常见于儿童

描述

ALTABAX含有reapamulin，一种半合成的胸膜蛋白抗生素．雷帕霉素的化学名称是醋酸[[(3-外氧)-8-甲基-8-氮杂环[3.2.1]辛-3-基]硫]-，(3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)-6-乙烯基十氢-5-羟基-4,6,9,10-四甲基-1-氧-3a,9-丙基- 3ah -环五环-8-基酯。雷帕霉素是一种白色到淡黄色的结晶固体，分子式为C_30.H₄₇没有₄S，分子量为517.78。其化学结构为:

每克皮肤用药膏含有10毫克白色凡士林中的瑞帕霉素。

迹象

常见于儿童^®适用于成人和9个月及以上的儿科患者，用于局部治疗脓疱疮(高达100 cm²在成人的总面积中或在9个月或以上的儿科患者的总体表面积中占2%)由于金黄色葡萄球菌(甲氧西林不敏感的分离株)或酿脓链球菌(见临床研究]。9个月以下患者的安全性尚未确定。

为减少耐药菌的产生并保持ALTABAX和其他抗菌药物的有效性，ALTABAX应仅用于治疗或预防经证实或强烈怀疑由易感菌引起的感染。

剂量和给药方法

一层薄薄的ALTABAX应应用于受影响的区域(最多100厘米)²每日2次，连续5天，成人的全身面积或9个月或以上的儿科患者的全身表面积的2%。如果需要，可以用无菌绷带或纱布包扎治疗区域(见)患者信息]。

如何提供

剂型及剂量

每1克药膏10毫克瑞帕霉素，装在15克和30克的管子里

储存和处理

常见于儿童分为15克和30克两支。

国防委员会16110-518-15(15克管)
国防委员会16110-518-30(30克管)

储存在25°C(77°F)，允许短途旅行到15°-30°C(59°-86°F)。

制造用于:Almirall, LLC, Exton, PA 19341。修订日期:2019年9月

副作用

临床研究经历

由于临床试验是在不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，也可能不能反映实际情况。然而，来自临床试验的不良反应信息确实为确定似乎与药物使用有关的不良事件和近似发生率提供了基础。

在2,115名9个月及以上的成人和儿童受试者中评估了ALTABAX的安全性，这些受试者至少使用了5天，每天两次的retapamulin软膏方案中的一剂。对照组包括819名成人和儿童受试者，他们至少使用一种剂量的有效对照(口服头孢氨苄)，172名受试者使用一种有效的局部比较剂(在美国没有)，71名受试者使用安慰剂。

研究者认为与药物相关的不良事件发生率分别为:瑞塔帕霉素软膏组5.5%(116/ 2115)，头孢氨苄组6.6%(54/819)，安慰剂组2.8%(2/71)。最常见的药物相关不良事件(大于或等于1%的受试者)是瑞帕霉素组的应用部位刺激(1.4%)，头孢氨苄组的腹泻(1.7%)，安慰剂组的应用部位瘙痒(1.4%)和应用部位感觉异常(1.4%)。

成年人

不良事件，无论原因如何，至少1%接受ALTABAX或比较药物治疗的成年人(18岁及以上)报告的不良事件见表1。

表1。在3期临床试验中，使用ALTABAX或比较药物治疗的成人受试者报告的不良事件≥1%

不良事件	常见于儿童 N = 1527 ％	头孢氨苄 N = 698 ％
头疼	2.0	2.0
应用部位刺激	1.6	< 1.0
腹泻	1.4	2.3
恶心想吐	1.2	1.9
鼻咽炎	1.2	< 1.0
肌酐磷酸激酶升高	< 1.0	1.0

儿科

在接受ALTABAX治疗的9个月至17岁的儿童受试者中，至少有1%的不良事件，无论其原因如何，见表2。

表2。在3期临床试验中，ALTABAX治疗的9个月至17岁的儿童受试者报告的不良事件≥1%

不良事件	常见于儿童 N = 588 ％	头孢氨苄 N = 121 ％	安慰剂 N = 64 ％
应用部位瘙痒	1.9	0	0
腹泻	1.7	5.0	0
鼻咽炎	1.5	1.7	0
瘙痒	1.5	1.0	1.6
湿疹	1.0	0	0
头疼	1.2	1.7	0
发热	1.2	< 1.0	1.6

其他不良事件

在临床试验中，不到1%的受试者报告了应用部位疼痛、红斑和接触性皮炎。

上市后经验

除了临床试验报告外，在ALTABAX上市后使用期间还发现了以下事件。由于这些事件是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

一般疾病和行政现场条件

应用现场燃烧。

免疫系统紊乱

过敏包括血管性水肿。

药物的相互作用

口服酮康唑200 mg，每日2次，使雷帕霉素软膏外用后的雷帕霉素几何平均AUC(0-24)和Cmax分别提高81%和1%。由于成人和2岁及以上儿童患者外用reapamulin后全身暴露量低，当这些患者与CYP3A4抑制剂(如酮康唑)合用时，reapamulin的剂量调整是不必要的。基于在体外P450抑制研究和局部应用ALTABAX后观察到的低全身暴露，retapamulin不太可能影响其他P450底物的代谢。

同时给予瑞帕霉素和CYP3A4抑制剂，如酮康唑，尚未在儿科患者中进行研究。在2至24个月的儿童受试者中，局部应用reapamulin后，全身暴露量高于2岁及以上的受试者[见]药物动力学]。基于retapamulin的较高暴露，不建议在24个月以下的患者中使用ALTABAX与强CYP3A4抑制剂联合使用。

ALTABAX和其他局部产品同时应用于同一皮肤区域的效果尚未研究。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

当地的刺激

如果ALTABAX引起过敏或局部严重刺激，应停止使用，擦去药膏，并对感染进行适当的替代治疗[见]患者信息]。

不适用于全身或粘膜使用

ALTABAX不用于摄入或口服、鼻内、眼内或阴道内使用。ALTABAX在粘膜表面的有效性和安全性尚未确定。在鼻黏膜上使用ALTABAX有鼻出血的报道。

微生物过度生长的可能性

抗生素的使用可能会促进非易感生物的选择。治疗过程中如发生重复感染，应采取相应措施。

在没有证实或强烈怀疑细菌感染的情况下，处方ALTABAX不太可能为患者提供益处，并增加耐药细菌发展的风险。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

在动物身上进行的评估致癌潜力的长期研究尚未对雷帕霉素进行过。

Retapamulin在评估时没有显示遗传毒性在体外用于基因突变和/或染色体效应在小鼠淋巴瘤细胞试验，在培养的人外周血淋巴细胞，或当评估在活的有机体内在大鼠微核试验中

在每天口服每公斤50、150或450毫克雷帕霉素的雄性或雌性大鼠中，没有发现生育力受损的证据。

特定人群使用

怀孕

风险概述

目前尚无关于孕妇使用ALTABAX的可用数据，以告知任何与重大出生缺陷、流产或不良母婴结局相关的药物风险。局部给药后，reapamulin的全身吸收可以忽略不计，并且母体使用reapamulin预计不会导致胎儿暴露于reapamulin临床药理学]。没有使用ALTABAX进行动物生殖研究。然而，在动物研究中，在器官发生期间，分别通过口服灌胃或静脉输注retapamulin给怀孕的大鼠和家兔，口服和静脉途径的剂量分别大于或等于150 mg/kg/天和7.2 mg/kg/天(基于AUC的人类最大暴露量的8倍)时，母体毒性。该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国一般人群中，临床确认的妊娠中发生重大出生缺陷的背景风险为2%至4%，流产的背景风险为15%至20%。

泌乳

风险概述

目前还没有关于母乳中是否存在瑞帕霉素、它对母乳喂养的婴儿的影响或它对产奶量的影响的数据。然而，母乳喂养预计不会导致儿童接触该药物，因为局部给药ALTABAX后，人体对retapamulin的全身吸收可以忽略不计[见]临床药理学]。

母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对ALTABAX的临床需要以及ALTABAX对母乳喂养的婴儿或潜在母亲状况的任何潜在不良影响一并考虑。

儿童使用

ALTABAX治疗脓疱疮的安全性和有效性已在9个月至17岁的儿科患者中得到证实。ALTABAX在儿科患者(9个月至17岁)中的使用得到充分且对照良好的ALTABAX试验证据的支持，其中588名儿科受试者接受了至少一剂retapamulin软膏，占1%[见]不良反应，临床研究]。ALTABAX在9个月及以上的儿童受试者中的有效性和安全性与成人相似。

ALTABAX在9个月以下儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。在2至24个月的受试者中进行了ALTABAX局部治疗的开放标签临床试验(每天两次，持续5天)。从79名受试者中获得血浆样本。在这些儿童受试者中，与2至17岁的受试者相比，全身暴露于retapamulin较高。此外，与9至24个月的儿童受试者相比，2至9个月的儿童受试者中有更高比例的retapamulin可测量浓度(大于0.5 ng / mL)[见]药物动力学]。在2至6个月大的受试者中，维生素d含量最高药物动力学]。小于9个月的儿科患者不适合使用retapamulin。

老年使用

在充分且控制良好的ALTABAX试验的受试者总数中，234名受试者年龄在65岁及以上，其中114名受试者年龄在75岁及以上。在这些受试者和年轻成人受试者之间没有观察到有效性或安全性的总体差异。

过量

ALTABAX的过量使用尚未见报道。过量服用的任何体征或症状，无论是局部摄入还是意外摄入，都应根据良好的临床实践进行对症治疗。

对于过量服用ALTABAX，目前还没有已知的解药。

禁忌症

一个也没有。

临床药理学

作用机制

ALTABAX是一种抗菌剂微生物学]。

药效学

在对健康受试者(N = 103)手工过读12导联心电图的事后分析中，在完整和擦伤的皮肤上局部应用瑞帕霉素软膏后，未观察到对QT/QTc间隔的显著影响。由于局部应用reapamulin的全身暴露较低，QT间期延长在患者中不太可能药物动力学]。

药物动力学

吸收

在一项健康成人受试者的试验中，1%的瑞帕霉素软膏每天一次涂抹在完整皮肤(800厘米)上²表面面积)和擦伤的皮肤(200厘米²(表面面积)在遮蔽下长达7天。局部应用reapamulin通过完整和擦伤的皮肤后的全身暴露量很低。局部应用于完整皮肤后第1天获得的血液样本中有3%具有可测量的瑞帕霉素浓度(定量下限为0.5 ng / mL);因此，无法确定第1天的Cmax值。在完整皮肤局部应用后第7天获得的82%的血液样本，以及在第1天和第7天局部应用于磨损皮肤后获得的血液样本，分别有97%和100%的血液样本具有可测量的再帕霉素浓度。应用800cm后血浆中Cmax值中位数²在第7天，完整皮肤的浓度为3.5 ng / mL(范围:1.2至7.8 ng / mL)。应用至200cm后血浆中Cmax值中位数²擦伤皮肤在第1天为11.7 ng / mL(范围:5.6至22.1 ng / mL)，第7天为9.0 ng / mL(范围:6.7至12.8 ng / mL)。

血浆样本来自380名成人受试者和136名儿童受试者(2至17岁)，他们接受ALTABAX局部治疗，每日两次。11%的人有可测量的复跳霉素浓度(定量下限为0.5 ng / mL)，其中中位浓度为0.8 ng / mL。成人的最大复跳霉素浓度为10.7 ng / mL，儿童(2至17岁)为18.5 ng / mL。

从79名接受ALTABAX每日两次局部治疗的儿童受试者(2至24个月)中获得单一血浆样本。46%的人有可测量的reapamulin浓度大于0.5 ng / mL)，而在2至17岁的儿科受试者中，这一比例为7%。与9至24个月的儿童(32%)相比，2至9个月的儿童受试者中有较高比例(69%)的retapamulin可测量浓度。在2至9个月的儿童受试者中(n = 29)， 4名受试者的retapamulin浓度高于2至17岁儿童受试者的最高浓度(18.5 ng / mL)(大于或等于26.9 ng / mL)。在9至24个月的儿童受试者中(n = 50)， 1名受试者的retapamulin浓度(95.1 ng / mL)高于2至17岁儿童受试者的最高水平。

分布

Retapamulin与人血浆蛋白的结合率约为94%，蛋白质的结合与浓度无关。reapamulin在人体内的表观分布量尚未确定。

新陈代谢

在体外对人肝细胞的研究表明，其主要代谢途径为单氧合和双氧合。在体外对人肝微粒体的研究表明，retapamulin被广泛代谢为多种代谢物，其中主要的代谢途径是单氧和n -去甲基化。在人肝微粒体中，负责retapamulin代谢的主要酶是细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)。

消除

由于局部应用后的低系统性暴露，尚未对人类的雷帕霉素消除进行研究。

微生物学

Retapamulin是一种半合成的衍生物，它是通过发酵从植物中分离出来的Clitopilus passeckerianus(原侧耳属passeckerianus)。在体外retapamulin对分离菌株的抑菌活性金黄色葡萄球菌以及酿脓链球菌已经被证明了。

抗菌作用机制

Retapamulin通过与其他抗生素不同的相互作用，在细菌核糖体50S亚基上的一个位点选择性地抑制细菌蛋白质合成。该结合位点涉及核糖体蛋白L3，位于核糖体P位点和肽基转移酶中心区域。通过与该位点结合，胸膜多素抑制肽基转移，阻断p位点相互作用，并阻止活性50S核糖体亚基的正常形成。Retapamulin对细菌有抑制作用金黄色葡萄球菌和酿脓链球菌在reapamulin在体外最低抑菌浓度(MIC)。浓度是在体外MIC, retapamulin对这些相同的生物体具有杀菌作用。虽然瑞帕霉素与其他抗菌类别(如克林霉素和恶唑酮)之间存在交叉耐药，但对这些类别耐药的分离株可能对瑞帕霉素敏感。

瑞帕霉素敏感性降低的机制

在体外目前已经确定了2种导致对再肽易感性降低的机制，特别是核糖体蛋白L3的突变、Cfr rRNA甲基转移酶的存在或外排机制的存在。敏感性降低金黄色葡萄球菌对复跳霉素(最高复跳霉素MIC为2微克/毫升)的反应缓慢在体外在亚抑制浓度的reapamulin连续传代后，通过L3的多步突变。在3期临床项目中，没有明显的治疗相关的对retapamulin易感性的降低。这些发现的临床意义尚不清楚。

其他

基于在体外肉汤微量稀释药敏试验，两种菌的药敏无显著差异金黄色葡萄球菌以甲氧西林敏感或耐甲氧西林为目的。甲氧西林耐药患者的雷帕霉素敏感性与临床成功率无关金黄色葡萄球菌．造成这种情况的原因尚不清楚，但可能是受到特定菌株的影响金黄色葡萄球菌具有一定的毒力因子，如Panton-Valentine Leukocidin (PVL)。在治疗失败的情况下与金黄色葡萄球菌(不考虑甲氧西林敏感性)，应考虑是否存在具有其他毒力因子的菌株(如PVL)。

Retapamulin已被证明对以下微生物都有活性在体外在临床试验中迹象]。

需氧和兼性革兰氏阳性菌

金黄色葡萄球菌(仅甲氧西林不敏感的分离株);酿脓链球菌．

敏感性测试

临床微生物实验室应提供累积结果在体外对当地医院和执业区域使用的抗菌药物的药敏试验结果定期向医生报告，描述医院和社区获得性病原体的药敏情况。这些报告应有助于医生选择最有效的抗菌药物。

敏感性测试技术

稀释技术

定量方法可用于确定瑞帕霉素抑制被测细菌生长的MIC。MIC提供了细菌对复胺敏感性的估计。MIC应采用标准化程序确定。^1、2标准化的程序是基于稀释法(肉汤或琼脂)或等效的标准化接种浓度和标准化浓度的retapamulin粉。

扩散技术

需要测量区域直径的定量方法也提供了细菌对抗菌化合物敏感性的可重复性估计。一个这样的标准化程序需要使用标准化的接种物浓度。^2、3本程序使用浸渍2mcg再颤霉素的纸盘来测试微生物对再颤霉素的敏感性。

敏感性试验解释标准

在体外对于这种外用抗菌药物，瑞帕霉素的药敏试验解释标准尚未确定。的关系在体外应监测利帕霉素对被试细菌临床疗效的MIC和/或磁盘扩散药敏试验结果。

药敏试验质量控制参数

在体外制定了雷帕霉素的药敏试验质量控制参数，以便检测细菌分离物对雷帕霉素药敏的实验室能够确定药敏试验是否执行正确。标准化稀释技术和扩散方法要求使用实验室控制微生物来监测实验室程序的技术方面。标准的瑞帕霉素粉应提供以下MIC, 2微克瑞帕霉素片应产生以下带直径，其质量控制菌株见表3。

表3。瑞帕霉素的可接受质量控制范围

微生物	麦克风范围 (微克/毫升)	磁盘扩散区直径 (毫米)
金黄色葡萄球菌写明ATCC 29213	0.06 - -0.25	NA
金黄色葡萄球菌写明ATCC 25923	NA	23-30
链球菌引起的肺炎写明ATCC 49619	0.06 - -0.5一个	13 - 19b
NA =不适用。 一个本质量控制范围适用于含2%至5%马血的阳离子调节穆勒-辛顿肉汤。 b本质量控制限适用于含5%羊血的穆勒-欣顿琼脂。

临床研究

ALTABAX在一项安慰剂对照试验中进行了评估，该试验招募了9个月及以上的成人和儿科受试者，用于治疗脓疱疮长达100厘米²总面积(最多10个病变)或总体表面积不超过2%。大多数入组受试者(164/210,78%)年龄在13岁以下。该试验是一项双盲，随机，多中心，平行组比较ALTABAX和安慰剂软膏的安全性，每天两次，持续5天。受试者随机分为ALTABAX组和安慰剂组(2:1)。有潜在皮肤病(如既往存在湿疹性皮炎)或皮肤创伤，且有继发感染的临床证据的受试者被排除在这些试验之外。此外，有任何全身感染体征和症状(如发热)的受试者被排除在试验之外。临床成功的定义是没有治疗过的病变，或治疗过的病变变得干燥，无结痂，与基线相比有或没有红斑，或有所改善(定义为受影响区域的大小、病变数量或两者都有所减少)，因此不需要进一步的抗菌治疗。意向治疗临床(ITTC)人群包括所有随机受试者，他们至少服用了1剂试验药物。临床每方案(PPC)人群包括所有符合纳入/排除标准并随后遵守方案的ITTC受试者。意向治疗细菌学(ITTB)人群包括所有随机受试者，他们至少服用了1剂试验药物，并在试验开始时鉴定出病原体。 The bacteriological per protocol (PPB) population included all ITTB subjects who satisfied the inclusion/exclusion criteria and subsequently adhered to the protocol.

表4是根据人群分析得出的治疗结束时(治疗后2天)和随访时(治疗后9天)的临床反应结果。

表4。分析人群治疗结束和随访时的临床反应

分析人口	常见于儿童		安慰剂		成功率差异(%)	95% ci (%)
	n / n	成功率(%)	n / n	成功率(%)
治疗结束
PPC	111/124	89.5	33/62	53.2	36.3	(22.8, 49.8)
ITTC	119/139	85.6	37/71	52.1	33.5	(20.5, 46.5)
磅的	96/107	89.7	26/52	50.0	39.7	(25.0, 54.5)
ITTB	101/114	88.6	28/57	49.1	39.5	(25.2, 53.7)
后续
PPC	98/119	82.4	25/58	43.1	39.2	(24.8, 53.7)
ITTC	105/139	75.5	28/71	39.4	36.1	(22.7, 49.5)
磅的	86/102	84.3	18/48	37.5	46.8	(31.4, 62.2)
ITTB	91/114	79.8	19/57	33.3	46.5	(32.2, 60.8)
n =临床成功结果数，n =分析人群数，PPC =临床每方案人群，ITTC =临床治疗意向人群，PPB =细菌学每方案人群，ITTB =细菌学治疗意向人群。

表5显示了治疗结束时的临床成功和基线随访致病源．

表5所示。治疗结束时的临床反应及随访金黄色葡萄球菌和酿脓链球菌每个方案细菌种群(PPB)的基线

致病源	常见于儿童		安慰剂
	n / n	成功率(%)	n / n	成功率(%)
治疗结束
金黄色葡萄球菌 (Methicillin-susceptible)	79/88	89.8	25/48	52.1
酿脓链球菌	29/32	90.6	3/7	42.9
后续
金黄色葡萄球菌 (Methicillin-susceptible)	71/84	84.5	19/44	43.2
酿脓链球菌	29/32	90.6	2/6	33.3
n/ n =临床成功数/基线时分离的病原体数。

对年龄和性别亚组的检查未发现这些组对ALTABAX的反应存在差异。进入这项试验的大多数受试者被归类为白人/高加索人或亚洲血统;当观察不同种族亚组的反应率时，没有发现对ALTABAX反应的差异。

参考文献

1.临床和实验室标准协会(CLSI)。需氧生长细菌稀释药敏试验方法第11版。CLSI文档M07-A11。临床和实验室标准协会，美国宾夕法尼亚州韦恩市西谷路950号2500室，2018年。

2.CLSI。药敏试验性能标准;29日版。CLSI补充M100-S29。Wayne, PA:临床实验室标准研究所;2019.

3.CLSI。抗菌药片扩散药敏试验性能标准13版。CLSI文档M02-A13。Wayne, PA:临床实验室标准研究所;2018.

患者信息

使用ALTABAX的患者和/或其监护人应获得以下信息和说明:

• 按照保健医生的指示使用ALTABAX。与任何外用药物一样，如果手不是治疗区域，患者和护理人员应在使用后洗手。
• ALTABAX仅供外部使用。不要将ALTABAX吞下，也不要将其使用在眼睛、嘴巴或嘴唇上、鼻子内或雌性体内生殖器区域。
• 如果需要，可以用无菌绷带或纱布包扎治疗区域。这也可能有助于婴幼儿不小心触摸或舔病变网站。绷带将保护治疗区域，避免意外转移药膏眼睛或其他部位。
• 使用药物的全时推荐的保健医生，即使症状可能有所改善。
• 如果在开始使用ALTABAX后3至4天内症状没有改善，请通知保健医生。
• ALTABAX可能在使用本药膏的部位引起反应。如果应用区域在刺激，发红，瘙痒，燃烧，肿胀，起泡，或渗出恶化通知保健医生。