描述
盐酸阿洛司琼片的有效成分是盐酸阿洛司琼，具有强效和选择性拮抗剂的5 -羟色胺5 -受体类型。化学上，阿罗司琼被命名为2,3,4,5-四氢-5-甲基-2-[(5-甲基- 1h -咪唑-4-基)甲基]- 1h -吡哆[4,3-b]吲哚-1- 1-单盐酸盐。盐酸阿洛司琼是非手性的，其实验式为C17H18N4O•HCl，分子量为330.8。盐酸阿洛司琼为白色至米色固体，在水中溶解度为61 mg/mL，在0.1 m盐酸中溶解度为42 mg/mL，在pH 6的磷酸盐缓冲液中溶解度为0.3 mg/mL，在pH 8的磷酸盐缓冲液中溶解度< 0.1 mg/mL。阿罗司琼的化学结构为:
 |
盐酸阿洛司琼片剂口服0.5毫克或1毫克，白色至白色片剂。0.5 mg片剂含有相当于0.5 mg阿洛司琼的0.562 mg盐酸阿洛司琼，1mg片剂含有相当于1mg阿洛司琼的1.124 mg盐酸阿洛司琼。每片还含有非活性成分:乳糖(无水)，硬脂酸镁，预糊化淀粉和硅化微晶纤维素。
剂量和给药方法
成人患者中
为了降低便秘的风险，盐酸阿洛司琼片剂应以0.5毫克的剂量开始，每天两次。在此剂量下出现便秘的患者应停止服用盐酸阿洛司琼片，直至便秘消退。他们可以重新开始0.5毫克，每天一次。如果在低剂量时便秘复发，盐酸阿洛司琼片应立即停药。
控制在每天1次或2次0.5 mg的患者可以维持该方案。如果4周后剂量耐受良好，但不能充分控制肠易激综合征症状，则剂量可增加至1mg，每天两次。服用1毫克/天2次的盐酸阿洛司琼片治疗4周后，IBS症状没有得到充分控制的患者应停用。
盐酸阿洛司琼片剂可随餐服用，也可不随餐服用临床药理学]。
出现便秘或缺血性结肠炎症状的患者应立即停用盐酸阿洛司琼片。发生缺血性结肠炎的患者不应重新开始服用盐酸阿洛司琼片。
临床试验和上市后的经验表明，身体虚弱的患者或服用其他降低胃肠道运动的药物的患者可能更容易出现严重的便秘并发症。因此，如果给这些患者开盐酸阿洛司琼片剂，应给予适当的谨慎和随访。
上市后的经验表明，老年患者发生便秘并发症的风险更大;因此，如果给这些患者开盐酸阿洛司琼片剂，应适当谨慎并进行随访警告和预防措施]。
肝功能损害患者
盐酸阿洛司琼片被肝脏广泛代谢，肝功能损害患者可能会增加对盐酸阿洛司琼片的暴露。增加药物暴露可能增加严重不良反应的风险。盐酸阿洛司琼片在轻度或中度肝功能损害患者中应谨慎使用，严重肝功能损害患者禁用[见]禁忌症),而特定人群使用]。
如何提供
剂型及剂量
0.5毫克和1毫克片剂
盐酸阿洛司琼片，0.5 mg(盐酸阿洛司琼0.562毫克，相当于0.5毫克阿洛司琼)，为白色至灰白色的圆形双凸片剂，一面用54 628冲淡，另一面用素冲淡。
盐酸阿洛司琼片1毫克(1.124毫克盐酸阿洛司琼相当于1毫克阿洛司琼)，是白色到灰白色的圆形双凸片剂，一面用54974研磨，另一面用普通药。
储存和处理
盐酸阿洛司琼片
0.5 mg (0.562mg盐酸阿洛司琼相当于0.5 mg阿洛司琼)片剂以白色到灰白色、圆形、双凸片剂的形式供应，产品标识“54”/“628”的一侧为凹形，另一侧为平形。
国防委员会0054-0295-13:每瓶30片，儿童防封闭。
1毫克(1.124毫克盐酸阿洛司琼相当于1毫克阿洛司琼)片剂以白色至灰白色、圆形、双凸片剂的形式供应，产品标识“54”/“974”的一侧为凹形，另一侧为平形。
国防委员会0054-0296-13:每瓶30片，儿童防封闭。
储存在20°至25°C(68°至77°F)。(见USP控制室温避光防潮。
分发:韦斯·t·沃德，制药公司，伊顿镇，新泽西州07724。修订日期:2016年4月
副作用
以下不良反应在标签的其他部分有更详细的描述:
临床试验经验
由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。
肠易激综合征患者
表1总结了22项IBS患者重复剂量研究的不良反应，这些患者每天两次服用1 mg盐酸阿洛司琼片，持续8至24周。表1中的不良反应报告发生在1%或更多的接受盐酸阿洛司琼片的患者中，并且盐酸阿洛司琼片比安慰剂更频繁地发生。与安慰剂相比，盐酸阿洛司琼片治疗便秘的差异有统计学意义(p < 0.0001)。
表1:≥1%的肠易激综合征患者报告的不良反应，盐酸阿洛司琼片1 mg每日2次比安慰剂更频繁
| 身体系统 不良反应 |
安慰剂 (n = 2363) |
盐酸阿洛司琼1毫克，每日2次 (n = 8,328) |
| 胃肠 | ||
| 便秘 | 6% | 29% |
| 腹部不适和疼痛 | 4％ | 7% |
| 恶心想吐 | 5% | 6% |
| 肠胃不适和疼痛 | 3% | 5% |
| 腹胀 | 1% | 2% |
| 反流和反流 | 2% | 2% |
| 痔疮 | 1% | 2% |
胃肠
便秘是用盐酸阿洛司琼片治疗时常见且与剂量有关的副作用警告和预防措施]。在临床研究中，约29%的IBS患者接受盐酸阿洛司琼片1 mg，每日2次治疗(n = 9,316)，出现便秘。与安慰剂相比，该效应具有统计学意义(p < 0.0001)。服用盐酸阿洛司琼片剂1毫克，每日2次的患者中有11%因便秘退出研究。虽然使用盐酸阿洛司琼片0.5 mg，每日2次治疗IBS患者的数量相对较少(n = 243)，但只有11%的患者报告便秘，4%的患者因便秘退出临床研究。在接受盐酸阿洛司琼片1 mg，每日2次治疗的报告便秘的患者中，75%报告一次便秘，大多数便秘报告(70%)发生在治疗的第一个月，首次报告便秘发生的中位时间为8天。在临床试验中，便秘的发生通常是轻度到中度的，是短暂的，并且可以通过继续治疗或中断治疗自行解决。然而，在临床研究和上市后的经验中已经报道了便秘的严重并发症黑框警告和警告和预防措施]。在研究1和研究2中，9%接受盐酸阿洛司琼片治疗的患者报告便秘，并且连续4天没有排便临床研究]。在治疗中断后，78%的受影响患者在2天内恢复排便，并能够重新开始盐酸阿洛司琼片的治疗。
肝
在接受盐酸阿洛司琼片或安慰剂的患者中，ALT升高的发生率相似(> 2倍)(1%对1.2%)。在一项为期12周的研究中，报告了一例接受盐酸阿洛司琼片的患者无黄疸的肝炎(ALT、AST、碱性磷酸酶和胆红素升高)。与盐酸阿洛司琼片的因果关系尚未确定。
长期的安全
对照临床试验的患者经验不足以估计服用盐酸阿洛司琼片剂超过6个月的患者缺血性结肠炎的发生率。
患有严重腹泻-显性肠易激综合征的妇女
表2总结了1例重复给药研究中治疗12周的严重腹泻型IBS女性患者的胃肠道不良反应。表2中的不良反应报告发生在3%或更多的接受盐酸阿洛司琼片的患者中，并且盐酸阿洛司琼片比安慰剂更频繁地发生。在3%或以上接受盐酸阿洛司琼片剂的患者中报告的其他事件，盐酸阿洛司琼片剂比安慰剂更频繁发生，包括上呼吸道感染、病毒性胃肠炎、肌肉痉挛、头痛和疲劳。
表2:严重腹泻(主要为肠易激综合征)女性患者中≥3%报告的胃肠道不良反应，盐酸阿洛司琼片比安慰剂更常见。
| 不良反应 | 安慰剂 (n = 176) |
阿洛司琼0.5毫克，每日一次 (n = 175) |
阿洛司琼1毫克，每日1次 (n = 172) |
阿洛司琼1毫克，每日2次 (n = 176) |
| 便秘 | 5% | 9％ | 16% | 19% |
| 腹部疼痛 | 3% | 5% | 6% | 7% |
| 腹泻 | 2% | 3% | 2% | 2% |
| 痔的出血 | 2% | 3% | 2% | 2% |
| 肠胃气胀 | 2% | 2% | 1% | 3% |
| 痔疮 | 2% | 1% | 1% | 3% |
| 腹部疼痛 | 1% | 3% | 1% | 1% |
另一项对701名严重腹泻为主的IBS女性患者的研究报告的不良反应与表2所示相似。服用盐酸阿洛司琼片的患者中，有3%或更多的患者报告了胃肠道不良反应，盐酸阿洛司琼片比安慰剂更频繁发生，包括便秘(分别有14%和10%的患者服用盐酸阿洛司琼片1mg，每日两次或根据需要服用0.5 mg，而服用安慰剂的患者为2%)、腹痛、恶心、呕吐和胀气。在3%或以上接受盐酸阿洛司琼片剂的患者中报告的其他事件，盐酸阿洛司琼片剂比安慰剂更频繁发生，包括鼻咽炎、鼻窦炎、上呼吸道感染、尿路感染、病毒性胃肠炎和咳嗽。
便秘:便秘是严重腹泻型IBS患者中最常见的不良反应，见表2。在服用盐酸阿洛司琼片的组中，因便秘而停药的患者数量有剂量反应(安慰剂组为2%，每日0.5 mg 1次组为5%，每日1mg 1次组为8%，每日1mg 2次组为11%)。在这些接受盐酸阿洛司琼片治疗的严重腹泻为主的IBS患者中，报告便秘的大多数(75%)报告在治疗的前15天内发生一次发作，并持续4至5天。
盐酸阿洛司琼片临床评价中观察到的其他事件
在临床试验评估期间，给予盐酸阿洛司琼片多剂量和单剂量，在86项已完成的临床研究中有11,874名受试者暴露。在不同的试验中，阿洛司琼片剂的使用条件、剂量和持续时间各不相同，研究对象包括健康的男性和女性志愿者，以及患有肠易激综合征和其他适应症的男性和女性患者。
在下面的清单中，报告的不良反应使用标准化编码字典进行分类。只有研究者认为可能与盐酸阿洛司琼片有关的事件，发生在至少2名患者中，并且在盐酸阿洛司琼片治疗期间比安慰剂治疗期间发生的频率更高。研究者认为至少有1例患者发生严重不良反应的合理可能性与盐酸阿洛司琼片的治疗有关，并且在盐酸阿洛司琼片治疗的患者中发生的频率高于安慰剂治疗的患者。
在下面的清单中，事件按身体系统分类。在每个身体系统内，事件以频率降序呈现。使用以下定义:罕见不良反应是指在1/100至1/ 1000患者中发生一次或多次不良反应;罕见不良反应是指在少于1/ 1000的患者中发生一次或多次不良反应。虽然报告的事件发生在盐酸阿洛司琼片治疗期间，但不一定是由阿洛司琼片引起的。
血液和淋巴:罕见:定量红细胞或血红蛋白缺陷，并出血。
心血管疾病:罕见:快速性心律失常。罕见:心律失常，血压升高，心动过速。
药物相互作用、过量和创伤:罕见:挫伤和血肿。
耳、鼻、喉:罕见:耳鼻喉部感染;病毒性耳、鼻、喉感染;和喉炎。
内分泌与代谢:罕见:钙和磷酸盐代谢障碍、高血糖、下丘脑/垂体功能减退、低血糖和体液紊乱。
眼睛:罕见:眼睛对光敏感。
胃肠道:少见:唾液分泌不足、消化不良症状、胃肠痉挛、缺血性结肠炎警告和预防措施]和胃肠道病变。罕见:异常压痛、结肠炎、胃肠道体征和症状、直肠炎、憩室炎、粪便隐血阳性、高酸性、胃肠动力下降和肠梗阻、胃肠道梗阻、口腔症状、胃肠道肠套叠、胃炎、胃十二指肠炎、胃肠炎、溃疡性结肠炎。
肝胆道及胰腺:罕见:胆红素水平异常和胆囊炎。
下呼吸道:少见:呼吸障碍。
肌肉骨骼:少见:肌肉疼痛;肌肉僵硬、紧绷、僵硬;以及骨骼和骨骼疼痛。
神经系统:不常见:催眠效果。罕见:记忆影响、震颤、做梦、认知功能障碍、味觉障碍、平衡障碍、意识混乱、镇静和感觉减退。
Non-Site具体:少见:乏力，痉挛，疼痛，体温调节紊乱。罕见:灼烧感、冷热感、冷感、真菌感染。
精神病学:罕见:焦虑。罕见:抑郁情绪。
繁殖:罕见:性功能障碍、女性生殖道大出血、生殖感染、真菌性生殖感染。
皮肤:不常见:出汗和荨麻疹。罕见:脱发和脱发;痤疮、毛囊炎;汗液和皮脂紊乱;过敏性皮肤反应;湿疹;皮肤感染;皮炎和皮肤病;指甲紊乱。
泌尿外科:不常:尿频。罕见:膀胱炎症;多尿和利尿;还有尿路出血。
上市后经验
除了临床试验中报告的事件外，在临床实践中使用盐酸阿洛司琼片时还发现了以下事件。因为它们是自愿报告的，来自一个未知规模的人口，所以无法估计频率。选择纳入这些事件的原因是其严重性、报告频率或与盐酸阿洛司琼片的潜在因果关系。
胃肠道:嵌塞、穿孔、溃疡、小肠肠系膜缺血。
神经系统:头疼
皮肤:皮疹。
药物的相互作用
在活的有机体内数据显示阿洛司琼主要由细胞色素P450 (CYP) 1A2代谢，CYP3A4和CYP2C9也有少量贡献。因此，这些酶的诱导剂或抑制剂可能改变阿洛司琼的清除率。
CYP1A2抑制剂
氟伏沙明是一种已知的强CYP1A2抑制剂，也抑制CYP3A4、CYP2C9和CYP2C19。在一项药代动力学研究中，40名健康女性受试者连续16天服用氟伏沙明，剂量从50毫克增加到200毫克/天，最后一天同时服用阿洛司琼1毫克。氟伏沙明使阿洛司琼平均血药浓度(AUC)增加约6倍，并使半衰期延长约3倍。阿洛司琼和氟伏沙明同时使用是禁忌的禁忌症]。
阿洛司琼和中度CYP1A2抑制剂(包括喹诺酮类抗生素和西咪替丁)同时使用尚未评估，但应避免，除非临床需要，因为类似的潜在药物相互作用。
CYP3A4抑制剂
酮康唑是一种已知的强效CYP3A4抑制剂。在一项药代动力学研究中，38名健康女性受试者接受酮康唑200 mg，每日2次，连续7天，最后一天同时给予阿洛司琼1 mg。酮康唑使阿洛司琼平均血药浓度(AUC)升高29%。当阿洛司琼和酮康唑同时使用时应谨慎使用。阿洛司琼与强CYP3A4抑制剂如克拉霉素、特利霉素、蛋白酶抑制剂伏立康唑和伊曲康唑尚未进行评估，但应谨慎使用，因为它们具有类似的潜在药物相互作用。诱导或抑制其他途径对阿洛司琼及其代谢物暴露的影响尚不清楚。
其他CYP酶
在体外人肝微粒体研究在活的有机体内代谢探针研究表明阿洛司琼不抑制CYP酶3A4、2C9和2C19。在体外阿洛司琼对CYP酶1A2(60%)和2E1(50%)的抑制作用，总药物浓度比1mg时的峰值血浆浓度高27倍。在一个在活的有机体内代谢探针研究发现，阿洛司琼对CYP2E1没有抑制作用，但对CYP1A2和n -乙酰转移酶均有30%的抑制作用。虽然没有对阿洛西琼进行研究，但抑制n -乙酰转移酶可能对异烟肼、普鲁卡因胺和肼等药物有临床相关的影响。在与茶碱的临床相互作用研究中，进一步探讨了对CYP1A2的影响新陈代谢被观察到。另一项研究表明，阿洛司琼对口服避孕药炔雌醇和雌二醇的血浆浓度无临床显著影响levonorgestrel(CYP3A4基质)。阿洛司琼和CYP3A4底物西沙必利也进行了临床相互作用研究。对西沙必利代谢或QT间期无明显影响。阿洛司琼对单胺氧化酶和继发于高腔内浓度的肠首过的影响尚未被研究。基于以上数据来自在体外和在活的有机体内研究表明，阿洛司琼不太可能抑制CYP酶2C9、2C19或2E1代谢的药物的肝脏代谢清除。
阿洛司琼似乎不会诱导主要的细胞色素P450药物代谢酶3A。阿洛司琼似乎也不会诱导CYP酶2E1或2C19。尚不清楚阿洛司琼是否会诱导其他酶。
警告
的一部分预防措施部分。
预防措施
便秘的严重并发症
有些患者在没有任何征兆的情况下出现了严重的便秘并发症。
便秘的严重并发症，包括梗阻，肠梗阻压紧,中毒性巨结肠第二肠缺血，在临床试验中使用盐酸阿洛司琼片有报道。便秘的并发症已报告使用1毫克，每日两次和较低剂量。严重便秘并发症的剂量反应关系尚未建立。在服用盐酸阿洛司琼片或安慰剂的妇女中，便秘的严重并发症发生率约为0.1%(每1000名患者中有1名)。此外，在上市后的临床实践中，有罕见的穿孔和死亡病例的报道。在某些情况下，便秘并发症需要肠道手术，包括结肠切除术。老年人、体弱或服用其他药物的患者胃肠运动可能有更大的便秘并发症的风险。
出现便秘的患者应立即停用盐酸阿洛司琼片黑框警告]。
缺血性结肠炎
有些患者在没有任何征兆的情况下经历了化学性结肠炎。
缺血性结肠炎在临床试验中接受盐酸阿洛司琼片剂的患者以及在市场上使用该药物的患者中都有报道。在IBS临床试验中，服用盐酸阿洛司琼片剂的女性在3个月内化学性结肠炎的累积发病率为0.2%(每1000例患者2例，95%置信区间为1至3)，在6个月内为0.3%(每1000例患者3例，95%置信区间为1至4)。缺血性结肠炎已报道使用1毫克，每日两次和较低剂量。剂量-反应关系尚未建立。一名接受安慰剂治疗的患者报告了缺血性结肠炎。对照临床试验的患者经验不足以估计服用盐酸阿洛司琼片剂超过6个月的患者缺血性结肠炎的发生率。
出现缺血性结肠炎症状的患者应立即停药，如直肠出血，带血性腹泻，或腹痛新发或加重。由于缺血性结肠炎可能危及生命，因此出现缺血性结肠炎体征或症状的患者应及时进行评估并进行适当的诊断检测。发生缺血性结肠炎的患者不应恢复盐酸阿洛司琼片的治疗。
患者咨询信息
看到用药指南。
处方者和患者的责任
在开处方前，患者应充分了解阿罗司琼片剂的风险和益处。患者可以在处方者的指导下由处方者或医疗保健提供者进行教育。
药剂师必须:
- 向适合服用盐酸阿洛司琼片的患者咨询盐酸阿洛司琼片的益处和风险，并讨论其影响肠易激综合症对病人生命的影响
- 回顾用药指南，其中概述了盐酸阿洛司琼片剂的益处和风险，并指导患者仔细阅读。回答患者关于盐酸阿洛司琼片剂的所有问题。用药指南的全文打印在本文档的末尾。
- 向每位患者提供服用盐酸阿洛司琼片的适当说明。
额外的用药指南副本可通过1-800-962-8364联系West-Ward制药公司获得。
服用盐酸阿洛司琼片的患者应注意:
- 在开始服用盐酸阿洛司琼片剂之前阅读药物指南，每次重新服用处方。
- 如果他们便秘，不要开始服用盐酸阿洛司琼片。
- 如果患者出现便秘，或出现缺血性结肠炎的症状，如新发或恶化的腹痛、血性腹泻或腹部出血，应立即停用盐酸阿洛司琼片，并与处方医生联系凳子。如果停服盐酸阿洛司琼片后便秘仍未缓解，请再次联系处方医生。只有当他们的便秘已经解决，并与他们的治疗处方讨论和同意后，恢复盐酸阿洛司琼片。
- 停止服用盐酸阿洛司琼片，如果服用阿洛司琼片4周后仍不能充分控制肠易激综合征症状，请联系处方医生。
临床前毒理学
致癌，诱变，生育障碍
在2年的口服研究中，阿洛司琼没有致癌小鼠剂量为30mg /kg/天，大鼠剂量为40mg /kg/天。这些剂量分别是阿洛司琼根据体表面积推荐的人体剂量2毫克/天(1毫克每日两次)的60至160倍。阿洛司琼在艾姆斯实验中没有基因毒性淋巴瘤细胞(L5178Y/TK)正向基因突变试验，人淋巴细胞染色体畸变试验，离体大鼠肝细胞非计划性DNA合成(UDS)试验，或在活的有机体内大鼠微核试验致突变性。口服剂量高达40mg/kg/天的阿洛司琼(基于体表面积的人体每日推荐剂量的160倍)被发现对雄性或雌性大鼠的生育能力和生殖性能没有影响。
特定人群使用
怀孕
畸形形成的影响
B类妊娠
已在大鼠中进行了生殖研究，剂量高达40毫克/千克/天(约为基于体表面积的推荐人体剂量的160倍)，兔口服剂量高达30毫克/千克/天(约为基于体表面积的推荐人体每日剂量的240倍)。这些研究没有显示出阿洛司琼会损害生育能力或损害胎儿的证据。然而，目前还没有针对孕妇的充分且控制良好的研究。由于动物生殖研究并不总是能预测人类的反应，只有在明确需要的情况下，才能在怀孕期间使用盐酸阿洛司琼片。
哺乳期妇女
阿罗司琼和/或阿罗司琼的代谢物在哺乳期大鼠的乳汁中排泄。目前尚不清楚阿洛司琼是否从人乳中排泄。由于许多药物在母乳中排泄，当给哺乳期妇女服用盐酸阿洛司琼片时应谨慎。
儿童使用
在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。基于成人便秘和缺血性结肠炎等严重并发症的风险，不建议儿童使用盐酸阿洛司琼片。
老年使用
在一些针对健康男性或女性的研究中，65岁及以上个体的血浆浓度比年轻人高出约40%警告和注意事项]。然而，这种效应在男性中并不一致。
上市后的经验表明，老年患者发生便秘并发症的风险可能更大，因此，如果给这些患者开盐酸阿洛司琼片，应采取适当的谨慎和随访警告和注意事项]。
肝损伤
由于阿洛司琼广泛的肝脏代谢，肝功能损害患者可能会增加阿洛司琼和/或其代谢物的暴露。阿洛司琼不应用于严重肝功能损害患者，在轻度或中度肝功能损害患者中应谨慎使用。
对1名女性和5名男性中度肝功能损害患者(Child-Pugh评分为7 ~ 9)以及1名女性和2名男性重度肝功能损害患者(Child-Pugh评分> 9)给予单次口服剂量1mg的阿罗司琼。与健康受试者的历史数据相比，重度肝功能损害患者显示出更高的全身阿罗司琼暴露量。与健康女性相比，严重肝功能受损的女性暴露量高出约14倍，而中度肝功能受损的女性暴露量高出约1.6倍。由于受试者数量少，且药代动力学研究结果的受试者间差异大，尚无定论定量可以得出结论。然而，由于严重肝功能损害的女性更容易接触阿洛司琼，因此阿洛司琼不应用于严重肝功能损害的女性剂量和给药方法，禁忌症]。
肾功能损害
肾脏损害(肌酐清除率4 ~ 56 mL/min)对阿洛司琼的肾脏消除没有影响，因为这一途径对消除的贡献很小。肾功能损害对代谢物药代动力学的影响及对终末期肾病尚未评估。
过量
没有具体的解药盐酸阿洛司琼片用药过量。患者应接受适当的支持性治疗。在临床研究中，单个口服剂量高达16毫克，没有明显的不良反应。这个剂量比推荐的每日总剂量高8倍。过量服用盐酸阿洛司琼片剂可能会抑制代谢消除和减少其他药物的第一次通过药物的相互作用]。
禁忌症
便秘
盐酸阿洛司琼片不应该被启动对于便秘患者[参见警告和预防措施]。
有严重的肠道或肝脏疾病史
有下列病史的患者禁用盐酸阿洛司琼片:
- 慢性或严重的便秘或后遗症从便秘
- 肠梗阻，狭窄,有毒巨结肠胃肠道穿孔和/或粘连
- 缺血性结肠炎，肠道受损循环，血栓性静脉炎,或hypercoagulable状态
- 克罗恩氏病或溃疡性结肠炎
- 憩室炎
- 严重肝功能损害
同时使用氟伏沙明
盐酸阿洛司琼片与氟伏沙明合用是禁忌。氟伏沙明是一种已知的强CYP1A2抑制剂，已被证明可使阿洛司琼平均血浆浓度(AUC)增加约6倍，并将半衰期延长约3倍[见]药物的相互作用]。
临床药理学
作用机制
阿洛司琼是一种有效的选择性5-HT3受体拮抗剂。5-HT3受体配位体-广泛分布的门控阳离子通道肠人类的神经元胃肠道，以及其他外围和中心位置。激活这些通道和由此产生的神经元去极化影响调节发自肺腑的疼痛,结肠运输，和胃肠道分泌物，有关的过程病理生理学肠易激综合症。5-HT3受体拮抗剂如阿洛司琼抑制非选择性阳离子通道的激活，从而导致肠神经系统的调节。
肠易激综合征的病因尚不清楚。肠易激综合征的特点是内脏过敏和多动胃肠道的，导致不正常的疼痛和运动的感觉。后膨胀的直肠与健康志愿者相比，肠易激综合征患者表现出的疼痛和不适的音量更低。在这种扩张之后，阿洛司琼减轻了疼痛并夸大了运动反应，可能是由于阻断了5-HT3受体。
药效学
在健康志愿者和IBS患者中，阿洛司琼(口服2mg，每日两次，连用8天)可增加结肠转运时间，但不影响口腔转运时间。在健康志愿者中，阿洛司琼也增加了基底空肠的单次4毫克剂量后的水和钠吸收。在肠易激综合征患者中，多次口服阿洛司琼(4mg，每日两次，持续6.5天)可显著提高结肠顺应性。
健康男性口服单剂量阿洛司琼后，耀斑反应出现剂量依赖性减少皮内注射注射血清素。老年受试者口服阿洛司琼27.5天后尿中6-β-羟基皮质醇分泌减少52%。这种下降在统计学上不显著。在另一项研究中，使用阿洛司琼1毫克，每天口服两次，连续4天，尿中6-β-羟基皮质醇的分泌显著减少。然而，6-β-羟基皮质醇与皮质醇这表明皮质醇的分泌可能会减少。这些发现的临床意义尚不清楚。
药物动力学
研究了健康男性单次口服0.05 ~ 16mg阿洛司琼的药代动力学。阿洛司琼的药代动力学也在健康女性和男性以及肠易激综合征患者中进行了评估，反复口服剂量范围从每天1毫克两次到每天8毫克两次。
吸收
口服阿洛司琼后吸收迅速，平均绝对生物利用度约为50%至60%(大致范围为30%至> 90%)。给药后，只有1%的剂量在粪便中作为不变药物回收。年轻男性口服阿洛司琼1mg后，1小时血药浓度峰值约为5ng /mL。在年轻女性中，平均血药浓度峰值约为9 ng/mL，达到峰值的时间相似。
与口服相同剂量的女性相比，男性的血浆浓度低30%至50%，且变化较小。肠易激综合征患者的人群药代动力学分析证实，阿洛司琼浓度受性别影响(男性低27%)。
食物的影响
阿洛司琼与食物共服可使吸收减少约25%，达到峰值浓度的平均时间延迟为15分钟[见]剂量和给药方法]。
分布
阿洛司琼的分布体积约为65 ~ 95 L.在20 ~ 4000 ng/mL浓度范围内，血浆蛋白结合率为82%。
代谢和消除
阿洛司琼的血浆浓度随着单次口服剂量的增加而成比例地增加，最高可达8mg，当单次口服剂量为16mg时，血浆浓度增加的比例更大。每日两次口服阿洛司琼不会导致积聚。阿洛司琼的终末消除半衰期约为1.5小时(血浆清除率约为600 mL/min)。肠易激综合征患者的人群药代动力学分析证实，阿洛司琼的清除率受8毫克以下剂量的影响最小。
未改变的阿洛司琼的肾消除仅占剂量的13%。肾清除率约为112 mL/min。
一项研究14c标记阿洛司琼在高加索男性(n = 3)、女性(n = 3)和亚洲男性(n = 1)中显示相似的血清代谢物谱。未改变的阿洛司琼是血清中的主要成分，其他代谢物以低浓度存在，没有一个超过未代谢阿洛司琼浓度的15%。循环代谢产物鉴定为6-羟基葡萄糖醛酸盐、6-羟基硫酸盐、7-羟基硫酸盐、羟甲基咪唑以及阿洛司琼的单氧和双氧咪唑衍生物。代谢物不太可能对阿洛司琼的生物活性有贡献。在循环的I期代谢物中，只有羟甲基咪唑具有较弱的药理活性，其效力约为阿洛司琼的10倍。排泄物中放射性的总回收率为85±6%。大部分放射性标记剂量随尿液排出(74±5%)。主要的尿代谢产物是6-羟基葡萄糖醛酸盐和阿洛司琼的单氧和双氧咪唑衍生物。放射性标记剂量的11±4%随粪便排出，少于1%的剂量作为不变的阿洛司琼排出。
阿洛司琼被人微粒体细胞色素P450 (CYP)代谢在体外涉及酶2C9 (30%)， 3A4(18%)和1A2(10%)。非cypp介导的I期代谢转化也贡献了约11%。然而,在活的有机体内数据显示CYP1A2在阿洛司琼代谢中发挥更突出的作用(占阿洛司琼清除率的62% ~ 97%)在活的有机体内通过探针底物测量CYP1A2活性，吸烟引起的清除率增加，氟伏沙明抑制清除率[见]禁忌症，药物的相互作用]。
临床研究
Dose-Ranging研究
一项剂量范围研究的数据显示，服用盐酸阿洛司琼片0.5 mg，每日2次的女性(n = 85)便秘发生率(14%)低于服用1 mg，每日2次的女性(29%)。因此，为了降低便秘的风险，盐酸阿洛司琼片应以0.5 mg的剂量开始，每天两次。0.5 mg每日两次的剂量治疗以腹泻为主的严重肠易激综合征的疗效尚未在临床试验中得到充分评价[见]剂量和给药方法]。
疗效研究
在5项为期12周的美国多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究中，盐酸阿洛司琼被用于IBS女性患者。
表3:对女性肠易激综合征(IBS)的疗效研究
| 研究 | 患者人群 | 安慰剂(n) | 盐酸阿洛司琼剂量(n) |
| 1和2 | 患有肠易激综合征的非便秘女性 | (640) | 1毫克，每日两次(633) |
| 3和4 | 女性严重腹泻为主的IBS(定义为肠急症≥50%天) | (515) | 1毫克，每日两次(778) |
| 5 | 严重腹泻为主的IBS患者(定义为平均疼痛≥中度，急症≥50%天数，和/或日常活动受限≥25%天数) | (176) | 0.5毫克每日一次(177) |
| 每日1毫克(175) | |||
| 1毫克，每日两次(177) |
非便秘女性肠易激综合征的研究
研究1和研究2是在符合罗马标准的非便秘IBS妇女中进行的1至少6个月。有严重疼痛或严重便秘史的女性被排除在外。2周的磨合期确定了IBS的基线症状。
大约三分之二的女性患有腹泻为主的肠易激综合征。与安慰剂相比，服用盐酸阿洛司琼片的腹泻型肠易激综合征女性患者在研究的每个月都能充分缓解肠易激综合征的腹痛和不适，比服用安慰剂的女性患者多10%至19%。
严重腹泻-显性肠易激综合征女性的研究
盐酸阿洛司琼片仅适用于患有严重腹泻为主的肠易激综合征的妇女适应症及用法]。盐酸阿洛司琼片在临床试验中研究的这部分妇女的疗效得到了未来的和回顾分析。
未来的分析：研究3和4是在以腹泻为主的肠易激综合征和肠急症的妇女中进行的，她们在入院时至少有50%的天数。服用盐酸阿洛司琼片的妇女在紧急情况得到控制的天数中位数百分比显著高于安慰剂(13%至16%)。
下消化道功能的大便一致性，大便频率，和感觉患者的日常报告也评估了不完全疏散的情况。粪便的一致性以1到5的等级进行评估(1 =非常硬，2 =硬，3 =形成，4 =松散，5 =水样)。在基线时，两个治疗组的平均大便稠度约为4(稀)。在12周的治疗期间，两项研究中，服用盐酸阿洛司琼片剂的患者的平均大便稠度降至约3.0(形成)，服用安慰剂的患者的平均大便稠度降至3.5。
在基线时，两个治疗组的平均大便频率约为每天3.2次。在12周的治疗期间，两项研究中，接受盐酸阿洛司琼片剂的患者平均每日大便次数下降到约2.1次和2.2次，接受安慰剂的患者为2.7次和2.8次。
在两项研究中，与接受安慰剂的患者相比，接受盐酸阿洛司琼片的患者在12周的治疗期间对不完全排空感没有一致的影响。
研究5是在患有严重腹泻为主的IBS的女性中进行的，并且有以下1项或更多的症状:频繁和严重的腹痛或不适，频繁的肠急症或大便失禁肠易激综合症导致的残疾或日常活动受限。为了评估对治疗有反应的患者比例，患者被要求每4周比较他们在治疗前一个月的IBS症状与他们在研究前3个月的症状，使用有序的7分制(从明显恶化到明显改善)。应答者被定义为在全球改善量表(GIS)上报告中度或实质性改善的受试者。在第12周，使用最后观察结转(LOCF)分析，所有接受盐酸阿洛司琼片的三组与安慰剂组相比，GIS应答者的百分比明显更高(43%对51%对31%)。值得注意的是，在每个盐酸阿洛司琼片剂量组中，约有4%的受试者仅观察到第4周。在治疗期的每个4周间隔，与安慰剂相比，所有三种剂量的盐酸阿洛司琼片在IBS疼痛和不适、大便一致性、大便频率和紧迫感的平均充分缓解率方面都有改善。
回顾性分析:在对研究1和2中腹泻为主的IBS患者的分析中，他们在试验开始时的基线IBS症状很严重，盐酸阿洛司琼片比安慰剂更能充分缓解IBS疼痛和不适。在研究1和研究2的进一步分析中，57%的患者在每周5天或以上的基线时出现急症。在这个亚组中，32%服用盐酸阿洛司琼片的患者在试验的最后一周出现的急症不超过1天，而服用安慰剂的患者出现急症的比例为19%。
在研究3和4中，66%的患者在每周5天或以上的基线时出现急症。在这个亚组中，50%服用盐酸阿洛司琼片的患者在试验的最后一周出现的急症不超过1天，而服用安慰剂的患者出现急症的比例为29%。此外，在同一亚组中，12%的盐酸阿洛司琼片患者在治疗的12周内每周急症不超过2天，而安慰剂患者的这一比例为1%。
图1:在基线时急诊天数大于5天/周的患者在最后一周改善到不超过1天的百分比
 |
在研究1和2中，通过基线和第12周获得的问卷评估患者报告的与IBS相关的主观结果。与接受安慰剂的患者相比，接受盐酸阿洛司琼片剂治疗的更严重亚组患者报告睡眠困难、疲劳、饮食问题更少，并且由于IBS症状或问题而对社交活动和工作/主要活动的干扰更少。在接受盐酸阿洛司琼片剂的妇女中，IBS症状和问题对情绪和精神痛苦以及对身体和性活动的影响的变化与接受安慰剂的妇女报告的变化没有统计学差异。
长期使用
在一项为期48周的多国双盲安慰剂对照研究中，对714名非便秘型肠易激综合征妇女服用盐酸阿洛司琼片1 mg，每日2次进行了评估。对以腹泻为主的严重肠易激综合征(在2周基线期间至少有10天出现急症)的女性亚组进行了回顾性分析。在417名严重腹泻为主的IBS患者中，62%完成了试验。
与安慰剂(n = 219)相比，盐酸阿洛司琼片(n = 198)对IBS疼痛和不适的平均充分缓解率更高(52%对41%)，对肠急症的平均满意控制率更高(60%对48%)。在48周的治疗期间，这些症状均有显著改善，无速反应迹象。
参考文献
1.Thompson WG, Creed F, Drossman DA等。功能性肠病和功能性腹痛。胃肠病学杂志1992;5:75-91。
患者信息
Alosetron
(a-LOW-zeh-tron)盐酸片
首次使用盐酸阿洛司琼片前，应:
- 了解盐酸阿洛司琼片对某些人有严重的风险。
- 阅读并遵循本用药指南中的说明。
仔细阅读每次服用盐酸阿洛司琼片剂时附带的用药指南。可能会有新的消息。本用药指南不能代替你与医生的谈话。
1.关于盐酸阿洛司琼片我应该知道的最重要的信息是什么?
a .盐酸阿洛司琼片仅适用于一些患有严重慢性肠易激综合征(IBS)的妇女，其:
- 主要问题是腹泻和
- 其他治疗方法对肠易激综合征的症状没有足够的帮助。
B.一些患者在服用盐酸阿洛司琼片时出现了严重的肠道副作用。严重的肠(肠)副作用可能突然发生，包括以下情况。
1.便秘的严重并发症:每1000名服用盐酸阿洛司琼片剂的妇女中就有1人可能出现严重的便秘并发症。这些并发症可能导致住院，在极少数情况下，输血，手术，甚至死亡。老年人、体弱多病者或服用其他便秘药物的人服用盐酸阿洛司琼片剂可能更容易出现严重的便秘并发症。
要降低患上严重便秘并发症的机会，请采取以下措施:
- 如果你便秘，不要开始服用盐酸阿洛司琼片。
- 如果在服用盐酸阿洛司琼片剂时出现便秘，请立即停止服用并打电话给医生。
- 如果停用盐酸阿洛司琼片后便秘没有好转，请再次打电话给医生。
- 如果你停止服用盐酸阿洛司琼片，不要再次开始服用阿洛司琼片，除非你的医生告诉你这样做。
2.缺血性结肠炎(肠道血流量减少):服用盐酸阿洛司琼片剂超过6个月的女性中，每1000人中约有3人可能出现严重的问题，即大肠部分的血流量减少。这被称为化学性结肠炎。当你服用盐酸阿洛司琼片剂超过6个月时，是否有机会患上化学性结肠炎尚不清楚。其化学性结肠炎可能导致住院，在极少数情况下，还可能导致输血、手术和死亡。
为了降低患上化学性结肠炎严重并发症的几率，建议服用盐酸阿洛司琼片，并在出现以下情况时立即就医:
- 新的或更严重的疼痛在你的胃区域(腹部)或
- 大便中有血。
C.盐酸阿洛司琼片适合你吗?
如果你符合以下条件，盐酸阿洛司琼片可能适合你:
- 你的医生告诉你，你的症状是由于肠易激综合症。
- 肠易激综合症的症状是腹泻。
- 你的肠易激综合症持续了6个月或更长时间。
- 你尝试了其他的肠易激综合症治疗方法，但它们并没有给你带来你需要的缓解。
- 你的肠易激综合症很严重。
如果你至少符合以下1项，你就可以判断你的肠易激综合症是否严重:
- 你有很多痛苦胃痉挛或腹胀。
- 你经常无法控制排便的需要，或者你的内衣会因为腹泻或排便而弄脏。
- 你不能过正常的家庭生活或工作生活，因为你需要靠近浴室。
目前还没有足够的试验来证实盐酸阿洛司琼片对男性或18岁以下儿童有效。
2.什么是盐酸阿洛司琼片?
盐酸阿洛司琼片仅适用于一些患有严重慢性肠易激综合征的妇女，其:
- 主要问题是腹泻和
- 其他治疗方法对肠易激综合征的症状没有足够的帮助。
盐酸阿洛司琼片不能治愈肠易激综合征，也不能帮助每一个服用它的人。对于那些得到帮助的人，盐酸阿洛司琼片可以减轻下胃(腹部)疼痛和不适，突然需要排便(肠急)，以及肠易激综合征引起的腹泻。如果你停止服用盐酸阿罗司琼片剂，你的IBS症状可能会在1或2周内恢复到服用盐酸阿罗司琼片剂之前的症状。
盐酸阿洛司琼片不建议儿童使用。
3.谁不应该服用盐酸阿洛司琼片?
盐酸阿洛司琼片并不适合所有人。如果你有下列情况，不要服用盐酸阿洛司琼片:
- 肠易激综合症的主要问题是便秘或者你大部分时间都便秘。
- 你的便秘问题很严重。如果你现在便秘，不要开始服用盐酸阿洛司琼片。
- 你有严重的肠梗阻。
- 你的肠道有血流问题，比如缺血性结肠炎。
- 你有过血凝块。
- 你有克罗恩病，溃疡性结肠炎，憩室炎，或严重肝脏疾病。
- 您不理解本用药指南或您不愿意遵循它。
- 您正在服用氟伏沙明(LUVOX®)。
4.在服用盐酸阿洛司琼片之前，我应该和我的医生讨论什么?
和你的医生谈谈:
- 关于盐酸阿洛司琼片可能的获益和风险。
- 肠易激综合症在你的生活中有多严重，你尝试过什么治疗方法。
- 关于你有任何其他疾病和你正在服用或计划服用的药物。这些包括处方药和非处方药、补品和草药。服用盐酸阿洛司琼片剂时，某些疾病和药物会增加你产生严重副作用的机会。其他药物可能与身体处理盐酸阿洛司琼片的方式相互作用。
- 关于你的过敏史。请参阅药物指南的末尾，了解盐酸阿洛司琼片剂的完整成分列表。
- 如果你怀孕了，计划怀孕，或者正在哺乳。
5.我应该怎样服用盐酸阿洛司琼片?
- 严格按照医生的处方服用盐酸阿洛司琼片。你可以在吃或不吃食物的时候服用盐酸阿洛司琼片。
- 开始服用0.5毫克，每天两次，持续4周，看看盐酸阿洛司琼片对你有什么影响。你和你的医生可能会决定，如果你做得很好，你应该继续服用这种剂量。
- 服用盐酸阿洛司琼片剂4周后请咨询医生:
- 如果你尝试每天两次0.5毫克，持续4周，它可能无法控制你的症状。如果服用盐酸阿洛司琼片剂后没有出现便秘或其他副作用，医生可能会将剂量增加到每天两次，每次1毫克。
- 如果1毫克，一天两次，4周后没有效果，盐酸阿洛司琼片可能对你没有帮助。你应该停止服用并打电话给你的医生。
- 如果你错过了一剂盐酸阿洛司琼片，跳过这一剂量。下次不要服用2剂。等到下次你应该服用的时候再服用正常剂量。
- 请遵循“关于盐酸阿洛司琼片我应该知道的最重要信息是什么?”一节中的重要说明。什么时候应该停药，什么时候应该打电话给医生。
- 如果你去看其他医生关于你的肠易激综合症或服用盐酸阿罗司琼片的副作用，请告诉给你开盐酸阿罗司琼片的医生。
6.盐酸阿洛司琼片剂可能有哪些副作用?
便秘是服用盐酸阿洛司琼片剂的IBS女性中最常见的副作用。一些患者在服用盐酸阿洛司琼片剂时出现了严重的肠道副作用。读了“关于盐酸阿洛司琼片我应该知道的最重要的信息是什么?”在本用药指南的开头，了解服用盐酸阿洛司琼片剂可能产生的严重副作用。
本用药指南并没有告诉你盐酸阿洛司琼片剂的所有可能的副作用。你的医生或药剂师可以给你一个更完整的清单。
打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800- FDA-1088向FDA报告副作用。
7.盐酸阿洛司琼片应该如何存放?
- 盐酸阿洛司琼片保存于68°至77°F(20°至25°C)。[参见USP控制的室温。]
- 保护盐酸阿洛司琼片剂避光和受潮。
将盐酸阿罗司琼片和所有药物放在儿童拿不到的地方。
8.盐酸阿洛司琼片安全有效使用的一般信息
药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。如果您对盐酸阿洛司琼片有任何疑问或疑虑，请咨询您的医生。不要使用盐酸阿洛司琼片的条件，它没有规定。不要和别人共用你的药。这可能会伤害他们。
你的医生或药剂师可以给你更多关于盐酸阿洛司琼片的信息，这是为医疗保健专业人员写的。您也可以拨打1- 800-962-8364联系West-Ward制药公司。
9.盐酸阿洛司琼片的成分是什么?
活性成分:alosetron盐酸。
非活性成分:乳糖(无水)，硬脂酸镁，微晶纤维素和预糊化淀粉。
本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。
从
健康解决方案来自我们的赞助商
健康解决方案来自我们的赞助商