Altoprev

描述

Altoprev®洛伐他汀缓释片含有a胆固醇从菌株中分离出的降药剂曲霉属真菌terreus．洛伐他汀是一种无活性内酯，口服后被水解成相应的β-羟基酸形式。这是3-羟基-3-甲基戊二酰-的主要代谢物和抑制剂辅酶A (HMG-CoA)还原酶。这种酶催化羟甲基甲基辅酶a转化为甲羟戊酸，这是胆固醇生物合成的早期和限速步骤。

洛伐他汀是[1 S -[1α(R*)，3α，7β，8β(2 S*，4 S*)，8 α β]]-1,2,3,7,8,8a-六氢-3,7-二甲基-8-[2-(四氢-4-羟基-6-氧- 2h -吡喃-2-基)乙基]-1-萘基2-甲基丁酸盐。洛伐他汀的实验式为C₂₄H₃₆O₅它的分子量是404.55。其结构公式为:

洛伐他汀是一种白色、不吸湿的结晶粉末，不溶于水，少量溶于乙醇、甲醇和乙腈。可溶于乙醇、甲醇和乙腈。

Altoprev®缓释片设计为每天一次口服给药，并提供20mg, 40mg或60mg洛伐他汀。除有效成分洛伐他汀外，每片还含有以下非活性成分:柠檬酸乙酰三丁酯;丁基羟基苯甲醚;candellila蜡;醋酸纤维素;糖果糖(含玉米淀粉);F D & C黄# 6;甘油基单硬脂酸酯;hypromellose;hypromellose邻苯二甲酸酯; lactose; methacrylic acid copolymer, type B; polyethylene glycols (PEG 400, PEG 8000); polyethylene oxides; polysorbate 80; propylene glycol; silicon dioxide; sodium chloride; sodium lauryl sulfate; synthetic black iron oxide; red iron oxide; talc; titanium dioxide and triacetin.

迹象

对于需要改变血脂的个体，脂质改变药物治疗应该是多危险因素干预的一个组成部分。只有当对饮食和其他非药物措施的反应不足时，才建议将药物治疗作为限制饱和脂肪和胆固醇饮食的辅助疗法。

预防冠心病

对于无症状性冠心病(CHD)但高危的患者，Altoprev^®可以降低以下疾病的风险:

• 心肌梗死
• 不稳定性心绞痛
• 冠状动脉血管重建术

冠心病

Altoprev^®作为降低Total-C和LDL-C至目标水平的治疗策略的一部分，可以减缓冠心病患者冠状动脉粥样硬化的进展。

高脂血症

Altoprev^®对于原发性高胆固醇血症(杂合子家族性和非家族性)和混合性血脂异常(Fredrickson IIa型和IIb型)患者，可作为饮食的辅助手段，降低升高的Total-C、LDL-C、载脂蛋白B和TG，并增加HDL-C。

使用限制

Altoprev^®尚未在Fredrickson I、III和V型中进行研究。

剂量和给药方法

高脂血症(杂合子家族性和非家族性)和混合性血脂异常(Fredrickson IIa型和IIb型)

推荐剂量范围为20-60毫克/天，在晚上就寝时单次服用。

老年病人

老年患者(年龄≥65岁)通常推荐的起始剂量为20mg，每天1次，晚上睡前给药。只有在仔细考虑了潜在的风险和益处之后，才应该使用更高的剂量[见]特定人群使用和警告和注意事项]。

与其他药物共同给药

患者服用那那唑，地尔硫卓，德隆酮，或维拉帕米

Altoprev的剂量不应超过20mg /天警告和注意事项]。

服用胺碘酮的患者

Altoprev的剂量不应超过40毫克/天。(见警告和注意事项和药物的相互作用]。

肾损害患者的剂量

对于严重肾功能损害(肌酐清除率< 30ml /min)的患者，只有在预期获益超过肌病/横纹肌溶解风险增加的情况下，才应考虑增加20mg /天以上的剂量。(见警告和注意事项和临床药理学]。

如何提供

剂型及剂量

Altoprev^®(洛伐他汀缓释)片剂为圆形、凸形片剂，含有20mg、40mg和60mg洛伐他汀。

储存和处理

Altoprev^®洛伐他汀缓释片为圆形、凸形片剂，含有20mg、40mg和60mg洛伐他汀。

国防委员会70515-628-30: 20毫克缓释橙色片剂，一侧印有Andrx标志和20，每瓶30片。

国防委员会70515-629-30: 40毫克缓释桃色片剂，一侧印有Andrx标志和40，每瓶30片。

国防委员会70515-630-30: 60毫克缓释浅桃色片剂，印刻Andrx标志和60在一面，每瓶30。

存储

储存在20-25°C(68-77°F) -允许远足15°C -30°C(59°F -86°F)[见USP控制的室温]。避免过热和潮湿。

制造商:科维斯制药Zug, 6300瑞士。修订日期:2020年9月

副作用

以下严重不良反应在标签的其他部分有更详细的讨论:

• 横纹肌溶解和肌病[见]警告和注意事项］
• 肝酶异常[见警告和注意事项］

临床试验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

在Altoprev的对照临床试验中^®(467例患者平均暴露于研究药物约11.6周)，3.2%的患者因不良反应而停药。这与安慰剂组(2/ 34,5.9%)和洛伐他汀速释组(3.3%)的停药率相似。

Altoprev临床试验的汇总结果^®表明Altoprev中最常见的不良反应^®组为感染、头痛和意外伤害。在洛伐他汀组和安慰剂组中，这些不良反应的发生率相似。在对照临床试验中，任何治疗组中报告的临床不良反应≥5%的患者见表2在下面。

表2按身体系统和COSTART项划分的合并对照研究，最常见(任何组≥5%)

随机的病人		治疗
		安慰剂n = 34	Altoprev®n = 467	洛伐他汀®n = 329
身体系统	COSTART术语
整体身体	感染	3 (9)	52 (11)	52 (16)
	意外伤害	3 (9)	26日(6)	12 (4)
	衰弱	2 (6)	12 (3)	6 (2)
	头疼	2 (6)	34 (7)	26 (8)
	背部疼痛	1 (3)	23日(5)	18日(5)
	流感综合征	1 (3)	24 (5)	18日(5)
	疼痛	0	14 (3)	17日(5)
消化	腹泻	2 (6)	15 (3)	8 (2)
肌肉骨骼	关节痛	2 (6)	24 (5)	20日(6)
	肌痛	5 (15)	14 (3)	11 (3)
紧张	头晕	2 (6)	10 (2)	5 (2)
呼吸	鼻窦炎	1 (3)	17日(4)	20日(6)
泌尿生殖	尿路感染	2 (6)	8 (2)	9 (3)

空军/德州冠状动脉粥样硬化预防研究(AFCAPS/TexCAPS)

在AFCAPS/TexCAPS中[参见临床药理学]，涉及6605名接受20- 40mg /天洛伐他汀速释(n= 3304)或安慰剂(n= 3301)治疗的参与者，在中位5.1年的随访期间，洛伐他汀速释组的安全性和耐受性与安慰剂组相当。

在AFCAPS/TexCAPS中，在平均5.1年的随访中，丙氨酸转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(AST)连续升高(>3倍于正常上限)的参与者人数在洛伐他汀速释组和安慰剂组之间没有显著差异[18人(0.6%)对11人(0.3%)]。洛伐他汀速释起始剂量为20mg /d;50%的洛伐他汀速释治疗参与者在第18周滴定至40 mg/天。在18名服用洛伐他汀速释且ALT或AST连续升高的受试者中，11名(0.7%)在服用20mg /天的受试者中出现升高，而7名(0.4%)在服用40mg /天的受试者中出现升高。转氨酶升高导致洛伐他汀立即释放组(n= 3304) 6名(0.2%)参与者和安慰剂组(n= 3301) 4名(0.1%)参与者停止治疗。

上市后经验

在批准后使用Altoprev期间发现了以下不良反应^®和/或是HMG辅酶a还原酶抑制剂(他汀类药物)的一类效应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

骨骼:肌肉痉挛，肌痛，肌病，横纹肌溶解，关节痛。

很少有与他汀类药物使用相关的免疫介导的坏死性肌病的报道警告和注意事项]。

神经系统:某些脑神经功能障碍(包括味觉改变、眼外运动障碍、面部轻瘫)、震颤、头晕、眩晕、感觉异常、周围神经病变、周围神经麻痹、精神障碍、焦虑、失眠、抑郁。

很少有与他汀类药物使用相关的认知障碍(如记忆丧失、健忘、健忘症、记忆障碍、混乱)的上市后报告。所有他汀类药物都有这些认知问题的报道。这些报告一般不严重，停药后是可逆的，症状发作时间(1天到几年)和症状消退时间(中位数为3周)不等。

过敏反应:有以下一种或多种症状的明显超敏综合征已被报道得很少:过敏反应，血管性水肿，红斑狼疮样综合征，风湿性多肌痛，皮肌炎，血管炎，紫癜，血小板减少，白细胞减少，溶血性贫血，ANA阳性，ESR增加，嗜酸性粒细胞增多，关节炎，关节痛，荨麻疹，虚弱，光敏，发烧，寒战，潮红，不适，呼吸困难，中毒性表皮坏死松解，多形性红斑，包括史蒂文斯-约翰逊综合征。

胃肠道:胰腺炎、肝炎(包括慢性活动性肝炎)、胆汁淤积性黄疸、肝脏脂肪改变;肝硬化、暴发性肝坏死、肝癌少见;厌食，呕吐，致命性和非致命性肝功能衰竭。

皮肤:脱发,瘙痒。各种皮肤变化(如结节、变色、皮肤/粘膜干燥、头发/指甲变化)已被报道。

生殖:男性乳房发育，性欲减退，勃起功能障碍。

眼睛:白内障进展(晶状体混浊)，眼麻痹。

实验室异常:转氨酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶和胆红素升高;甲状腺功能异常。

呼吸系统:间质性肺病。

药物的相互作用

Altoprev尚未进行药物相互作用研究^®．当Altoprev时可能遇到的药物相互作用的类型、频率和程度^®与其他药物一起施用可能与洛伐他汀速释制剂遇到的药物相互作用不同。此外，由于药物暴露与阿尔托雷^®60mg大于洛伐他汀速释80mg(最大推荐剂量)，与Altoprev可能遇到的药物相互作用的严重程度和幅度^®60毫克是未知的。因此，建议谨慎解释以下洛伐他汀与其他药物同时使用的注意事项和建议，并对Altoprev的药理作用进行监测^®和/或其他适当的同时给药。

强CYP3A抑制剂

洛伐他汀被CYP3A4代谢，但没有CYP3A抑制活性;因此，预计不会影响CYP3A代谢的其他药物的血浆浓度。强CYP3A抑制剂(如伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、克拉霉素、特利霉素、HIV蛋白酶抑制剂、博昔普韦、特拉韦和奈法唑酮)通过减少洛伐他汀的消除而增加肌病的风险。洛伐他汀与强CYP3A抑制剂一起使用是禁忌禁忌症，警告和注意事项,临床药理学]。

红霉素

阿托雷不能与红霉素同时使用[见?禁忌症和警告和注意事项]。

单独服用降脂药物可引起肌病的相互作用

以下降脂药物也会增加肌病的风险，这些药物不是强CYP3A抑制剂，但单独使用时可引起肌病[见]警告和注意事项]。

二甲苯氧庚酸

避免Altoprev与gemfibrozil同时使用[见]警告和注意事项]。

另一类

当处方Altoprev与其他贝特类药物时要小心。(见警告和注意事项]。

烟酸(烟酸)(≥1 g/天)

当Altoprev与烟酸(≥1 g/天)剂量一起使用时，请谨慎使用。(见警告和注意事项]。

环孢霉素

避免与环孢素同时使用Altoprev[见]警告和注意事项]。

那那唑，地尔硫卓，德隆酮或维拉帕米

在同时接受达那唑、地尔硫卓、非奈达酮或维拉帕米治疗的患者中，每日服用阿托雷不超过20mg。(见剂量和给药方法，警告和注意事项,临床药理学]。

胺碘酮

在接受胺碘酮联合治疗的患者中，Altoprev每日用量不要超过40mg。(见剂量和给药方法，警告和注意事项]。

香豆素抗凝血剂

在一项小型临床试验中，洛伐他汀给予华法林治疗的患者，未检测到对凝血酶原时间的影响。然而，另一种HMG-CoA还原酶抑制剂已被发现在接受低剂量华法林的健康志愿者中产生不到2秒的凝血酶原时间增加。此外，在一些服用香豆素抗凝剂同时服用洛伐他汀的患者中，有出血和凝血酶原时间增加的报道。在服用抗凝药物的患者中，应在开始使用Altoprev前测定凝血酶原时间，并在早期治疗期间足够频繁地测定凝血酶原时间，以确保不会发生明显的凝血酶原时间改变。一旦稳定的凝血酶原时间被记录下来，凝血酶原时间就可以按照通常推荐给服用香豆素抗凝剂的患者的时间间隔进行监测。如果Altoprev的剂量改变，应重复相同的程序。洛伐他汀治疗与未服用抗凝药物的患者出血或凝血酶原时间变化无关。

秋水仙碱

洛伐他汀与秋水仙碱合用可引起肌病，包括横纹肌溶解。当处方Altoprev与秋水仙碱。

Ranolazine

肌病的风险，包括横纹肌溶解，可能会增加同时给予雷诺嗪。当处方Altoprev与雷诺嗪时要谨慎。在与雷诺嗪共给药期间，可能需要调整阿尔托雷的剂量。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

骨骼肌效应

HMG-CoA还原酶抑制剂(包括Altoprev)曾报道过肌红蛋白尿引起的肌病和横纹肌溶解伴急性肾功能衰竭的病例^®．这些风险在任何剂量水平下都可能发生，但会以剂量依赖的方式增加。肌病的易感因素包括高龄(≥65岁)、女性、肾功能损害和治疗不充分的甲状腺功能减退。在一项临床研究(EXCEL)中，对患者进行了仔细的监测，并排除了一些相互作用的药物，在4933例随机分配给洛伐他汀20-40 mg /天，持续48周的患者中有1例肌病，在1649例随机分配给洛伐他汀80 mg /天的患者中有4例肌病。

所有患者开始使用Altoprev治疗^®，或者他服用的阿尔托普列夫^®应告知患者发生肌病(包括横纹肌溶解)的风险，并告知患者及时报告任何原因不明的肌肉疼痛、压痛或无力，特别是伴有不适或发热，或停用Altoprev后肌肉体征和症状持续存在。如果诊断或怀疑肌病，应立即停用Altoprev治疗。

Altoprev^®如果肌酸激酶(CK)水平明显升高或诊断或怀疑肌病，应停止治疗。Altoprev^®如果患者出现急性或严重的状况，易导致横纹肌溶解继发肾衰竭，如败血症，则应暂时停止治疗;低血压;脱水;大手术;创伤;严重的代谢、内分泌和电解质紊乱;或者不受控制的癫痫。

可引起骨骼肌效应的药物相互作用

强CYP3A抑制剂

血浆中高水平的他汀类药物活性会增加肌病和横纹肌溶解的风险。洛伐他汀被细胞色素P450异构体3A4代谢。某些抑制这种代谢途径的药物可以提高洛伐他汀的血浆水平，并可能增加肌病的风险。这些药物与Altoprev合用是禁忌的。如果使用强CYP3A抑制剂治疗是不可避免的，在治疗过程中应暂停使用Altoprev治疗(见禁忌症;临床药理学;药物的相互作用]。

红霉素

红霉素与阿尔托雷合用是禁忌。如果用红霉素治疗是不可避免的，在治疗过程中应暂停用Altoprev治疗(见禁忌症;药物的相互作用]。

二甲苯氧庚酸

避免Altoprev与gemfibrozil合用。

其他降脂药物(其他贝特类药物，或降脂剂量(≥1g /天)烟酸

当与Altoprev联合使用其他贝特类药物或降脂剂量(≥1g /天)的烟酸时，请谨慎使用，因为这些药物单独使用时可引起肌病，与Altoprev合用时风险增加。仔细权衡洛伐他汀与其他贝特类药物或烟酸联合使用进一步改变血脂水平的预期收益与这些联合使用的潜在风险[见]药物的相互作用]。

环孢霉素

避免Altoprev与环孢素联合使用[见]药物的相互作用]。

达那唑、地尔硫卓、德隆酮或维拉帕米与高剂量洛伐他汀

在同时接受达那唑、地尔硫卓、非奈达酮或维拉帕米治疗的患者中，每日服用阿托雷不超过20mg。在接受达那唑、地尔硫卓、drone edarone或维拉帕米的患者中仔细权衡使用Altoprev的益处和这些联合用药的风险[见]药物的相互作用]。

胺碘酮

在接受胺碘酮联合治疗的患者中，Altoprev每日用量不要超过40mg。避免每日剂量超过40mg的Altoprev与胺碘酮联合使用，除非临床获益可能超过肌病增加的风险。与胺碘酮同时使用高剂量的HMG-CoA还原酶抑制剂类密切相关的成员会增加肌病/横纹肌溶解的风险药物的相互作用]。

秋水仙碱

有肌病的病例，包括横纹肌溶解，在接受洛伐他汀与秋水仙碱联合用药的患者中有报道。当处方Altoprev与秋水仙碱时，请谨慎使用药物的相互作用]。

Ranolazine

同时使用雷诺嗪和阿尔托雷可增加肌病的风险，包括横纹肌溶解。如果与雷诺嗪合用，考虑调整Altoprev的剂量[见]药物的相互作用]。

表1总结了相互作用药物的处方建议。

表1药物相互作用与肌病/横纹肌溶解风险增加相关

交互的代理	处方建议
强CYP3A抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑、克拉霉素、特利霉素、HIV蛋白酶抑制剂、博昔普韦、特拉韦和奈法唑酮)、红霉素	洛伐他汀禁忌症
二甲苯氧庚酸环孢霉素	避免与洛伐他汀一起服用
达那唑，地尔硫卓，卓尼达酮，维拉帕米	每日洛伐他汀不超过20mg
胺碘酮	每日洛伐他汀不超过40mg
葡萄柚汁	不要喝葡萄柚汁

免疫介导的坏死性肌病

免疫介导的坏死性肌病(IMNM)是一种自身免疫性肌病，与他汀类药物的使用有关。IMNM的特征是:近端肌肉无力和血清肌酸激酶升高，尽管停止他汀类药物治疗，但仍持续存在;抗羟甲基甲基辅酶a还原酶抗体阳性;肌肉活检显示坏死性肌病和免疫抑制剂改善。

可能需要额外的神经肌肉和血清学检查。可能需要免疫抑制剂治疗。在开始使用不同的他汀类药物之前，仔细考虑IMNM的风险。如果开始使用不同的他汀类药物治疗，监测IMNM的体征和症状。

肝酶异常

HMG-CoA还原酶抑制剂(包括Altoprev)已报道血清转氨酶(天冬氨酸转氨酶[AST]或丙氨酸转氨酶[ALT])升高^®．

在早期临床试验中，接受洛伐他汀治疗至少一年的成年患者中，血清转氨酶持续升高(超过正常值上限的3倍)的比例为1.9%不良反应]。当这些患者中断或停药时，转氨酶水平通常缓慢下降到治疗前水平。

建议在开始使用Altoprev治疗之前进行肝酶试验，并根据临床指示重复进行。很少有服用他汀类药物(包括洛伐他汀)患者致死性和非致死性肝衰竭的上市后报告。如果在Altoprev治疗期间出现严重肝损伤并伴有临床症状和/或高胆红素血症或黄疸，应立即中断治疗。如果没有发现其他病因，不要重新启动Altoprev。

对于大量饮酒和/或有慢性肝病史的患者，应谨慎使用该药。活动性肝病或不明原因的转氨酶升高是使用Altoprev的禁忌症^®．

Altoprev^®

在对照临床试验中，467例患者接受Altoprev治疗^®329例患者接受洛伐他汀(即刻释放)治疗，两种治疗间转氨酶升高无显著差异。

洛伐他汀速释

在EXCEL研究中[见]临床研究]， 48周内血清转氨酶持续升高的发生率在洛伐他汀组为0.1%，在20mg /天组为0.1%，在40mg /天组为0.9%，在80mg /天组为1.5%。然而，在洛伐他汀速释上市后的经验中，所有剂量下都很少有症状性肝病的报道[见]不良反应]。

在AFCAPS/TexCAPS中，在平均5.1年的随访中，丙氨酸转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(AST)连续升高(>3倍于正常上限)的参与者人数在洛伐他汀速释组和安慰剂组之间没有显著差异[18人(0.6%)对11人(0.3%)]。转氨酶升高导致洛伐他汀立即释放组(n= 3304) 6名(0.2%)参与者和安慰剂组(n= 3301) 4名(0.1%)参与者停止治疗。

内分泌的影响

有报道称HMG-CoA还原酶抑制剂(包括洛伐他汀)会导致HbA1c和空腹血糖水平升高。

HMG-CoA还原酶抑制剂干扰胆固醇合成，因此理论上可能会抑制肾上腺和/或性腺类固醇的产生。这类药物的临床试验结果与药物对基础和储备类固醇水平的影响不一致。然而，临床研究表明洛伐他汀不会降低血浆皮质醇基础浓度或损害肾上腺储备，也不会降低血浆睾酮基础浓度。另一种HMG-CoA还原酶抑制剂已被证明可降低血浆睾酮对HCG的反应。HMG-CoA还原酶抑制剂对男性生育能力的影响尚未在足够数量的男性患者中进行研究。对绝经前妇女的垂体-性腺轴的影响，如果有的话，是未知的。接受洛伐他汀治疗的患者出现内分泌功能障碍的临床证据时，应进行适当的评估。如果患者同时服用其他可能降低内源性类固醇激素水平或活性的药物(如螺内酯、西咪替丁)，也应谨慎使用用于降低胆固醇水平的HMG-CoA还原酶抑制剂或其他药物。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

在一项为期21个月的洛伐他汀速释小鼠致癌性研究中，500mg /kg/天的剂量在雄性和雌性小鼠中肝细胞癌和腺瘤的发生率均有统计学显著增加。该剂量产生的总血浆药物暴露量是给予洛伐他汀最高推荐剂量的人的3至4倍(药物暴露量以提取血浆中总HMG-CoA还原酶抑制活性来测量)。在20和100 mg/kg/天的剂量下，肿瘤未见增加，其剂量是人类80mg /天洛伐他汀立即释放剂量的0.3至2倍。在雌性小鼠中发现肺腺瘤的统计学显著增加，大约是人类药物暴露的4倍。[虽然小鼠以mg/kg体重为基础给予人300倍剂量(HD)，但小鼠的血浆总抑制活性水平仅比给予80mg洛伐他汀速释的人高4倍]。

在给予洛伐他汀立即释放的1至2倍的剂量下，小鼠胃非腺粘膜乳头状瘤的发生率开始增加。腺粘膜未受影响。人的胃只有腺粘膜。

在一项为期24个月的大鼠致癌性研究中，在80mg /天洛伐他汀速释剂量(大鼠剂量分别为5mg /kg/天、30mg /kg/天和180mg /kg/天)的药物暴露下，雄性的肝细胞致癌性呈正剂量反应关系，是人类暴露量的2-7倍。

大鼠甲状腺肿瘤发病率的增加似乎是其他HMG-CoA还原酶抑制剂的反应。

这类化学上类似的药物以25、100和400 mg/kg体重给药小鼠72周，结果表明口服40mg洛伐他汀即释后，平均血清药物水平比平均人血清药物浓度(作为总抑制活性)高约3倍、15倍和33倍。高剂量女性和中、高剂量男性的肝癌发病率显著增加，男性的最高发病率为90%。中剂量和高剂量女性肝脏腺瘤的发生率显著增加。药物治疗也显著增加了中、高剂量男性和女性肺腺瘤的发生率。高剂量小鼠哈德氏腺(啮齿动物眼睛的一种腺)的腺瘤明显高于对照组。

在使用突变菌株的微生物诱变剂试验中，没有观察到洛伐他汀立即释放的致突变性证据鼠伤寒沙门氏菌有或没有大鼠或小鼠肝脏代谢激活。此外，在一项研究中没有发现遗传物质受损的证据在体外使用大鼠或小鼠肝细胞的碱性洗脱试验，一项V-79哺乳动物细胞正向突变研究，以及在体外CHO细胞中染色体畸变的研究在活的有机体内小鼠骨髓染色体畸变测定。

洛伐他汀即刻释放剂量为20mg /kg/天的狗出现药物相关性睾丸萎缩、精子发生减少、精子细胞变性和巨细胞形成。这类药物的另一种药物也有类似的发现。在洛伐他汀对大鼠的研究中，没有发现药物对生育能力的影响。然而，在使用同类药物的研究中，雄性大鼠的生育能力在25毫克/公斤体重的剂量下治疗了34周，尽管在随后的生育研究中没有观察到这种影响，当给予相同剂量11周(整个精子发生周期，包括附睾成熟)时。用180 mg/kg/天同样的还原酶抑制剂治疗大鼠，观察到精小管变性(坏死和生精上皮丢失)。两组大鼠的睾丸均未见微观变化。这些发现的临床意义尚不清楚。

特定人群使用

怀孕

风险概述

Altoprev禁止用于孕妇，因为在孕妇中的安全性尚未确定，并且在怀孕期间使用Altoprev治疗没有明显的益处。由于HMG-CoA还原酶抑制剂会降低胆固醇的合成，也可能降低胆固醇衍生的其他生物活性物质的合成，因此给孕妇服用Altoprev可能会对胎儿造成伤害。一旦发现怀孕，应立即停用Altoprev禁忌症]。有限的关于洛伐他汀使用的已发表数据不足以确定主要先天性畸形或流产的药物相关风险。在动物生殖研究中，在小鼠或大鼠中分别使用5倍和25倍的剂量(基于体表面积的最大推荐人剂量80mg /天洛伐他汀即刻释放)，没有发现胎儿畸形的证据。在器官发生期间，根据体表面积，口服洛伐他汀剂量高达MRHD的4倍，没有发现畸形的证据。根据体表面积，小鼠和大鼠在服用MRHD剂量50倍时出现骨骼畸形。

该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，重大出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

数据

人类的数据

有限的关于洛伐他汀的已发表数据并未显示其增加重大先天性畸形或流产的风险。罕见的先天性异常报告已收到后宫内暴露于其他他汀类药物。在一项对约100名暴露于辛伐他汀或洛伐他汀的孕妇进行前瞻性随访的综述中，先天性异常、自然流产和胎儿死亡/死产的发生率没有超过一般人群的预期。病例数量足以排除先天性异常在背景发生率上≥3 ~ 4倍的增加。在89%的前瞻性随访妊娠中，药物治疗在妊娠前开始，并在妊娠早期确定怀孕后的某个时间点停止。

动物的数据

妊娠第6 ~ 20天口服洛伐他汀100、200、400、800 mg/kg/天的大鼠，在所有剂量下均观察到胎儿体重减轻，≥400 mg/kg/天时观察到骨骼畸形，对应于洛伐他汀速释80 mg/天MRHD的50倍(基于体表面积(mg/m))²）.

妊娠第6 ~ 15天口服洛伐他汀剂量为8、80、800 mg/kg/天的妊娠小鼠，≥80 mg/kg/天时观察到胎儿体重减轻，800 mg/kg/天时观察到骨骼畸形，对应于80 mg/天MRHD的5倍和50倍，基于体表面积(mg/m)²）.

妊娠6 ~ 18天给予15 mg/kg/天洛伐他汀灌胃，未见致畸作用。剂量是80毫克/天MRHD的4倍，基于体表面积(mg/m)²）.

妊娠大鼠从妊娠第15天至哺乳期第21天(断奶)口服洛伐他汀2、20、200 mg/kg/d，≥20 mg/kg/d时仔鼠死亡率增加，200 mg/kg/d时仔鼠发育迟缓，按体表面积(mg/m)计算，分别相当于80 mg/d MRHD的2.4倍和24倍²）.

泌乳

风险概述

Altoprev在母乳喂养期间禁用[见]禁忌症]。目前还没有关于该药对母乳喂养婴儿的影响或该药对产奶量的影响的可用信息。然而，人类母乳中也存在少量的同类药物。由于母乳喂养的婴儿可能出现严重不良反应，建议患者在使用Altoprev治疗期间不建议母乳喂养。

生殖潜能的女性和男性

避孕

给孕妇服用Altoprev可能会对胎儿造成伤害怀孕]。建议有生育潜力的女性在使用Altoprev治疗期间采取有效的避孕措施。

儿童使用

在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。由于儿科患者在至少10年内不太可能从降胆固醇中获益，并且由于该药物的经验有限(没有针对20岁以下受试者的研究)，因此使用Altoprev治疗儿科患者^®目前不建议使用。

老年使用

在467名接受Altoprev治疗的患者中^®在对照临床研究中，18%的患者年龄在65岁及以上。在接受Altoprev治疗的297名患者中^®在不受控制的临床研究中，22%的患者年龄在65岁及以上。在这些患者之间没有观察到有效性或安全性的总体差异，其他报告的临床经验也没有确定老年人和年轻患者之间的反应差异，但不能排除一些老年人更敏感的可能性。因此，较低的Altoprev起始剂量^®推荐老年患者服用[见?剂量和给药方法]。

洛伐他汀速释

在洛伐他汀速释的药代动力学研究中，70-78岁的老年患者的HMG-CoA还原酶抑制活性平均血浆水平比18-30岁的患者高约45%;然而，老年人的临床研究经验表明，不需要根据这种与年龄相关的药代动力学差异来调整剂量。在两项大型洛伐他汀速释临床研究(EXCEL和AFCAPS/TexCAPS)中，21%(3094/14850)的患者年龄≥65岁。与年轻患者相比，洛伐他汀在老年患者中的降脂效果至少同样显著，在20 - 80mg剂量范围内，安全性没有总体差异[见]临床药理学]。

肾功能损害

在一项对严重肾功能损害患者(肌酐清除率10-30 mL/min)的研究中，单剂量洛伐他汀后，总抑制剂的血浆浓度比健康志愿者高约两倍[见]警告和注意事项和临床药理学]。

过量

经小鼠口服洛伐他汀速释后，观察到的中位致死剂量>15 g/m²．

五名健康的人类志愿者接受了高达200mg的洛伐他汀单剂量治疗，没有出现明显的临床不良反应。有几例洛伐他汀速释意外过量的报道;所有患者均无特殊症状，痊愈无后遗症。最大剂量为5 ~ 6 g。

在获得进一步的经验之前，没有使用Altoprev过量的特殊治疗^®可以推荐。

洛伐他汀及其代谢物在人体内的透析性目前尚不清楚。

禁忌症

Altoprev的使用^®在下列情况下禁用:

• 同时给予强CYP3A抑制剂[见]警告和注意事项和药物的相互作用]。
• 同时给予红霉素[见警告和注意事项和药物的相互作用]。
• 对本产品的任何成分过敏。(见不良反应]。
• 活动性肝病，可能包括无法解释的肝转氨酶水平持续升高[见]警告和注意事项]。
• 怀孕。(见特定人群使用]。
• 泌乳。因为这类药物中的另一种药物会进入母乳，而且他汀类药物可能会对母乳喂养的婴儿造成严重的不良反应，因此需要使用Altoprev的女性^®治疗不应母乳喂养婴儿[见特定人群使用]。

临床药理学

作用机制

洛伐他汀是一种容易水解的内酯在活的有机体内相应的β-羟基酸，一种HMG-CoA还原酶的强抑制剂，这种酶催化HMG-CoA转化为甲羟酸盐。HMG-CoA转化为甲羟戊酸盐是胆固醇生物合成途径的早期步骤。

药效学

洛伐他汀及其一些代谢物在人体中具有药理活性。肝脏是主要的作用部位，也是胆固醇合成和低密度脂蛋白清除的主要部位。

低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)参与动脉粥样硬化已在临床和病理研究以及许多动物实验中得到充分证实。流行病学和临床研究已经证实，高LDL-C和低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平都与冠心病有关。然而，发生冠心病的风险是持续的，并在胆固醇水平范围内分级，许多冠状动脉事件确实发生在总胆固醇(total - c)和LDL-C水平在该范围下端的患者中。

洛伐他汀速释片已被证明可以降低升高的LDL-C浓度。LDL由极低密度脂蛋白(VLDL)形成，主要由高亲和力LDL受体分解代谢。洛伐他汀速释降LDL作用的机制可能包括降低VLDL-C浓度和诱导LDL受体，从而减少LDL- c的产生和/或增加LDL- c的分解代谢。升高HDL或降低TG对冠状动脉和心血管疾病发病率和死亡率的独立影响尚未确定。洛伐他汀速释对冠心病脂蛋白(a) [Lp(a)]、纤维蛋白原和某些其他独立生化危险标志物的影响尚不清楚。

药物动力学

吸收

Altoprev患者血浆中洛伐他汀的出现^®缓释片与洛伐他汀速释制剂相比，缓释片速度更慢，时间更长。

用Altoprev进行了药代动力学研究^®包括测量洛伐他汀(前药)、洛伐他汀酸(活性药)和HMG-CoA还原酶总抑制剂和活性抑制剂的全身浓度。12例高胆固醇血症患者治疗28天后处于稳定状态的药代动力学参数，比较Altoprev^®40mg至洛伐他汀速释40mg，总结见表3。

表3 Altoprev^®对比洛伐他汀速释(IR)(第28天稳态药动学参数)

药物	Cmax (ng / mL)				Cmin (ng / mL)				最高温度(h)		AUC0-24小时(ng•hr/mL)
	l	拉	“透明国际”	人工智能	l	拉	“透明国际”	人工智能	l	拉	l	拉	“透明国际”	人工智能
Altoprev®40毫克*	5.5	5.8	17.3	13.4	2.6	3.1	9.1	4.3	14.2	11.8	77	87	263	171
洛伐他汀IR 40mg **	7.8	11.9	36.2	26.6	0.4	0.7	2.4	2.1	3.3	5.3	45	83	252	186
L =洛伐他汀，LA =洛伐他汀酸，TI = HMG-CoA还原酶总抑制剂，AI = HMG-CoA还原酶活性抑制剂，Cmax =观察到的最高血浆浓度，Cmin =给药后t = 24小时的谷浓度，Tmax = Cmax发生的时间，AUC0-24hr =给药后0-24小时血浆浓度-时间曲线下面积，用线性梯形法则计算。 *睡前服用。 **与晚餐一起服用。

多剂量Altoprev后患者洛伐他汀和洛伐他汀酸的平均血浆浓度-时间分布^®或洛伐他汀在第28天立即释放的数据如图1所示。

图1:服用Altoprev 28天后，高胆固醇血症患者(n=12)洛伐他汀和洛伐他汀酸的平均(SD)血药浓度-时间曲线^®或者洛伐他汀即刻释放

Altoprev的缓释特性^®其特点是吸收期延长，这导致洛伐他汀(前药)及其主要代谢物洛伐他汀酸与洛伐他汀速释相比Tmax更长，Cmax更低。

通过AUC0-24hr测量洛伐他汀(前药)的生物利用度，Altoprev更高^®与洛伐他汀速释相比(通过化学测定)，而HMG-CoA还原酶的总抑制剂和活性抑制剂的生物利用度与洛伐他汀速释相当(通过酶测定)。

每日一次给药时，活性抑制剂和总抑制剂在稳定状态下的auc平均值约为单次给药时的1.8-1.9倍。多次日给药后，洛伐他汀暴露累积比为1.5^®与用化学试验测量的单剂量相比。Altoprev^®在每天10毫克至60毫克的剂量范围内似乎存在剂量线性关系。

当Altoprev^®餐后给药，洛伐他汀和洛伐他汀酸的血药浓度约为Altoprev^®在禁食状态下给药，表明食物会降低Altoprev ?的生物利用度^®．Altoprev的生物利用度之间存在相关性^®饭后给药。生物利用度在以下条件下(从高生物利用度到低生物利用度)依次降低:禁食过夜、睡前、晚餐和高脂肪早餐。在一项多中心、随机、平行组研究中，患者被给予40mg Altoprev^®在三个不同的时间;早餐前、晚餐后和就寝时间。虽然三组之间的脂质变化程度没有统计学差异，但Altoprev治疗后LDL-C和TG的下降幅度更大，HDL-C的增加幅度更大^®在睡前服用。本研究结果见表4。

表4^®40mg(治疗4周时从基线到终点的最小二乘平均百分比变化*)

	低密度	高密度脂蛋白胆固醇	TOTAL-C	TG
早餐前	-32.0%	8.4%	-22.2%	-10.2%
晚饭后	-34.1%	7.4%	-23.6%	-11.2%
在睡觉前	-36.9%	11.1%	-25.5%	-19.7%
早餐前组N= 22，晚餐后组N=23，睡前组N=23。 *与基线相比的所有变化都具有统计学意义。

在稳定状态下，洛伐他汀的生物利用度，在给药Altoprev后^®，与洛伐他汀速释相比为190%。

洛伐他汀速释

四种动物的洛伐他汀吸收量，相对于静脉注射参考剂量估计，平均约为口服剂量的30%。男性口服14clabated洛伐他汀后，10%的剂量通过尿液排出，83%通过粪便排出。后者代表在胆汁中排泄的吸收药物当量，以及任何未吸收的药物。在一项针对4名高胆固醇血症患者的单剂量研究中，估计口服洛伐他汀作为活性抑制剂到达全身循环的比例不到5%。

分布

洛伐他汀及其β-羟基酸代谢物与人血浆蛋白高度结合(>95%)。动物研究表明洛伐他汀能穿过血脑和胎盘屏障。

在动物研究中，口服给药后，洛伐他汀对肝脏具有高选择性，其浓度明显高于非靶组织。

洛伐他汀在肝脏(其主要作用部位)进行广泛的第一次提取，随后在胆汁中排泄药物当量。由于广泛的肝提取洛伐他汀，药物到全身循环的可用性很低且多变。

新陈代谢

Altoprev的代谢研究^®还没有被执行。

洛伐他汀

洛伐他汀是一种容易水解的内酯在活的有机体内转化为相应的β-羟基酸，这是一种HMG-CoA还原酶的强抑制剂。抑制HMG-CoA还原酶是洛伐他汀给药后血浆中β-羟基酸代谢物(活性抑制剂)和碱水解后活性加潜伏抑制剂(总抑制剂)药代动力学研究的基础。

人血浆中存在的主要活性代谢物是洛伐他汀的β-羟基酸，它的6 '羟基衍生物，以及另外两种代谢物。血浆中高水平的HMG-CoA还原酶抑制活性会增加肌病的风险。强CYP3A抑制剂可提高血浆HMG-CoA还原酶抑制活性水平，增加肌病的风险[见]警告和注意事项，药物的相互作用]。

洛伐他汀是CYP3A4的底物[见]药物的相互作用]。葡萄柚汁含有一种或多种抑制CYP3A的成分，可以增加CYP3A4代谢的药物的血浆浓度。在一项研究中¹10名受试者每天三次饮用200毫升双倍强度葡萄柚汁(一罐冷冻浓缩物，用一罐而不是三罐水稀释)，持续2天，第三天在服用单剂量80毫克洛伐他汀后30分钟和90分钟再饮用200毫升双倍强度葡萄柚汁。这种葡萄柚汁方案导致洛伐他汀及其β羟基酸代谢物的浓度平均增加(通过浓度-时间曲线下的面积测量)分别为15倍和5倍(使用化学分析-液相色谱/串联质谱法测量)。在第二项研究中，15名受试者连续3天在早餐时饮用一杯8盎司的单一强度葡萄柚汁(一罐冷冻浓缩物用3罐水稀释)，并在第三天晚上服用单剂量的40mg洛伐他汀。这种葡萄柚汁方案导致血浆中活性和总HMG-CoA还原酶抑制活性的平均浓度(通过浓度-时间曲线下的面积来测量)[使用与第一项研究中使用的有效酶抑制测定不同的方法，在(活性抑制剂)和(总抑制剂)碱基水解之前)分别增加1.34倍和1.36倍]。洛伐他汀及其β-羟基酸代谢物(使用化学分析-液相色谱/串联质谱法测量)分别为1.94倍和1.57倍。在这两项研究中，葡萄柚汁的用量对洛伐他汀药代动力学的影响尚未被研究。

表5当两种药物同时使用时，其他药物对洛伐他汀暴露的影响

服用药物或葡萄柚汁	服用药物或葡萄柚汁的剂量	洛伐他汀的剂量	AUC比率* (联合/不联合用药) 无影响= 1.00		Cmax比率* (联合/不联合用药) 无影响= 1.00
			洛伐他汀	洛伐他汀酸__	洛伐他汀	洛伐他汀酸__
洛伐他汀禁忌症;(见禁忌症和警告和注意事项］
伊曲康唑‡	每日200毫克，连用4天	第四天40毫克	§	20.	> 25§	13.0
	每天100毫克，连用4天	第四天40毫克	> 14.8§	15.4	14.5	11.5
避免服用洛伐他汀(见警告和注意事项］
环孢霉素	没有描述ß	10毫克，每天10天，第10天	3到5倍	NR一个	NR一个	NR一个
二甲苯氧庚酸	BID 600毫克，连续3天	第三天40毫克	0.96	2.80	0.88	2.81
葡萄柚汁¶(高剂量)	200ml双强度TID，持续2天	第三天80毫克	15.3	5.0	11.8	4.0
葡萄柚汁¶(低剂量)	8盎司(约250毫升)的单一强度Þ4天	第三天40毫克	1.94	1.57	2.26	1.65
避免服用> 20mg洛伐他汀;(见警告和注意事项］
地尔硫卓	BID 120毫克，连续14天	第14天20毫克	3.57e	NDΠ	4.33e	NDΠ
以下情况无需调整剂量:
作用	40毫克BID, 2.5天	第二天20毫克	NDΠ	0.87	NDΠ	0.81
*结果基于化学分析。 __洛伐他汀酸是指洛伐他汀的β-羟基酸。 ‡结果可代表强CYP3A抑制剂，如酮康唑、泊沙康唑、克拉霉素、特利霉素、HIV蛋白酶抑制剂和奈法唑酮。 §洛伐他汀不含伊曲康唑相的平均总AUC因检测限而无法测定。 ¶在这两项研究中，葡萄柚汁的用量对洛伐他汀药代动力学的影响尚未被研究。 双倍强度:一罐冷冻浓缩物用一罐水稀释。给予葡萄柚汁TID治疗2天，200 mL同时给予单剂量洛伐他汀，第3天给予单剂量洛伐他汀后30和90分钟。 Þ单一强度:一罐冷冻浓缩物用3罐水稀释。葡萄柚汁与早餐一起服用3天，洛伐他汀在第3天晚上服用。 ß环孢素治疗的肾移植后移植功能稳定的患者，在研究前至少移植9个月。 一个NR =未报告分析物。 e内酯在分析前水解转化为酸。图中为未代谢酸和内酯总量。Π分析物未测定

地高辛

N例高胆固醇血症同时使用洛伐他汀和地高辛对地高辛血药浓度没有影响。

口服降糖药

洛伐他汀速释在高胆固醇血症患者的药代动力学研究胰岛素依赖型糖尿病患者，与格列吡嗪或氯丙胺无药物相互作用。

排泄

在单剂量Altoprev的研究中^®尿中洛伐他汀及洛伐他汀酸排泄量均低于测定定量下限(1.0 ng/mL)，表明Altoprev排泄可忽略不计^®通过肾脏发生。

洛伐他汀

洛伐他汀在肝脏(其主要作用部位)进行广泛的第一次提取，随后在肝脏中排泄等效药物胆汁．

特定的人群

老年

洛伐他汀速释

在一项洛伐他汀速释的研究中，16名70-78岁的老年患者接受了80 mg/天的洛伐他汀速释，与18名18-30岁的患者相比，HMG-CoA还原酶抑制活性的平均血浆水平增加了约45%特定人群使用]。

儿科

儿科人群的药代动力学数据不可用。

性别

Altoprev单剂量药代动力学研究^®男性(n=12)和女性(n=10)之间的药代动力学参数没有统计学差异，尽管男性的暴露程度往往高于女性。

Altoprev的临床研究^®，两组间无显著差异低密度脂蛋白-C在男性和女性之间减少。

肾功能损害

在一项对严重肾功能损害患者(肌酐清除率1030 mL/min)的研究中，单剂量洛伐他汀后总抑制剂的血浆浓度约为健康志愿者的两倍。

血液透析

的影响血液透析洛伐他汀及其代谢物的血浆水平尚未研究。

肝损伤

没有Altoprev的药代动力学研究^®已在肝功能损害患者中进行。

临床研究

高胆固醇血症

Altoprev^®降低Total-C, LDL-C和TG，增加高密度脂蛋白-C在高胆固醇血症患者。治疗4周后观察到接近最大的反应，并且持续治疗长达6个月。

在一项为期12周，多中心，安慰剂对照，双盲，剂量反应研究中，21至70岁的成年男性和女性患有原发性高胆固醇血症，每日一次给药Altoprev^®晚上服用10到60毫克与安慰剂比较。Altoprev^®LDL-C和Total-C的剂量相关降低Altoprev^®在所有剂量下，甘油三酯的平均减少量从10%到25%不等。Altoprev^®在所有剂量下，HDLC平均增加约9%至13%。

的脂质变化与Altoprev^®从基线到终点，本研究的治疗情况见表6。

表6 Altoprev^®对比安慰剂(12周后与基线相比的平均百分比变化)*

治疗	N	低密度	高密度脂蛋白胆固醇	TOTAL-C	TG
安慰剂	34	1.3	5.6	3.4	8.7
Altoprev®10毫克	33	-23.8	9.4	-17.9	-17.3
Altoprev®20毫克	34 * *	-29.6	12.0	-20.9	-13.0
Altoprev®40毫克	33	-35.8	13.1	-25.4	-9.9
Altoprev®160毫克	35	-40.8	11.6	-29.2	-25.1
N=在基线和终点均有值的患者人数。 *除了Altoprev的HDL-C升高®10mg，所有脂质变化用Altoprev®与安慰剂相比有统计学意义。 **对于LDL-C, 33例患者有基线和终点值。

LDL-C的响应范围如图2所示:

图2:Altoprev^®与安慰剂相比，12周后LDL-C与基线的百分比变化

LDL-C响应的分布用图2中的箱形图表示。框底线代表第25个百分位数，顶线代表第75个百分位数。框中的水平线代表中位数，灰色区域是中位数的95%置信区间。响应的范围由尾部和异常值表示。

洛伐他汀扩展临床评价(EXCEL)研究

在一项随机、双盲、平行、为期48周的EXCEL研究中，对8245例高胆固醇血症患者(Total-C 240-300mg/dL (6.2 mmol/L-7.6 mmol/L)， LDL-C >160 mg/dL (4.1 mmol/L))进行洛伐他汀速释与安慰剂的比较。在洛伐他汀立即释放治疗的患者中观察到的所有脂质测量变化(见表7)均与剂量相关，与安慰剂有显著差异(p≤0.001)。这些结果在整个研究过程中持续存在。

表7洛伐他汀速释(IR)与安慰剂(基线变化百分比- 12周至48周平均值)

剂量	N * *	TOTAL-C(平均)	低密度(平均)	高密度脂蛋白胆固醇(平均)	低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇(平均)	TOTAL-C /高密度脂蛋白胆固醇(平均)	TG(中位数)
安慰剂	1663	+ 0.7	+ 0.4	+ 2.0	+ 0.2	+ 0.6	+ 4
洛伐他汀红外每分钟20毫克	1642	-17年	-24年	+ 6.6	-27年	-21年	-10年
每分钟40毫克	1645	-22年	-30年	+ 7.2	-34年	-26年	-14年
每日20毫克。	1646	-24年	-34年	+ 8.6	-38年	-29年	-16年
每日40毫克。	1649	-29年	-40年	+ 9.5	-44年	-34年	-19年
* *患者登记

Altoprev^®长期研究

共有365名患者参加了一项扩展研究，其中所有患者都服用了Altoprev^®40毫克或60毫克，每天一次，治疗6个月。Altoprev的血脂改变作用^®与剂量反应研究中观察到的结果相当，并维持了长达6个月的治疗。

特定的人群

Altoprev的临床研究^®老年人群(≥65岁)与年轻人群(<65岁)相比，LDL-C降低无统计学意义差异。男性和女性患者在LDL-C降低方面也没有统计学上的显著差异。

杂合子家族性高胆固醇血症

洛伐他汀速释

洛伐他汀速释已被证明对降低杂合子家族性和非家族性原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症患者的Total-C和LDL-C有效。在2周内观察到明显的反应，在4-6周内出现最大的治疗反应。在继续治疗期间，这种反应得以维持。每天晚上服用一次比早上服用同样剂量更有效，可能是因为胆固醇主要是在晚上合成的。

洛伐他汀即刻释放在控制良好的非胰岛素依赖型糖尿病肾功能正常的高胆固醇血症患者中进行对照试验。洛伐他汀速释对血脂和脂蛋白的影响以及洛伐他汀速释的安全性与非糖尿病患者的研究结果相似。洛伐他汀速释对血糖控制和口服降糖药的剂量要求没有重要的临床影响。

预防冠心病

空军/德克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究(AFCAPS/TexCAPS)是一项双盲、随机、安慰剂对照的一级预防研究，在中位5.1年的随访期间，与安慰剂相比，洛伐他汀速释治疗降低了急性主要冠状动脉事件(心肌梗死、不稳定心绞痛和心源性猝死的复合终点)的发生率。参与者为中老年男性(45-73岁)和女性(55-73岁)，无症状性心血管疾病，总胆固醇- c和低密度脂蛋白- c平均至中度升高，高密度脂蛋白- c低于平均水平，总胆固醇- c /高密度脂蛋白- c升高的高危人群。除年龄外，63%的参与者至少有一个其他危险因素(基线HDL-C <35 mg/dL，高血压，家族史，吸烟和糖尿病)。

AFCAPS/TexCAPS招募了6605名参与者(5608名男性，997名女性)，基于以下脂质进入标准:Total-C范围为180-264 mg/dL, LDL-C范围为130-190 mg/dL, HDL-C≤45 mg/dL(男性)，≤47 mg/dL(女性)，TG≤400 mg/dL。参与者接受标准治疗，包括饮食，每日服用洛伐他汀速释20mg - 40mg (n= 3,304)或安慰剂(n= 3,301)。约50%接受洛伐他汀速释治疗的受试者在起始剂量为20mg时LDL-C保持> 110mg /dL时，每日滴定至40mg。

洛伐他汀速释降低了首次急性主要冠状动脉事件(主要疗效终点)的风险37%(洛伐他汀速释3.5%，安慰剂5.5%;p < 0.001;首次急性主要冠状动脉事件被定义为心肌梗死(54名洛伐他汀立即释放组，94名安慰剂组)或不稳定型心绞痛(54名对80名)或心源性猝死(8名对9名)。此外，在次要终点中，洛伐他汀立即释放组将不稳定型心绞痛的风险降低了32%(1.8%对2.6%;P =0.023)，心肌梗死发生率降低40% (1.7% vs. 2.9%;P =0.002)，接受冠状动脉血管重建术(如冠状动脉搭桥术或经皮冠状动脉腔内成形术)的风险为33% (3.2% vs. 4.8%;p = 0.001)。洛伐他汀即刻释放治疗相关的风险降低趋势在男性和女性、吸烟者和非吸烟者、高血压患者和非高血压患者、老年和年轻参与者中是一致的。具有≥2个危险因素的参与者在急性主要冠状动脉事件(RR 43%)和冠状动脉血运重建术(RR 37%)中的风险降低(RR)。由于在这项研究中，年龄作为唯一危险因素的参与者中发生的事件太少，因此不能在该亚组中充分评估洛伐他汀即刻释放对结果的影响。

图3:急性主要冠状动脉事件(主要终点)

动脉粥样硬化

在加拿大冠状动脉动脉粥样硬化干预试验(CCAIT)，通过冠状动脉造影在高脂血症患者。在这项随机、双盲、对照临床试验中，患者接受常规治疗(通常是饮食和每隔一天服用325毫克阿司匹林)和洛伐他汀(每天20毫克-80毫克)或安慰剂。血管造影在基线和两年通过计算机进行评估定量冠状动脉血管造影术(QCA)。洛伐他汀显著减缓病变进展，通过每位患者的最小平均变化来测量流明直径(主要终点)和直径百分比狭窄并且降低了疾病进展(33%对50%)和新病变(16%对32%)的患者比例。

在一项类似设计的试验中，监测动脉粥样硬化回归研究(MARS)，患者接受饮食和洛伐他汀80mg /天或安慰剂治疗。洛伐他汀和安慰剂在主要终点(每位患者所有病变直径狭窄百分比的平均变化)或大多数次要QCA终点上没有统计学上的显著差异。血管造影医师对整体血管造影改变形成一致意见的视觉评估(全局变化评分)也是次要终点。在这个终点，观察到疾病的显著减缓，洛伐他汀治疗的患者中有23%出现倒退，而安慰剂患者中有11%出现倒退。

洛伐他汀对动脉粥样硬化进展的影响冠状动脉在另一个脉管系统中也有类似的发现。在无症状的颈动脉进展研究(ACAPS)，洛伐他汀治疗对颈动脉b超评价早期颈动脉病变和无已知冠状动脉的高脂血症患者的动脉粥样硬化心脏病在基线。在这项双盲对照临床试验中，919名患者在2 × 2因子设计中随机分为安慰剂、洛伐他汀10- 40mg每日和/或华法林组。使用颈动脉壁的超声图来确定每位患者从基线到三年内平均最大内膜-的变化内侧厚度(IMT)的12个测量段。与单独接受安慰剂的患者相比，单独接受洛伐他汀治疗的患者颈动脉病变有显著的消退(p=0.001)。IMT变化的预测值中风尚未确定。在洛伐他汀组中，主要的心血管与安慰剂组相比(5 vs. 14)，全因死亡率显著降低(1 vs. 8)。

眼睛

有一个高潮患病率洛伐他汀即刻释放的早期临床试验中患者群体的基线透镜性混浊。在这些试验中，洛伐他汀即刻释放组和安慰剂组都出现了新的混浊。无明显的临床变化视敏度在报告出现新混浊的患者中，没有任何患者(包括基线时发现混浊的患者)因视力下降而停止治疗。

一项为期三年、双盲、安慰剂对照的研究，在高胆固醇患者中评估洛伐他汀即刻释放对人类的影响镜头证明洛伐他汀速释组和安慰剂组在晶状体混浊的发生率、类型或进展方面没有临床或统计学上的显著差异。目前还没有对照的临床数据来评估晶状体在三年以上的治疗效果。

参考文献

1.坎托拉，T，等人。临床药学杂志1998;63(4): 397 - 402。

患者信息

服用Altoprev的患者应该被告知胆固醇是一种慢性疾病，他们应该坚持服用药物国家胆固醇教育计划（摘要Page推荐的饮食，适当的定期锻炼计划，以及定期的空腹血脂测试来确定目标的实现。

应告知患者不应与洛伐他汀同时服用的药物(见警告和注意事项)。还应建议患者告知其他医疗保健专业人员，他们正在服用新的药物Altoprev。

肌肉疼痛

所有开始使用Altoprev治疗的患者应被告知以下风险肌病,包括横纹肌溶解，并要求立即报告任何不明原因的肌肉疼痛、压痛或无力，特别是如果伴有不适或发烧，或停药后这些肌肉体征或症状是否持续。当服用某些类型的药物或消费时，发生这种情况的风险会增加葡萄柚汁。患者应该与他们的医疗保健专业人员讨论所有药物，无论是处方药还是非处方药。

肝酶

如果出现肝损伤的体征或症状，建议在开始使用Altoprev之前进行肝酶试验。应建议所有接受Altoprev治疗的患者及时报告任何可能表明肝损伤的症状，包括疲劳、厌食症，右上腹部不适，尿色深，或黄疸．

Embryofetal毒性

告知女性生殖潜力对胎儿的风险，在治疗期间使用有效的避孕措施，并告知其医疗保健提供者已知或怀疑怀孕的情况[见]禁忌症和特定人群使用]。

泌乳

建议妇女在使用Altoprev治疗期间不要母乳喂养[见禁忌症和特定人群使用]。