岁的女性冠心病风险降低[HR 0.63 (95% CI, 0.36至1.09)]和总死亡率[HR 0.71 (95% CI, 0.46至1.11)]的趋势不显著。

妇女健康倡议记忆研究

WHI的WHIMS雌激素加黄体酮辅助研究纳入了4532名65岁及以上的主要健康绝经后妇女(47%为65至69岁，35%为70至74岁，18%为75岁及以上)，以评估与安慰剂相比，每日CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)对可能的痴呆发生率(主要结局)的影响。平均随访4年后，与安慰剂相比，CE + MPA组可能发生痴呆的相对风险为2.05 (95% CI, 1.21至3.48)。CE + MPA组与安慰剂组发生痴呆的绝对风险分别为45例/ 10000女性年和22例/ 10000女性年。本研究定义的可能痴呆包括阿尔茨海默病(AD)，血管性痴呆(VaD)和混合型(同时具有AD和VaD的特征)。在治疗组和安慰剂组中，最常见的痴呆类型是AD。由于这项辅助研究是在65至79岁的女性中进行的，因此尚不清楚这些发现是否适用于较年轻的绝经后妇女警告和注意事项,特定人群使用］．

WHI研究的WHIMS雌激素单独辅助研究招募了2,947名65至79岁的健康绝经后子宫切除妇女(45%为65至69岁，36%为70至74岁，19%为75岁及以上)，以评估每日CE (0.625 mg)单独治疗与安慰剂相比对可能的痴呆发生率(主要结局)的影响。

在平均5.2年的随访后，单独使用ce与安慰剂的相对痴呆风险为1.49 (95% CI, 0.83 - 2.66)。单独使用ce与安慰剂的绝对痴呆风险分别为37例/ 10000女性年和25例/ 10000女性年。本研究定义的可能痴呆包括AD、VaD和混合型(同时具有AD和VaD的特征)。在治疗组和安慰剂组中，最常见的痴呆类型是AD。由于这项辅助研究是在65至79岁的女性中进行的，因此尚不清楚这些发现是否适用于较年轻的绝经后妇女警告和注意事项,特定人群使用］．

当两个人群的数据按照WHIMS方案的计划汇总时，报告的可能痴呆的总体相对风险为1.76 (95% CI, 1.19至2.60)。在治疗的第一年，两组之间的差异变得明显。目前尚不清楚这些发现是否适用于较年轻的绝经后妇女警告和注意事项,特定人群使用］．

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患者信息

AMABELZ™
（我-ah-bells)
(estradiol and norethindrone acetate片剂USP，口服)

在您开始使用AMABELZ之前，请阅读此患者信息。可能会有新的消息。这些信息并不能代替你和你的医疗保健提供者谈论你的更年期症状或你的治疗。

AMABELZ是什么?

AMABELZ是一种处方药，含有两种激素，一种雌激素和一种孕激素。

AMABELZ的用途是什么?

AMABELZ用于绝经后:

• 减少中度至重度潮热

雌激素是由女性卵巢分泌的激素。女性在45岁到55岁之间，卵巢通常会停止分泌雌激素。体内雌激素水平的下降会导致生活的改变或更年期，即每月月经周期的结束。有时两个卵巢都被切除操作之前自然绝经发生。雌激素水平的突然下降会导致手术绝经。”

当雌激素水平开始下降时，一些女性会出现非常不舒服的症状，比如面部、颈部和胸部感到温暖，或者突然感到强烈的发热和出汗(潮热或“潮热”)。在一些女性中，症状很轻微，她们不需要使用雌激素。在其他女性中，症状可能更严重。

• 治疗中度至重度的更年期变化阴道

您和您的医疗保健提供者应定期讨论您是否仍然需要AMABELZ 1mg /0.5 mg治疗这些问题。如果您使用AMABELZ 1mg /0.5 mg仅用于治疗阴道内和周围的更年期变化，请咨询您的医疗保健提供者，了解局部阴道产品是否更适合您。

• 帮助减少你得到的机会骨质疏松症(骨瘦如柴)

更年期引起的骨质疏松症是骨骼变薄，使它们变弱，更容易断裂。

如果您使用AMABELZ来预防更年期引起的骨质疏松症，请与您的医疗保健提供者讨论是否使用不含雌激素的其他治疗或药物可能对您更好。一个

您和您的医疗保健提供者应定期讨论您是否仍需要AMABELZ治疗。

谁不应该使用AMABELZ?

如果您已经切除了子宫(子宫切除术)，请勿使用AMABELZ。

Amabelz含有一种孕激素，可以降低患子宫癌的几率。如果你没有子宫，你不需要孕激素，你不应该使用AMABELZ。

如果出现以下情况，请勿开始使用AMABELZ:

• 阴道异常出血

绝经后阴道出血可能是子宫癌的警告信号。你的医疗保健提供者应该检查任何不寻常的阴道出血，找出原因。

• 曾被诊断出出血性疾病
• 目前患有或曾经患过某些癌症

雌激素可能会增加患某些类型癌症的几率，包括乳腺癌或子宫癌。如果您患有或曾经患有癌症，请与您的医疗保健提供者讨论是否应该使用AMABELZ。

• 中风或心脏病
• 目前有或曾经有过血栓
• 目前有或曾经有肝脏问题
• 对AMABELZ或其中任何成分过敏

请参阅本手册末尾的AMABELZ成分列表。

在使用AMABELZ之前，请告知您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括:

• 有不寻常的阴道出血吗

绝经后阴道出血可能是子宫癌的警告信号。你的医疗保健提供者应该检查任何不寻常的阴道出血，找出原因。

• 在使用AMABELZ期间，是否有其他可能恶化的医疗状况

如果您有某些情况，您的医疗保健提供者可能需要更仔细地检查您，例如哮喘（喘息）,癫痫(癫痫),糖尿病，偏头痛，子宫内膜异位，红斑狼疮，血管性水肿(面部和舌头肿胀)，心脏和肝脏的问题，甲状腺或者血液中钙含量高的人。

• 你要做手术还是卧床休息

如果您需要停止使用Amabelz，您的医疗保健提供者会通知您。

• 怀孕了或觉得自己可能怀孕了

Amabelz不适合孕妇。

• 是母乳喂养

AMABELZ中的激素可以进入你的母乳。

告诉你的医疗保健提供者你服用的所有药物，包括处方药和非处方药、维生素和草药补充剂。一些药物可能会影响AMABELZ的作用。AMABELZ也可能影响其他药物的作用。保留一份药物清单，并在获得新药时向您的医疗保健提供者和药剂师出示。

我应该如何使用amabel ?

• 完全按照您的医疗保健提供者告诉您的使用方法使用AMABELZ。
• 每天同一时间服一片。
• 您和您的医疗保健提供者应定期(每3至6个月)讨论您的剂量以及您是否仍然需要AMABELZ治疗。

按照以下说明使用Amabelz吸塑包:

1.设置当天提醒

• 每个水泡都预先印上了一周的日期，从周日开始，以方便周日开始的养生法。
• 六个不同的天标签条的一周已经提供了这个包，以适应开始的任何一天的一周。
• 选择以一周中的当前日期开始的日期标签条。将这个日期标签条放置在水泡上预先打印的一周中的日子(从星期日开始)的区域上(参见下图)。

2.如何服用第一片药片。

• 按下“1”，取出平板电脑。平板电脑将通过胶带背面的一个孔出来。
• 病人应等待24小时再服下一片药。沿着水泡的每一行移动，继续每天服用药片，直到所有药片都被服用。
• 当你的水泡空了，你会在药片“28”的第二天开始一个新的水泡。每次补药的第一片药总是在一周的同一天服用，不管病人什么时候服用下一片药。

AMABELZ可能有哪些副作用?

副作用是根据它们的严重程度和治疗时发生的频率进行分组的。

严重但不常见的副作用包括:

• 心脏病
• 中风
• 血凝块
• 乳腺癌
• 子宫内膜癌(子宫)
• 卵巢癌
• 痴呆
• 血钙水平高或低
• 胆囊疾病
• 视觉异常
• 高血压
• 脂肪含量高(甘油三酸酯你的血液里
• 肝脏问题
• 你的变化甲状腺激素水平
• 液体潴留
• 子宫内膜异位症的癌症变化
• 增大良性的子宫肿瘤(”肌瘤”)
• 有血管性水肿史的妇女出现面部和舌头肿胀加重(血管性水肿)
• 实验室检查结果的变化，如出血时间和高血糖水平

如果您出现以下任何警告信号或任何其他与您有关的不寻常症状，请立即致电您的医疗保健提供者:

• 新的乳房肿块
• 阴道异常出血
• 视力或语言的变化
• 突然出现新的严重头痛
• 胸部或腿部剧烈疼痛，伴有或不伴有呼吸短促、虚弱和疲劳

AMABELZ的常见副作用包括:

• 阴道不规则出血或点滴
• 恶心想吐
• 胃或腹部痉挛，腹胀
• 头疼
• 呕吐
• 背部疼痛
• 乳房疼痛
• 腹泻
• 液体潴留
• 阴道酵母菌感染

这些并不是AMABELZ可能产生的全部副作用。有关更多信息，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。如果你有任何困扰你的副作用，告诉你的医疗保健提供者。

您可以拨打1-800-399-2561向Lupin制药公司或1-800-FDA- 1088向FDA报告副作用。

我能做些什么来降低服用AMABELZ产生严重副作用的几率?

• 定期与您的医疗保健提供者讨论您是否应该继续使用AMABELZ。
• 如果您有子宫，请咨询您的医疗保健提供者，了解AMABELZ是否适合您。
• 一般来说，一般建议有子宫的妇女服用孕激素，以减少患子宫癌的机会。
• 如果您在使用AMABELZ时阴道出血，请立即咨询您的医疗保健提供者。
• 有一个骨盆检查、乳房检查及乳房x光检查(乳房x光)，除非你的医疗保健提供者告诉你其他事情。
• 如果你的家庭成员患有乳腺癌，或者你曾经有过乳房肿块或乳房x光检查异常，你可能需要更频繁地进行乳房检查。
• 如果你有高血压，那就高胆固醇(血液中的脂肪)，糖尿病超重，或者如果你使用烟草那么你患心脏病的几率就会更高。
• 向你的医疗保健提供者咨询降低患心脏病几率的方法。

我应该如何储存AMABELZ?

AMABELZ储存在室温68°F至77°F(20°C至25°C)。

将AMABELZ储存在避光干燥的地方。

请将Amabelz和所有药物放在儿童接触不到的地方。

关于安全有效使用AMABELZ的一般信息。

有时，处方药物的用途与患者信息单张中列出的用途不同。不要在没有规定的情况下使用AMABELZ。不要给其他人服用AMABELZ，即使他们有和你相同的症状。这可能会伤害他们。

您可以向您的医疗保健提供者或药剂师询问有关AMABELZ的信息，这些信息是为医疗专业人员编写的。

欲了解更多信息，请拨打免费电话1-800-399-2561或访问Lupin网站www.lupinpharmaceuticals.com。

AMABELZ的成分是什么?

活性成分:雌二醇和醋酸去甲thindrone

活性成分:Copovidone，羟丙纤维素，一水乳糖，硬脂酸镁，淀粉(玉米)和三乙酸素。

Amabelz 1mg /0.5 mg或Amabelz 0.5 mg/0.1 mg以吸塑包装的形式提供，包装内装有28片干燥剂。

该患者信息已获得美国食品和药物管理局的批准。