描述
雷米普利是一种2-氮杂环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物。它是一种白色结晶物质,可溶于极性有机溶剂和缓冲水溶液。雷米普利在105°-112°C之间融化。CAS注册号为87333-19-5。雷米普利的化学名称是(2S,3aS,6aS)-1[(S)- n -[(S)-1-羧基-3苯基丙基]丙烯基]八氢环戊[b]吡咯-2-羧酸,1-乙酯。
存在的无活性成分是预糊化淀粉NF,明胶和二氧化钛。1.25 mg的胶囊壳含有黄色氧化铁,2.5 mg的胶囊壳含有dd&c黄#10和FD&C红#40,5 mg的胶囊壳含有FD&C蓝#1和FD&C红#40,10 mg的胶囊壳含有FD&C蓝#1。
雷米普利的结构式为:
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它的实验式是C23H32N2O5它的分子量是416.5。
雷米普利的二酸代谢物雷米普利是一种非巯基ACE抑制剂。雷米普利通过酯基的肝裂解转化为雷米普利。
迹象
高血压
alace适用于治疗高血压降低血压。降低血压可以降低致命和非致命的风险心血管事件,主要是中风和心肌梗死。这些益处已经在对照试验中被发现抗高血压包括这种药物在内的各种药理学类别的药物。
的控制高血压应纳入全面的心血管风险管理,包括:脂质控制,糖尿病管理、抗血栓治疗、戒烟、运动和限制钠摄入量。许多患者需要一种以上的药物来达到血压目标。有关目标和管理的具体建议,请参阅已出版的指南,例如国家高血压教育计划的国家预防、检测、评估和治疗高血压联合委员会(JNC)的指南。
许多抗高血压药物,从不同的药理学类别和不同的作用机制,已经在随机对照试验中显示出降低心血管发病率和死亡率,可以得出结论,它是降低血压,而不是药物的其他药理学性质,是这些好处的主要原因。最大和最一致的心血管结果益处是降低了风险中风,但心肌减少梗死心血管疾病死亡率也很常见。
升高收缩压或舒张压血压越高,每毫米汞柱的绝对风险增加越大,因此即使轻微降低严重高血压也能带来实质性的好处。在绝对风险不同的人群中,血压降低带来的相对风险降低是相似的,因此,对于独立于高血压的高风险患者(例如糖尿病患者或高血压患者),绝对益处更大高脂血症),这类患者有望从更积极的治疗中获益,以达到降低血压的目标。
一些降压药对黑人患者的降压作用较小(如单药治疗),许多降压药有额外的适应症和作用(如心绞痛如心力衰竭或糖尿病肾病)。这些考虑可以指导治疗的选择。
alace可单独使用或与噻嗪类利尿剂合用。
降低心肌梗死、中风和心血管疾病死亡的风险
alace适用于55岁或55岁以上因有心血管疾病史而发生重大心血管事件的高危患者冠状动脉疾病、中风、周围血管疾病或伴有至少一种心血管疾病的糖尿病风险因素高血压,总胆固醇升高胆固醇水平,低高密度脂蛋白的水平,香烟吸烟或有记录的微蛋白尿),以减少风险心肌梗死中风或心血管疾病导致的死亡。alace可用于其他必要的治疗(如抗高血压、抗血小板或降脂治疗)临床研究]。
心梗后心力衰竭
alace适用于表现出临床症状的稳定患者充血性心力衰竭在维持后的最初几天内急性心肌梗死。对这类患者给予alace已被证明可降低死亡风险(主要是心血管死亡),并降低与衰竭相关的住院和进展为严重/耐药的风险心脏衰竭(见临床研究]。
剂量和给药方法
高血压
对于未接受a利尿剂是2.5毫克,一天一次根据血压反应调整剂量。通常的维持剂量范围为每天2.5毫克至20毫克,单次给药或分两次等剂量给药。在一些每天治疗一次的患者中,降压效果可能在给药间隔结束时减弱。对于此类患者,可考虑增加剂量或每日两次给药。如果单用alace不能控制血压,可以加用利尿剂。
降低心肌梗死、中风和心血管疾病死亡的风险
起始剂量为每天2.5毫克,持续1周,接下来的3周每天5毫克,然后增加剂量,维持剂量为每天10毫克。如果病人是高血压或心肌梗死后不久,alace也可以分次给药。
心梗后心力衰竭
对于有充血性心力衰竭症状的心肌梗死后患者,alace的推荐起始剂量为2.5 mg,每天2次(每天5 mg)。一个病人变成降血压药在这个剂量可以切换到1.25毫克,每日两次。起始剂量一周后,增加剂量(如果耐受)至目标剂量5mg,每日两次,剂量增加间隔约3周。
在alace初始剂量后,在医疗监护下观察患者至少2小时,直到血压稳定至少1小时。如果可能的话,减少任何伴随的利尿剂的剂量,因为这可能会减少发生低血压。在alace初始剂量后出现低血压,并不排除在低血压得到有效治疗后,再谨慎地进行剂量滴定警告和预防措施,药物的相互作用]。
一般给药信息
一般情况下,整个吞下alace胶囊。ALTACE胶囊也可以打开,将内容物洒在少量(约4盎司)苹果酱上,或混合在4盎司(120毫升)水或液体中苹果汁。为了确保雷米普利在使用这种混合物时不会丢失,应将混合物全部服用。所述混合物可以预先制备并在室温下保存24小时或在冷藏下保存48小时。
同时服用alace与钾补充剂、钾盐替代品或保钾利尿剂可导致血清钾升高[见]警告和预防措施]。
剂量调整
肾功能损害
在开始alace治疗的患者中建立基线肾功能。估计肌酐清除率> 40 mL/min的患者可遵循alace的常规治疗方案。然而,在损伤较严重的患者中,25%的常规剂量的雷米普利有望产生完全治疗水平的雷米普利[见]特定人群使用]。
高血压
对于高血压和肾功能损害患者,推荐初始剂量为每日一次1.25 mg ALTACE。剂量可向上滴定,直至血压得到控制或最大每日总剂量为5mg。
心梗后心力衰竭
对于心力衰竭和肾功能损害患者,推荐初始剂量为每日一次1.25 mg ALTACE。根据临床反应和耐受性,剂量可增加至1.25 mg,每日两次,最大剂量可达2.5 mg,每日两次。
容量减少或肾动脉狭窄
与任何剂量alace相关的血压降低部分取决于是否存在容量消耗(例如,过去和现在使用利尿剂)或是否存在肾动脉狭窄。如果怀疑存在这些情况,开始剂量为每日一次1.25毫克。根据血压反应调整剂量。
如何提供
剂型及剂量
ALTACE(雷米普利)是硬明胶胶囊,含有1.25毫克,2.5毫克,5毫克和10毫克雷米普利。
储存和处理
ALTACE有1.25毫克,2.5毫克,5毫克和10毫克硬明胶胶囊。ALTACE胶囊的描述总结如下。
胶囊强度 | 胶囊颜色 | 包配置 | NDC # |
1.25毫克 | 黄色的 | 每瓶100 | 61570-110-01 |
2.5毫克 | 橙色 | 每瓶100 | 61570-111-01 |
5毫克 | 红色的 | 每瓶100 | 61570-112-01 |
10毫克 | 蓝色的过程 | 每瓶100 | 61570-120-01 |
分发在密封良好的容器与安全关闭。
储存在室温控制下(59°-86°F)。
分销:辉瑞公司,纽约,NY 10017。修订日期:2015年9月
副作用
临床试验经验
由于临床试验是在各种不同的条件下进行的,因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较,也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。
高血压
alace已在4000多例高血压患者中进行了安全性评估;其中,美国对照试验研究了1230例患者,国外对照试验研究了1107例患者。其中近700名患者接受了至少一年的治疗。报告的不良事件的总发生率在ALTACE和安慰剂患者中相似。在安慰剂对照试验中,接受alace治疗的患者报告的最常见的临床副作用(可能或可能与研究药物有关)是:头痛(5.4%)、头晕(2.2%)和疲劳或疲劳衰弱(2.0%),但只有最后一种情况在alace患者中比安慰剂患者更常见。总的来说,副作用是轻微和短暂的,在1.25 mg - 20 mg范围内与总剂量无关。在接受ALTACE治疗的美国患者中,大约有3%的患者需要因副作用而停药。最常见的停药原因是:咳嗽(1.0%)、头晕(0.5%)和阳痿(0.4%)。在美国安慰剂对照试验中,超过1%的接受ALTACE治疗的患者中观察到的可能或可能与研究药物相关的副作用中,只有衰弱(疲劳)比安慰剂更常见(分别为2% [n=13/651]和1% [n=2/286])。
在安慰剂对照试验中,也有过量的上呼吸道感染alace组的流感综合症,当时还没有归因于雷米普利。由于这些研究是在咳嗽与血管紧张素转换酶抑制剂经确认,其中一些事件可能是雷米普利引起的咳嗽。在随后1年的研究中,近12%的alace患者咳嗽加重,约4%的患者需要停止治疗。
降低心肌梗死、中风和心血管疾病死亡的风险
希望研究
心脏结局预防评估(HOPE)研究中的安全性数据被收集为停止或暂时中断治疗的原因。咳嗽的发生率与急性梗死雷米普利疗效(AIRE)试验相似。的速度血管性水肿和之前的临床试验一样吗警告和预防措施]。
表1:治疗- hope研究中止或暂时中断的原因
安慰剂 (N = 4652) |
ALTACE (N = 4645) |
|
随时终止 | 32% | 34% |
永久中止 | 28% | 29% |
停止的原因 | ||
咳嗽 | 2% | 7% |
低血压或头晕 | 1.5% | 1.9% |
血管性水肿 | 0.1% | 0.3% |
心梗后心力衰竭
问卷调查研究
不良反应(实验室异常除外)被认为可能/可能与研究药物有关,发生在超过1%的患者中,并且在ALTACE上更常见。发生率来自AIRE研究。本研究随访时间为6 - 46个月。
表2:可能/可能与药物安慰剂对照(AIRE)死亡率研究相关的不良事件患者百分比
不良事件 | 安慰剂 (N = 982) |
ALTACE (N = 1004) |
低血压 | 5% | 11% |
咳嗽了 | 4% | 8% |
头晕 | 3% | 4% |
心绞痛 | 2% | 3% |
恶心想吐 | 1% | 2% |
体位性低血压 | 1% | 2% |
晕厥 | 1% | 2% |
呕吐 | 0.5% | 2% |
眩晕 | 0.7% | 2% |
肾功能异常 | 0.5% | 1% |
腹泻 | 0.4% | 1% |
其他不良反应
在对照临床试验中报告的其他不良反应(少于1%的alace患者),或在上市后经历中看到的罕见事件包括以下(在某些情况下,与药物的因果关系尚不确定):
整体:整体:类过敏反应[见警告和预防措施]。
心血管疾病:症状性低血压(在美国试验中有0.5%的患者报告)[见警告和预防措施],晕厥,心慌。
减少血红蛋白或血细胞比容(低值和分别下降5 g/dL或5%)是罕见的,发生在0.4%的单独接受ALTACE的患者和1.5%的接受ALTACE加利尿剂的患者。
肾:急性肾衰竭。一些没有明显肾脏疾病的高血压患者出现轻微的(通常是短暂的)血压升高血尿素氮和血清肌酐,特别是当ALTACE与利尿剂合用时[见]警告和预防措施]。
血管神经性水肿:在ALTACE的美国临床试验中,有0.3%的患者出现血管神经性水肿警告和预防措施]。
胃肠道:肝衰竭,肝炎,黄疸,胰腺炎腹痛(有时伴有胰腺炎的酶变化);厌食症便秘,腹泻,口干,消化不良,吞咽困难,肠胃炎唾液分泌增加,味觉障碍。
皮肤:明显的超敏反应(表现为荨麻疹,瘙痒或出现皮疹,伴有或不伴有发烧),光敏性,紫癜,甲脱离,天疱疮类天疱疮,红斑多形性,中毒性表皮坏死松解,史蒂文斯—约翰逊综合征。
神经病学和精神病学:焦虑,失忆抽搐、抑郁、失聪、失眠、紧张、神经痛,神经病变,感觉异常,嗜眠症,耳鸣,地震,眩晕以及视力障碍。
杂项:与其他ACE抑制剂一样,一种复杂的症状可能包括阳性安娜,一个升高的红细胞沉降速度,关节痛/关节炎,肌痛、发热、血管炎,嗜酸性粒细胞、光敏性、皮疹等皮肤病学的表现。此外,与其他ACE抑制剂一样,嗜酸性粒细胞肺炎也有报道。
其他:关节痛、关节炎、呼吸困难、水肿、鼻出血阳痿出汗增多不适肌肉痛和体重增加。
上市后经验
除了临床试验报告的不良反应外,有罕见的报道低血糖症在alace治疗期间,当患者同时服用口服药物时报告血糖过低的代理或胰岛素。因果关系尚不清楚。
临床化验结果
肌酐和血尿素氮
单独接受ALTACE治疗的患者肌酐水平升高1.2%,同时接受ALTACE和利尿剂治疗的患者肌酐水平升高1.5%。血液增加尿素氮单独接受ALTACE治疗的患者中有0.5%的患者出现这种水平,而同时接受ALTACE治疗的患者中有3%出现这种水平。这些增加都不需要停止治疗。这些实验室值的增加更有可能发生在肾功能不全或预先用利尿剂治疗的患者中,根据其他ACE抑制剂的经验,预计特别有可能发生在肾动脉狭窄(见警告和预防措施]。随着雷米普利的减少醛固酮分泌,血清钾升高可发生。谨慎使用钾补充剂和保钾利尿剂,并经常监测患者的血钾[见]警告和预防措施]。
血红蛋白和红细胞压积
血红蛋白或红细胞压积的降低(分别为低值和5 g/dL或5%的降低)是罕见的,发生在单独接受ALTACE的患者的0.4%和接受ALTACE加利尿剂的患者的1.5%。没有美国患者因为血红蛋白或红细胞压积降低而停止治疗。
其他(因果关系未知)
标准实验室检查的临床重要变化很少与alace给药相关。肝酶,血清胆红素升高,尿酸,血糖已报告的,如有病例低钠血症还有零星的白血球减少,嗜酸性粒细胞增多,还有蛋白尿。在美国的试验中,只有不到0.2%的患者因实验室异常而停止治疗;所有这些都是蛋白尿或肝功能检查异常的病例。
药物的相互作用
利尿剂
使用利尿剂的患者,特别是最近开始使用利尿剂的患者,在开始使用alace治疗后,可能偶尔会出现血压过度降低的情况。在开始使用ALTACE治疗之前,可以通过减少或停止利尿剂或增加盐摄入量来降低alace降压作用的可能性。如果这是不可能的,减少起始剂量[见]剂量和给药方法]。
增加血清钾的药剂
ALTACE与其他提高血清钾水平的药物合用可能导致血钾过高。监测这类患者的血钾。
其他影响RAS的药剂
一般情况下,避免联合使用RAS抑制剂。(见警告和预防措施]。糖尿病患者不能同时使用aliskiren和ALTACE禁忌症]。
锂
增加血清锂在锂治疗期间接受ACE抑制剂的患者中有锂毒性水平和症状的报道;因此,建议经常监测血清锂水平。如果同时使用利尿剂,可能会增加锂中毒的风险。
黄金
亚硝酸盐反应(症状包括面部潮红、恶心、呕吐和低血压)在使用注射金(金硫硫酸钠)和同时使用包括ALTACE在内的ACE抑制剂治疗的患者中很少报道。
非甾体类抗炎药,包括选择性环氧合酶-2抑制剂(COX-2抑制剂)
对于老年人、容量不足(包括接受利尿剂治疗的患者)或肾功能受损的患者,联合给药非甾体抗炎药,包括选择性给药cox - 2抑制剂与ACE抑制剂,包括雷米普利,可能导致肾功能恶化,包括可能的急性肾功能衰竭。这些影响通常是可逆的。接受雷米普利治疗的患者应定期监测肾功能非甾体抗炎药治疗。
包括雷米普利在内的ACE抑制剂的降压作用可能是减毒非甾体抗炎药。
mTOR
患者同时服用mTOR抑制剂(如替西莫司)治疗可能会增加血管性水肿的风险。(见警告和预防措施]
警告
的一部分预防措施部分。
预防措施
类过敏反应和可能的相关反应
大概是因为直接作用于肾素的药物血管紧张素-醛固酮系统(例如,ACE抑制剂)影响新陈代谢二十烷酸和多肽,包括内生服用这些药物(包括ALTACE)的患者可能会发生各种不良反应,其中一些不良反应很严重。
血管性水肿
头颈部血管性水肿
有与ACE抑制剂治疗无关的血管性水肿史的患者在接受ACE抑制剂治疗时血管性水肿的风险可能增加。脸部,四肢,嘴唇,舌头的血管性水肿,声门,喉在ACE抑制剂治疗的患者中有报道。血管性水肿喉水肿可能是致命的。如果发生喉鸣或面部、舌头或声门血管性水肿,应立即停止alace治疗并进行适当的治疗。如涉及舌、声门或喉部,可能引起气道阻塞,应给予适当的治疗(如皮下注射肾上腺素溶液1:1000 [0.3 mL至0.5 mL])立即[见不良反应]。
在考虑使用ALTACE时,注意在对照临床试验中,ACE抑制剂在黑人患者中引起的血管性水肿率高于非黑人患者。在美国一项大型上市后研究中,3/1523(0.20%)黑人患者和8/8680(0.09%)非黑人患者报告了血管性水肿(定义为血管、面部、喉部、舌头或咽喉水肿)。这些比率在统计上没有差异。
患者同时服用mTOR抑制剂(如替西莫司)治疗可能会增加血管性水肿的风险。(见药物的相互作用]
肠道血管性水肿
肠血管性水肿已被报道在接受ACE抑制剂治疗的患者。这些患者表现为腹痛(伴有或不伴有恶心或呕吐);部分患者无面部血管性水肿病史,C-1酯酶水平正常。血管性水肿是通过腹部检查诊断的CT扫描在停用ACE抑制剂后症状消失。包括肠内血管性水肿鉴别诊断服用ACE抑制剂的患者出现腹痛的比例
脱敏过程中的类过敏反应
2例患者接受膜翅目昆虫脱敏治疗毒液而接受ACE抑制剂的患者则会出现危及生命的类过敏反应。在同样的患者中,当ACE抑制剂暂时停止使用时,这些反应是可以避免的,但它们在无意中再次出现。
膜暴露时的类过敏反应
据报道,在使用高通量膜透析并同时使用ACE抑制剂治疗的患者中出现了类过敏反应。在接受低密度治疗的患者中也有类过敏反应的报道脂蛋白apheresis用葡聚糖硫酸盐吸收。
肝衰竭和肝功能受损
ACE抑制剂,包括ALTACE,很少与一种综合征相关,这种综合征始于胆汁淤积性黄疸,并发展为暴发性肝坏死有时是死亡。这种综合征的发病机制尚不清楚。如果患者出现黄疸或肝酶明显升高,停用alace。
由于雷米普利主要由肝酯酶代谢为其活性部分雷米普利,肝功能受损的患者可出现雷米普利血浆水平明显升高。在肝功能受损的高血压患者中没有进行正式的药代动力学研究。
肾功能损害
由于抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统,在易感个体中可以预期肾功能的变化。对于肾功能可能依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的严重充血性心力衰竭患者,使用ACE抑制剂(包括ALTACE)治疗可能与少尿或者进步氮血症而且很少伴有急性肾衰竭或死亡。
在高血压患者中单方面的或两国可发生肾动脉狭窄,血尿素氮和血清肌酐升高。使用另一种ACE抑制剂的经验表明,这些增加在停用alace和/或利尿剂治疗后是可逆的。对于这类患者,在治疗的前几周监测肾功能。一些高血压患者没有明显的既往肾血管疾病发展为血尿素氮和血清肌酐升高,通常是轻微和短暂的,特别是当alace与利尿剂同时使用时。这更可能发生在已有肾脏损害的患者中。可能需要减少alace的剂量和/或停用利尿剂。
中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症
在极少数情况下,使用ACE抑制剂治疗可能与红细胞计数、血红蛋白含量、血细胞或血小板计数的轻度降低有关。在个别情况下,粒细胞缺乏症,全血细胞减少症,和骨髓可能会出现抑郁。对ACE抑制剂的血液学反应更容易发生在有胶原蛋白-血管疾病(例如:系统性红斑狼疮,硬皮病)和肾脏损害。考虑监测胶原血管疾病患者的白细胞计数,特别是如果该疾病与肾功能受损有关。
低血压
一般考虑
alace可引起症状性低血压,无论是在初始剂量后还是在剂量增加后。与其他ACE抑制剂一样,alace在无并发症的高血压患者中很少与低血压相关。症状性低血压最有可能发生在由于长期利尿剂治疗、限制饮食盐、透析腹泻或呕吐。在开始使用ALTACE治疗前,正确的容量和盐消耗。
如果出现过度低血压,将患者置于a室仰卧的体位,必要时进行生理静脉输液治疗生理盐水。alace治疗通常可在血压和容积恢复后继续进行。
心梗后心力衰竭
目前正在接受利尿剂治疗的心肌梗死后心力衰竭患者,在初始剂量alace后偶尔会出现症状性低血压。如果不能耐受2.5 mg ALTACE的初始剂量,则使用1.25 mg ALTACE的初始剂量以避免过度低血压。考虑减少同时使用利尿剂的剂量,以降低低血压的发生率。
充血性心力衰竭
在伴有或不伴有肾功能不全的充血性心力衰竭患者中,ACE抑制剂治疗可引起过度低血压,这可能与少尿或氮血症有关,很少与急性肾功能衰竭和死亡有关。对于此类患者,应在密切的医疗监督下开始alace治疗,并在治疗的前2周以及alace或利尿剂剂量增加时密切跟踪患者。
手术与麻醉
在病人接受手术或期间麻醉对于降压药物,雷米普利可阻断血管紧张素II的形成,否则继发于代偿性肾素释放。这种机制导致的低血压可以通过体积扩张来纠正。
胎儿毒性
妊娠D类
在妊娠中期和晚期使用作用于肾素-血管紧张素系统的药物会降低胎儿的肾功能,增加胎儿的胆管炎新生儿发病率和死亡率。结果羊水过少能与胎儿肺有关吗发育不全以及骨骼变形。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全、无尿、低血压、肾功能衰竭和死亡。当检测到怀孕时,应尽快停用alace特定人群使用]。
肾素-血管紧张素系统的双重阻断
与单药治疗相比,血管紧张素受体阻滞剂、ACE抑制剂或阿利克伦双重阻断RAS与低血压、高钾血症和肾功能改变(包括急性肾功能衰竭)的风险增加有关。与单药治疗相比,大多数接受两种RAS抑制剂联合治疗的患者没有获得任何额外的益处。一般情况下,避免联合使用RAS抑制剂。在使用alace和其他影响RAS的药物的患者中密切监测血压、肾功能和电解质。
替米沙坦
ONTARGET试验招募了25,620名年龄> 55岁的患者动脉粥样硬化伴有终末器官损伤的疾病或糖尿病患者,随机分为单独替米沙坦、单独雷米普利或联合用药,随访时间中位数为56个月。与单药治疗相比,接受替米沙坦和雷米普利联合治疗的患者在心血管死亡、心肌梗死、中风和心力衰竭住院治疗的复合终点上没有获得任何益处,但与单独接受替米沙坦或雷米普利的组相比,临床重要肾功能障碍(死亡、血清肌酐加倍或透析)的发生率增加。不建议同时使用替米沙坦和雷米普利。
Aliskiren
糖尿病患者不能同时给药aliskiren和alace。肾损害患者(GFR < 60 mL/min/1.73 man 2)避免阿利克伦与alace合用。
血钾过高
在使用ALTACE的临床试验中,大约1%的高血压患者出现高钾血症(血钾> 5.7 mEq/L)。在大多数情况下,这些都是孤立的值,尽管继续治疗,这些值也会消失。这些患者都没有因为高钾血症而中止试验。导致高钾血症的危险因素包括肾功能不全、糖尿病以及同时使用其他提高血清钾水平的药物。监测这类患者的血钾[见]药物的相互作用]。
咳嗽
可能是由于抑制内源性缓激肽的降解,所有ACE抑制剂都有持续的非生产性咳嗽的报道,总是在停止治疗后消退。考虑的可能性血管紧张素转化酶抑制剂诱发咳嗽在咳嗽的鉴别诊断中的应用。
临床前毒理学
致癌,诱变,生育障碍
当雷米普利以500毫克/千克/天的剂量灌胃给大鼠长达24个月或以1000毫克/千克/天的剂量灌胃给小鼠长达18个月时,未发现有致瘤作用的证据。(根据体表面积进行比较,这两种剂量都是人体最大推荐剂量的200倍。)未检测到致突变活性艾姆斯测试细菌、小鼠的微核试验、人类细胞系的非预定DNA合成或中国仓鼠卵巢细胞系的正向基因突变试验。雷米普利的几种代谢物和降解产物在Ames试验中也呈阴性。在一项对大鼠的研究中,500毫克/千克/天的剂量对生育能力没有产生不利影响。
没有产生畸形的雷米普利的作用在怀孕的大鼠、兔子和食蟹猴的研究中被发现。以体表面积为基础,所使用的剂量高达人体推荐剂量的大约400倍(在大鼠和猴子中)和2倍(在兔子中)。
特定人群使用
怀孕
妊娠D类
在妊娠中期和晚期使用作用于肾素-血管紧张素系统的药物会降低胎儿肾功能,增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。由此导致的羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全、无尿、低血压、肾功能衰竭和死亡。当检测到怀孕时,应尽快停用本品。这些不良后果通常与在妊娠中期和晚期使用这些药物有关。大多数检查妊娠早期使用降压药后胎儿异常的流行病学研究没有将影响肾素-血管紧张素系统的药物与其他降压药区分开来。妊娠期对孕妇高血压的适当管理对于优化母亲和胎儿的结局都很重要。
在不寻常的情况下,没有合适的替代治疗药物影响肾素血管紧张素系统的特定患者,通知母亲的潜在风险的胎儿。进行连续超声检查以评估羊膜内环境。如果观察到羊水过少,停止alace,除非它被认为可以挽救母亲的生命。胎儿测试可能是适当的,根据怀孕周。然而,患者和医生应该意识到,羊水过少可能在胎儿遭受不可逆损伤后才会出现。密切观察子宫内有alace暴露史的婴儿是否有低血压、少尿和高钾血症[见]特定人群使用]。
哺乳期妇女
单次口服10毫克的alace会导致母乳中检测不到雷米普利及其代谢物的含量。然而,由于多次给药可能产生低乳浓度,单次给药无法预测,因此哺乳期母亲不要使用ALTACE。
儿童使用
有子宫内接触alace史的新生儿:如果发生少尿或低血压,应直接注意血压和肾脏的支持灌注。可能需要换血或透析作为逆转低血压和/或替代肾功能紊乱的一种手段。通过胎盘的雷米普利可以从新生儿体内取出循环通过这些方法,但有限的经验并没有表明这种切除是治疗这些婴儿的核心。在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。在给予单剂量alace的非常年轻的大鼠中观察到不可逆的肾损伤。
老年使用
在美国ALTACE临床研究中接受alace治疗的患者中,11.0%的患者年龄≥65岁,0.2%的患者年龄≥75岁。在这些患者和年轻患者之间没有观察到有效性或安全性的总体差异,其他报告的临床经验也没有确定老年患者和年轻患者之间的反应差异,但不能排除一些老年人更敏感的可能性。
在住院老年患者中进行的一项药代动力学研究表明,老年患者雷米普利特的峰值水平和血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)更高。
肾功能损害
对不同程度肾功能损害的高血压患者单剂量服用10 mg雷米普利进行了单剂量药代动力学研究。根据肌酐清除率的初始估计,将患者分为四组:正常(> 80 mL/min)、轻度损害(40-80 mL/min)、中度损害(15-40 mL/min)和重度损害(< 15 mL/min)。与肾功能正常组相比,轻度、中度和重度肾功能损害组的AUC0-24h平均分别高出约1.7倍、3.0倍和3.2倍。总的来说,结果表明,雷米普利的起始剂量应该向下调整中至重度肾功能损害患者。
过量
大鼠和小鼠单次口服雷米普利剂量为10 g/kg - 11 g/kg,致死性显著。在狗中,高达1克/公斤的口服剂量仅引起轻度胃肠痛苦。关于人类过量用药的数据有限。最可能的临床表现是低血压症状。
雷米普利及其代谢物的血清水平的实验室测定尚未广泛获得,而且在任何情况下,这种测定在雷米普利过量的管理中都没有确定的作用。没有数据表明生理调节(例如,调节尿液pH值)可能加速雷米普利及其代谢物的消除。同样,我们也不知道这些物质中的哪一种(如果有的话)能被人体有效地清除血液透析。
血管紧张素II可能是一种特异性的拮抗剂-解药在雷米普利过量的情况下,但血管紧张素II在分散的研究机构之外基本上是不可用的。因为雷米普利的降压作用是通过血管舒张和有效的血容量减少因此,用生理盐水溶液输液治疗雷米普利过量是合理的。
禁忌症
对本品或任何其他ACE抑制剂过敏的患者(例如,在使用任何其他ACE抑制剂治疗期间出现血管性水肿的患者)禁用alace。不要与aliskiren共同使用alace:
- 糖尿病患者
临床药理学
作用机制
雷米普利和雷米普利可抑制人和动物的ACE。血管紧张素转化酶是一种肽基二肽酶,它催化血管紧张素I转化为血管收缩物质血管紧张素II。血管紧张素II也刺激醛固酮的分泌肾上腺皮质。ACE的抑制导致血浆血管紧张素II降低,从而导致血管加压素活性降低和醛固酮分泌减少。后者的减少可能导致血钾的少量增加。在肾功能正常的高血压患者中,单独使用alace治疗长达56周,大约4%的患者在试验期间出现异常高的血钾,且较基线升高大于0.75 mEq/L,没有患者出现异常低的血钾,且较基线降低大于0.75 mEq/L。在同一项研究中,约有2%的患者接受alace和氢氯噻嗪治疗达56周时出现异常高钾值,并且较基线增加0.75 mEq/L或更高;约2%的浓度异常低,较基线值0.75 mEq/L或更高[见]警告和预防措施]。去除血管紧张素II对肾素分泌的负反馈导致血浆肾素活性增加。
雷米普利对高血压的作用似乎至少部分是由于抑制组织和循环ACE活性,从而减少组织和血浆中血管紧张素II的形成。血管紧张素转化酶与分解缓激肽的激酶相同。是否增加了缓激素的水平,一种有效的血管加压剂肽,在ALTACE的治疗效果中所起的作用仍有待阐明。
虽然alace降低血压的机制被认为主要是抑制肾素血管紧张素-醛固酮系统,但即使在低肾素高血压患者中,alace也有降压作用。尽管alace在所有研究的种族中都有降压作用,黑人高血压患者(通常是低肾素高血压人群)对单一治疗有降压反应,尽管平均反应小于非黑人患者。
药效学
单剂量雷米普利(2.5 mg - 20 mg)给药后4小时对ACE活性的抑制作用约为60%-80%,24小时后抑制作用约为40%-60%。多次口服雷米普利2.0 mg或更高剂量可导致血浆ACE活性在给药后4小时下降90%以上,在给药后24小时仍有80%以上的ACE活性抑制。即使是小剂量的多剂量作用也会持续更长时间,这可能反映了雷米普利特使ACE结合位点饱和,而这些位点的释放相对较慢。
药物动力学
吸收
口服alace后,雷米普利的峰值血药浓度(Cmax)在1小时内达到。吸收程度至少为50%-60%,并且不受食物存在的显著影响胃肠道,尽管吸收率降低了。
在一项试验中,受试者接受ALTACE胶囊或溶解在水、溶解在苹果汁或悬浮在苹果酱中的相同胶囊的内容物,血清雷米普利特水平基本上与使用或不使用伴随的液体或食物无关。
分布
酯基的裂解(主要在肝脏)将雷米普利转化为其活性二酸代谢物雷米普利。雷米普利特的血药浓度在服药后2-4小时达到峰值。雷米普利的血清蛋白结合率约为73%,雷米普利特约为56%;在0.01 μg/mL ~ 10 μg/mL范围内,这些百分比与浓度无关。
新陈代谢
雷米普利几乎完全代谢为雷米普利,雷米普利的ACE抑制活性约为雷米普利的6倍;雷米普利和雷米普利的二酮哌嗪酯、二酮哌嗪酸、葡萄糖醛酸均无活性。
雷米普利和雷米普利特的血浆浓度随剂量增加而增加,但不是严格的剂量正比关系。然而,雷米普利特的24小时AUC在2.5 mg-20 mg剂量范围内与剂量成正比。将5 mg口服雷米普利与相同剂量静脉注射雷米普利进行比较,雷米普利和雷米普利的绝对生物利用度分别为28%和44%。
在每日一次给药后,拉米普利特的稳态血浆浓度在第四次给药时达到。雷米普利特的稳态浓度略高于首次给药后的浓度,特别是在低剂量(2.5 mg)时,但临床差异不显著。雷米普利特血药浓度下降呈三阶段(初期快速下降、明显消除期、最终消除期)。最初的快速下降,表明药物分布到大的外周腔室,随后与血浆和组织ACE结合,半衰期为2-4小时。由于其与ACE的有效结合而缓慢离解从酶上看,雷米普利特表现出两个消除阶段。表观消除期对应于游离雷米普利特的清除,半衰期为9-18小时。末端消除相具有较长的半衰期(> 50小时),可能代表结合/解离动力学拉米普利特/ACE复合体它不会导致药物的积累。每日多次给药alace 5mg - 10mg后,雷米普利特浓度在治疗范围内的半衰期为13-17小时。在肌酐清除率< 40 mL/min/1.73 man 2的患者中,雷米普利特的峰值水平约为两倍,低谷水平可能高达五倍。在多剂量方案中,这些患者的雷米普利特总暴露量(AUC)是接受相同剂量的肾功能正常患者的3-4倍。在肝功能受损的患者中,雷米普利到雷米普利特的代谢似乎减慢,可能是由于肝酯酶活性降低,这些患者的血浆雷米普利水平增加约3倍。然而,这些患者的雷米普利特峰值浓度与肝功能正常的受试者没有什么不同,给定剂量对血浆ACE活性的影响不随肝功能而变化。
排泄
口服雷米普利后,母体药物及其代谢物约60%随尿液排出,约40%随粪便排出。在粪便中发现的药物可能是这两种情况的代表胆排泄的代谢物和/或未吸收的药物,然而,剂量消除的比例胆汁尚未确定。不到2%的给药剂量以不变的雷米普利从尿液中回收。
肾功能受损患者尿中雷米普利、雷米普利及其代谢物的排泄减少。与正常受试者相比,肌酐清除率< 40 mL/min/1.73 man 2的患者雷米普利特的峰值和低谷水平更高,达到峰值浓度的时间略长。
临床研究
高血压
ALTACE与其他ACE抑制剂、受体阻滞剂和噻嗪类利尿剂作为高血压的单药治疗进行了比较。它几乎和其他ACE抑制剂和阿替洛尔一样有效。轻至中度高血压患者服用alace可使仰卧位和站立位血压降低约相同程度,无代偿性心动过速。有症状的体位性低血压不常见,但可能发生在盐和/或容量不足的患者中警告和预防措施]。ALTACE与噻嗪类利尿剂联合使用,降压效果优于单独使用任何一种药物。
在单剂量研究中,5 mg - 20 mg alace在1-2小时内降低血压,在给药后3-6小时达到峰值。单剂量降压作用持续24小时。在长期(4-12周)对照研究中,每日一次剂量2.5 mg - 10mg的效果相似,在给药24小时后,仰卧或站立时的收缩压和舒张压比安慰剂多降低约6/ 4mmhg。在峰与谷效应的比较中,谷效应约占峰响应的50-60%。在一项比较分次(bid)和分次(qd)治疗的滴定研究中,分次(bid)方案优于分次(qd)方案,这表明对于一些患者,每日一次给药的降压效果不能充分维持。
在大多数试验中,alace的降压作用在重复测量的最初几周内增强。alace的降压作用已被证明在至少2年的长期治疗中持续。突然停用alace并未导致血压迅速升高。ALTACE与其他ACE抑制剂、受体阻滞剂和噻嗪类利尿剂进行了比较。alace与其他ACE抑制剂和阿替洛尔的效果大致相同。在白种人和黑人中,氢氯噻嗪(25或50毫克)明显比雷米普利更有效。
ALTACE在黑人中的效果低于白种人。alace的有效性不受年龄、性别或体重的影响。在一项基线对照研究中,10例轻度至关重要的高血压,血压降低伴随着肾血流量增加15%。在健康志愿者中肾小球过滤速率不变。
降低心肌梗死、中风和心血管疾病死亡的风险
HOPE研究是一项大型、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、2 × 2因子设计研究,研究对象为9541例患者(4645例接受alace治疗),年龄在55岁或以上,由于有冠状动脉疾病、中风、外周血管疾病或糖尿病病史,且至少伴有一种其他心血管危险因素(高血压、总胆固醇水平升高、高密度脂蛋白水平低、舒张舒张),被认为有发生主要心血管事件的高风险。吸烟,或有记录的微量白蛋白尿)。病人要么血压正常的人或正在接受其他抗高血压药物治疗。如果患者有临床心力衰竭或已知有低射血分数(< 0.40)。本研究旨在检查alace (10mg口服,每日一次)对心肌梗死、中风或心血管原因死亡的长期(平均5年)影响。
HOPE研究结果显示,alace (10 mg/天)显著降低心肌梗死、卒中或心血管原因死亡的发生率(826/4652 vs. 651/4645,相对风险0.78),以及联合终点的3个组成部分的发生率。与安慰剂组相比,ALTACE组复合结局的相对风险为0.78%(95%可信区间,0.70-0.86)。治疗1年后效果明显。
表3:hope研究的组合成分和终点总结
结果 | 安慰剂 (N=4652) N (%) |
ALTACE (N=4645) N (%) |
相对风险(95% CI) p值 |
结合端点 | |||
心肌梗塞、中风或心血管疾病导致的死亡 | 826例(17.8%) | 651例(14.0%) | 0.78 (0.70-0.86) p =0.0001 |
组件端点 | |||
心血管疾病死亡 | 377例(8.1%) | 282例(6.1%) | 0.74 (0.64-0.87) p =0.0002 |
心肌梗死 | 570例(12.3%) | 459例(9.9%) | 0.80 (0.70-0.90) p =0.0003 |
中风 | 226例(4.9%) | 156例(3.4%) | 0.68 (0.56-0.84) p =0.0002 |
总体死亡率 | |||
任何原因死亡 | 569例(12.2%) | 482例(10.4%) | 0.84 (0.75 ~ 0.95) p =0.005 |
图1:雷米普利组和安慰剂组心肌梗死、中风或心血管原因死亡的Kaplan-Meier估计
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ALTACE在不同的人口统计学亚组(如性别、年龄)、基础疾病定义的亚组(如心血管疾病、高血压)和伴随用药定义的亚组均有效。没有足够的数据来确定alace是否在种族亚群中同样有效。
本研究设计了一个预先指定的亚研究,在糖尿病患者中至少有一个其他心血管危险因素。在糖尿病患者(N=3577)中,ALTACE对联合终点及其成分的影响与总体研究人群相似。
表4:diabetes - hope研究的综合终点和成分总结
结果 | 安慰剂 (N=1769) N (%) |
ALTACE (N=1808) (%) |
相对危险度降低(95% CI) p值 |
结合端点 | |||
心肌梗塞、中风或心血管疾病导致的死亡 | 351例(19.8%) | 277例(15.3%) | 0.25 (0.12-0.36) p =0.0004 |
组件端点 | |||
心血管疾病死亡 | 172例(9.7%) | 112例(6.2%) | 0.37 (0.21-0.51) p =0.0001 |
心肌梗死 | 229例(12.9%) | 185例(10.2%) | 0.22 (0.06 - -0.36) |
跟进天数 | |||
中风 | 108例(6.1%) | 76例(4.2%) | P=0.01 0.33 (0.10-0.50) P=0.007 |
图2:alace治疗对心肌梗死、中风或心血管原因死亡的综合结局的有益影响,总体上和不同亚组
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脑血管疾病被定义为中风或短暂性脑缺血发作。每个符号的大小与每组患者的数量成正比。虚线表示总体相对风险。在服用阿司匹林或其他药物的患者中观察到alace的益处抗血小板药物-受体阻滞剂、降脂剂以及利尿剂和钙通道阻滞剂。
心梗后心力衰竭
AIRE试验对ALTACE进行了研究。这是一项跨国(主要是欧洲)的161个中心、2006例患者的双盲、随机、平行组研究,在急性心肌梗死后2-9天出现充血性心力衰竭临床症状的稳定患者中比较ALTACE和安慰剂。
严重(NYHA IV类)心衰患者,不稳定型心绞痛患者,心衰患者先天性或瓣膜病因,排除有ACE抑制剂禁忌症的患者。大多数患者在指数梗死时已接受溶栓治疗,从梗死到开始治疗的平均时间为5天。
随机接受alace治疗的患者初始剂量为2.5 mg,每日两次。如果初始方案引起不适当的低血压,剂量减少到1.25 mg,但在这两种情况下,剂量向上滴定(如耐受)到目标方案(77%随机分配到alace的患者达到)5mg,每天两次。然后对患者进行平均15个月的随访,随访时间在6至46个月之间。
ALTACE的使用与任何原因导致的死亡风险降低27% (p=0.002)相关;大约90%的死亡是心血管疾病,主要是猝死。进展为严重心力衰竭和充血性心力衰竭相关住院的风险也分别降低了23% (p=0.017)和26% (p=0.011)。alace治疗的益处在男女患者中均有体现,并且不受开始治疗的确切时间的影响,但老年患者可能比65岁以下的患者受益更大。在服用(和不服用)各种伴随药物的患者中可以看到这些益处。在…的时候随机化这些药物包括阿司匹林(约80%的患者)、利尿剂(约60%)、有机硝酸盐(约55%)、受体阻滞剂(约20%)、钙通道阻滞剂(约15%)和地高辛(约12%)。
患者信息
血管性水肿
血管水肿,包括喉部水肿,可发生与ACE抑制剂治疗,特别是在第一次剂量。建议患者立即报告任何提示血管性水肿的体征或症状(面部、眼睛、嘴唇或舌头肿胀,或呼吸困难),并在咨询处方医生之前暂时停药。
嗜中性白血球减少症
建议患者及时报告任何感染迹象(例如:喉咙痛(发烧),这可能是一种嗜中性白血球减少症。
症状性低血压
告知患者可能出现头晕,特别是在治疗的头几天,并应报告。
如果晕厥(晕倒),并与他们的卫生保健提供者跟进。告知患者液体摄入不足或过量汗水在服用alace时,可能会导致血压过度下降,导致同样的后果头晕还有可能晕厥。
怀孕
告知育龄女性患者孕期接触alace的后果。与计划怀孕的妇女讨论治疗方案。要求病人尽快向医生报告怀孕情况。
血钾过高
建议患者在未咨询医生的情况下不要使用含钾盐替代品。
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