迹象
心脏衰竭
alactone适用于NYHA III-IV级心力衰竭和射血分数降低的治疗，以增加生存率，控制水肿，减少心力衰竭住院的需要。
alactone通常与其他心力衰竭疗法联合使用。
高血压
alactone被认为是治疗高血压的附加疗法，用于降低其他药物不能充分控制的患者的血压。降低血压可降低致死性和非致死性心血管事件的风险，主要是中风和心肌梗死。这些益处已经在各种药理学类别的抗高血压药物的对照试验中被发现。
高血压的控制应成为心血管风险综合管理的一部分，包括适当的脂质控制、糖尿病管理、抗血栓治疗、戒烟、运动和限制钠摄入量。许多患者需要一种以上的药物来达到血压目标。有关目标和管理的具体建议，请参阅已出版的指南，例如国家高血压教育计划的国家预防、检测、评估和治疗高血压联合委员会(JNC)的指南。
许多抗高血压药物，从不同的药理学类别和不同的作用机制，已经在随机对照试验中显示出降低心血管发病率和死亡率，可以得出结论，它是降低血压，而不是药物的其他药理学性质，是这些好处的主要原因。最大和最一致的心血管结果益处是卒中风险的降低，但心肌梗死和心血管死亡率的降低也经常出现。
收缩压或舒张压升高会导致心血管疾病风险增加，而在血压较高的情况下，每毫米汞柱的绝对风险增加更大，因此即使轻微降低严重高血压也能带来实质性的好处。在绝对风险不同的人群中，降低血压所带来的相对风险降低是相似的，因此，对于独立于高血压的高风险患者(例如，糖尿病或高脂血症患者)，绝对益处更大，这类患者将有望从更积极的治疗中获益，以达到降低血压的目标。
一些降压药对黑人患者的降压作用较小(作为单一疗法)，许多降压药还有其他经批准的适应症和作用(例如，对心绞痛、心力衰竭或糖尿病肾病)。这些考虑可以指导治疗的选择。
肝硬化或肾病综合征相关水肿
alactone适用于以下情况下的水肿治疗:
- 当水肿对液体和钠限制无反应时发生的肝硬化。
- 当治疗肾病综合征的基础疾病，限制液体和钠的摄入，并使用其他利尿剂产生不充分的反应。
由于醛内通能增加血清钾，因此在与其他利尿剂联合使用时，可用于治疗水肿造成了低血钾。
主要高醛甾酮症
alactone在以下设置中表示:
- 原发性高醛固酮增多症患者的短期术前治疗。
- 离散醛固酮产生肾上腺腺瘤不适合手术的患者的长期维持治疗。
- 双侧小结节或大结节性肾上腺增生(特发性醛固酮增多症)患者的长期维持治疗。
剂量和给药方法
一般考虑
alactone可与食物一起服用或不与食物一起服用，但应与食物一致服用[见临床药理学]。
心力衰竭的治疗
血清钾≤5.0 mEq/L、eGFR >50 mL/min/1.73 m的患者2起始剂量为25毫克，每日1次。耐受25毫克每日一次的患者可根据临床指示将剂量增加至50毫克每日一次。每天服用25毫克的患者出现高钾血症，可以将剂量减少到每隔一天服用25毫克[见]警告和注意事项]。对于eGFR在30 - 50ml /min/1.73 m2之间的患者，考虑每隔一天25mg开始治疗，因为有高钾血症的风险[见]特定人群使用]。
原发性高血压的治疗
建议初始每日剂量为25 - 100mg，可单次或分次给药。剂量可每两周滴定一次。大于100毫克/天的剂量通常不能进一步降低血压。
水肿的治疗
对于肝硬化患者，应在医院开始治疗并缓慢滴定[见]特定人群使用]。推荐初始每日剂量为100mg alactone单次或分次给药，但范围可从25到200mg每天。当作为利尿的唯一药物时，在增加剂量之前至少给药5天以获得预期的效果。
原发性高醛固酮增多症的治疗
在准备手术时，每天给药100 - 400mg的alactone。对于认为不适合手术的患者，alactone可作为长期维持治疗，根据患者个体确定最低有效剂量。
如何提供
剂型及剂量
平板电脑
25mg圆形，淡黄色，薄膜涂层，一面是SEARLE和1001，另一面是alactone和25。
平板电脑
50mg椭圆形，淡橙色，刻痕，覆膜，刻痕一侧用SEARLE和1041去胶，另一侧用alactone和50。
平板电脑
100mg圆形，桃色，刻痕，覆膜，刻痕一面是SEARLE和1031，另一面是alactone和100。
储存和处理
alactone 25mg片剂呈圆形，呈浅黄色，涂膜，一面涂有SEARLE和1001，另一面涂有alactone和25。
国防委员会-号码大小
0025-1001-31瓶100支
alactone 50毫克片剂呈椭圆形，淡橙色，有刻痕，覆膜，刻痕一侧为SEARLE和1041，另一侧为alactone和50，供应方式如下:
国防委员会-号码大小
0025-1041-31瓶100支
阿达通100毫克片剂为圆形，桃色，有刻痕，覆膜，刻痕面为SEARLE和1031刻痕，另一面为alactone和100刻痕。
国防委员会-号码大小
0025-1031-31瓶100支
储存在77°F(25°C)以下。
由辉瑞公司的辉瑞实验室部门分发。纽约，NY 10017。修订日期:2022年12月
副作用
下列具有临床意义的不良反应在说明书的其他地方有说明:
- 血钾过高(见警告和注意事项］
- 低血压和肾功能恶化[见]警告和注意事项］
- 电解质和代谢异常[见]警告和注意事项］
- 男性女乳症(见警告和注意事项］
- 肝功能损害、肝硬化和腹水患者的神经功能受损/昏迷[见]特定人群使用］
下列与使用螺内酯相关的不良反应是在临床试验或上市后报告中确定的。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。
消化系统:胃出血，溃疡，胃炎，腹泻和痉挛，恶心，呕吐。
生殖:性欲下降，无法达到或维持勃起，月经不规律或闭经，绝经后出血，乳房和乳头疼痛。
血液:白细胞减少(包括粒细胞缺乏症)，血小板减少。
超敏反应:发热、荨麻疹、丘疹或红斑性皮肤疹、过敏反应、血管炎。
代谢:高钾血症，电解质紊乱警告和注意事项]，低钠血症，低血容量。
肌肉骨骼:腿抽筋。
神经系统/精神:嗜睡，精神错乱，共济失调，头晕，头痛，嗜睡。
肝脏/胆:在螺内酯治疗中，有极少数病例报告出现了胆汁淤积/肝细胞混合毒性，并有一例死亡。
肾:肾功能不全(包括肾功能衰竭)。
皮肤:史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)，中毒性表皮坏死松解(TEN)，嗜酸性粒细胞增多和全身性症状的药物性皮疹(DRESS)，脱发，瘙痒。
药物的相互作用
增加血清钾的药物和补充剂
alactone与钾补充剂或可增加钾的药物同时服用可导致严重的高钾血症。一般来说，停用alactone的心力衰竭患者应停止补充钾警告和注意事项和临床药理学]。当接受alactone的患者改变ACE抑制剂或ARB治疗时，检查血清钾水平。
可以增加钾的药物包括:
- 血管紧张素转换酶抑制剂
- 血管紧张素受体阻滞剂
- 非甾体抗炎药(NSAIDs)
- 肝素和低分子量肝素
- 甲氧苄氨嘧啶
锂
与其他利尿剂一样，alactone降低了锂的肾脏清除率，从而增加了锂中毒的风险。当alactone同时使用时，定期监测锂离子水平[见]临床药理学]。
非甾体抗炎药(NSAIDs)
在一些患者中，使用非甾体抗炎药可降低利尿剂的利尿、利钠和降压作用。因此，当alactone和非甾体抗炎药同时使用时，应密切监测以确定利尿剂是否达到预期效果[见]临床药理学]。
地高辛
螺内酯及其代谢物干扰地高辛放射免疫测定，增加地高辛的明显暴露。螺内酯增加地高辛实际暴露的程度(如果有的话)是未知的。在同时服用地高辛的患者中，使用不与螺内酯相互作用的检测方法。
消胆胺
高钾血症代谢性酸中毒已报道患者同时给予阿达通胆胺。
乙酰水杨酸
乙酰水杨酸可能降低螺内酯的疗效。因此，当alactone和乙酰水杨酸同时使用时，alactone可能需要滴定到更高的维持剂量，并应密切观察患者以确定是否获得预期的效果[见]临床药理学]。
Abiraterone
在阿比特龙治疗的前列腺癌患者中，螺内酯与雄激素受体结合并可能增加前列腺特异性抗原(PSA)水平。不建议同时使用螺内酯和阿比特龙。
警告
的一部分“预防措施”部分
预防措施
血钾过高
alactone可引起高钾血症。肾功能受损或同时补充钾、含钾盐替代品或增加钾的药物(如血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂)会增加这种风险[见]药物的相互作用]。
开始或滴定alactone 1周内监测血清钾，此后定期监测。当alactone与其他引起高钾血症的药物或肾功能受损的患者同时服用时，可能需要更频繁的监测。
如果发生高钾血症，减少剂量或停用alactone并治疗高钾血症。
低血压和肾功能恶化
过度利尿可引起症状性脱水、低血压和肾功能恶化，特别是在盐耗尽患者或服用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II受体阻滞剂的患者中。同时使用肾毒性药物(如氨基糖苷类、顺铂和非甾体抗炎药)也可发生肾功能恶化。定期监测容积状态和肾功能。
电解质和代谢异常
除引起高钾血症外，alactone还可引起低钠血症、低镁血症、低钙血症、低氯血症碱中毒和高血糖症。无症状高尿酸血症可发生，很少有痛风沉淀。定期监测血清电解质、尿酸和血糖。
男子女性型乳房
alactone会导致男性乳房发育。在RALES中，心力衰竭患者平均每天服用一次26毫克的螺内酯，约9%的男性受试者出现了男性乳房发育。男性乳房发育的风险以剂量依赖性的方式增加，发病时间从1-2个月到1年以上变化很大。男性乳房发育症通常是可逆的。
临床前毒理学
致癌，诱变，生育障碍
致癌作用
在对Sprague Dawley大鼠进行的饮食给药研究中，口服alactone已被证明是一种致瘤物质，其增殖作用表现在内分泌器官和肝脏上。在一项为期18个月的研究中，使用约50,150和500mg /kg/天的剂量，甲状腺和睾丸良性腺瘤的发生率有统计学意义上的显著增加，在雄性大鼠中，肝脏增生性变化(包括肝细胞肥大和增生性结节)的剂量相关增加。在为期24个月的研究中，给大鼠施用约10、30、100和150毫克alactone /kg/天的剂量，其增殖作用范围包括雄性肝细胞腺瘤和睾丸间质细胞瘤的显著增加，以及两性甲状腺滤泡细胞腺瘤和癌的显著增加。良性子宫内膜间质息肉在女性中也有统计学上的显著增加。
诱变
在使用细菌或酵母进行的试验中，醛内通和canrenoate钾都没有产生诱变作用。在缺乏代谢激活的情况下，在哺乳动物试验中，alactone和canrenoate钾均未显示出致突变性在体外．在存在代谢激活的情况下，alactone在一些哺乳动物诱变试验中被报道为阴性在体外在其他哺乳动物试验中，致突变性尚无定论(但略有阳性)在体外．在存在代谢激活的情况下，据报道，在一些哺乳动物试验中，canrenate钾的致突变性试验呈阳性在体外有些人不确定，有些人则否定。
生育能力受损
在一项三胎繁殖研究中，雌性大鼠在饮食中摄入15和50毫克的alactone /kg/天，对交配和生育没有影响，但在50毫克/kg/天的情况下，死产幼鼠的发生率有轻微增加。给雌性大鼠注射alactone (100 mg/kg/day, ig, 7 d)，可延长雌性大鼠在治疗期间的发情时间，并在治疗后2周的观察期内诱导持续发情，从而延长雌性大鼠的发情周期。这些影响与卵巢卵泡发育迟缓和循环雌激素水平降低有关，这将损害交配、生育能力和生育能力。alactone(100毫克/公斤/天)，在雌性小鼠与未治疗的雄性小鼠同居两周期间，口服给药，减少了怀孕的交配小鼠的数量(效果显示是由抑制排卵引起的)，减少了怀孕小鼠的植入胚胎数量(效果显示是由抑制植入引起的)，200毫克/公斤的剂量也增加了交配的潜伏期。
特定人群使用
怀孕
风险概述
根据作用机制和动物研究结果，螺内酯可能影响胚胎发生过程中雄性的性别分化(见数据）.大鼠胚胎研究报告了雄性胎儿女性化和雌性胎儿在子宫内暴露于螺内酯的内分泌功能障碍。从已发表的病例报告和病例系列中获得的有限可用数据并未显示主要畸形或其他不良妊娠结局与螺内酯有关。妊娠期心力衰竭、肝硬化和控制不佳的高血压对母亲和胎儿都有风险临床考虑）.由于螺内酯的抗雄激素特性和动物实验数据对男性胎儿有潜在风险，因此避免孕妇使用螺内酯或告知孕妇螺内酯对男性胎儿有潜在风险。
该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%-4%和15%-20%。
临床考虑
疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险
患有充血性心力衰竭的孕妇早产的风险增加。在怀孕期间，中风量和心率增加，心输出量增加，尤其是在妊娠早期。心脏病的临床分类可能随着妊娠加重而导致产妇死亡。密切监测孕妇心衰的不稳定性。
有症状性肝硬化的孕妇通常预后不佳，包括肝功能衰竭、静脉曲张出血、早产、胎儿生长受限和孕产妇死亡。同时存在食管静脉曲张的患者预后更差。患有肝硬化的孕妇应仔细监测并进行相应的治疗。
妊娠期高血压会增加产妇发生先兆子痫、妊娠期糖尿病、早产和分娩并发症(如需要剖宫产和产后出血)的风险。高血压增加胎儿发生宫内生长受限和宫内死亡的风险。
数据
动物的数据
已在小鼠和家兔中进行了alactone致畸学研究，剂量高达20mg /kg/天。以体表面积为基础，小鼠体内的剂量大大低于人的最大推荐剂量，而兔体内的剂量接近人的最大推荐剂量。在小鼠中未观察到致畸或其他胚胎毒性作用，但在家兔中，20 mg/kg剂量会导致吸收率增加和活胎数减少。由于其抗雄激素活性和雄性形态发生对睾酮的需求，alactone可能对胚胎发生过程中雄性的性别分化产生不利影响。在妊娠第13天至第21天(胚胎发生和胎儿发育后期)给药200 mg/kg/天，观察到雄性胎儿雌性化。在妊娠后期暴露于50和100 mg/kg/天剂量的alactone的后代表现出生殖道的变化，包括雄性前列腺腹侧和精囊重量的剂量依赖性下降，雌性卵巢和子宫增大，以及其他内分泌功能障碍的迹象，这些变化一直持续到成年。alactone已知对动物内分泌有影响，包括孕激素和抗雄激素作用。
泌乳
风险概述
母乳中不含螺内酯;然而，来自一名产后17天的哺乳期妇女的有限数据显示，母乳中存在少量的活性代谢物，canrenone，这在临床上预计是无关紧要的。在这种情况下，没有报告母乳喂养的婴儿短期暴露于螺内酯后的不良反应;然而，对母乳喂养的婴儿的长期影响尚不清楚。没有关于螺内酯对牛奶产量影响的数据。考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对螺内酯的临床需求，以及螺内酯或潜在的母体疾病对母乳喂养的孩子的任何潜在不良影响。
儿童使用
在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。
老年使用
alactone基本上由肾脏排出，肾功能受损的患者对该药产生不良反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，应监测肾功能。
用于肾脏损害
alactone基本上由肾脏排出，肾功能受损的患者对该药产生不良反应的风险可能更大。肾损害患者高钾血症的风险增加。密切监测钾。
用于肝损害
alactone可引起液体和电解质平衡的突然改变，这可能导致神经功能受损，加重肝性脑病和伴有肝硬化和腹水的肝病患者昏迷。在这些患者中，在医院开始使用alactone剂量和给药方法和临床药理学]。
肝硬化患者对螺内酯及其代谢物的清除率降低。对于肝硬化患者，从最低初始剂量开始，缓慢滴定[见]剂量和给药方法和临床药理学]。
临床药理学
作用机制
螺内酯及其活性代谢物是醛固酮的特异性药理学拮抗剂，主要通过远曲肾小管中醛固酮依赖性钠钾交换位点受体的竞争性结合起作用。螺内酯会增加钠和水的排泄量，而钾会被保留。通过这种机制，螺内酯既可作为利尿剂又可作为降压药。本品可单独使用，也可与作用于肾小管近端的其他利尿剂合用。
药效学
醛固酮拮抗剂活性:在原发性和继发性醛固酮增多症中存在矿化皮质激素醛固酮水平升高。继发性醛固酮增多症通常涉及的水肿状态包括充血性心力衰竭、肝硬化和肾病综合征。通过与醛固酮竞争受体位置，螺内酯对这些情况下的水肿和腹水提供有效的治疗。
螺内酯可抵消主动利尿剂治疗引起的容量耗竭和相关钠流失引起的继发性醛固酮增多症。
药物动力学
吸收
在健康志愿者中，达到螺内酯和其活性代谢物canrenone血药浓度峰值的平均时间分别为2.6和4.3小时。
食物的作用
食品使螺内酯的生物利用度(以AUC测量)提高了约95.4%。患者应建立膳食中服用alactone的常规模式[见]剂量和给药方法]。
分布
螺内酯及其代谢产物90%以上与血浆蛋白结合。
消除
螺内酯的平均半衰期为1.4小时。其代谢产物canrenone、7-α-(硫甲基)螺内酯(TMS)和6-ß-羟基-7-α-(硫甲基)螺内酯(HTMS)的平均半衰期分别为16.5、13.8和15小时。
新陈代谢
螺内酯被迅速而广泛地代谢。代谢物可分为两大类:除去母体分子中的硫的代谢物(例如，canrenone)和保留硫的代谢物(例如，TMS和HTMS)。在人体中，TMS和7-α-硫代螺内酯在逆转合成矿物皮质激素氟化可的松对尿电解质组成的影响方面的效力大约是螺内酯的三分之一。然而，由于这些类固醇的血清浓度尚未确定，它们的不完全吸收和/或首过代谢不能排除是其减少的原因在活的有机体内活动。
排泄
代谢物主要通过尿液排出，其次通过胆汁排出。
特定的人群
年龄、性别、种族/民族和肾功能损害对螺内酯药代动力学的影响尚未有专门研究。
肝功能损害患者
据报道，肝硬化腹水患者螺内酯的终末半衰期延长特定人群使用]。
药物相互作用研究
增加血钾的药物和补充剂:alactone与钾补充剂、含钾盐替代品、富含钾的饮食或可增加钾的药物(包括ACE抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、非甾体抗炎药(NSAIDs)、肝素和低分子量肝素)同时服用可能导致严重的高钾血症[见]警告和注意事项和药物的相互作用]。
锂
alactone降低锂的肾脏清除率，引起锂中毒的高风险[见]药物的相互作用]。
非甾体抗炎药(NSAIDs)
在一些患者中，使用非甾体抗炎药可降低环、保钾和噻嗪类利尿剂的利尿、利钠和降压作用[见]药物的相互作用]。
乙酰水杨酸
单剂量的600毫克乙酰水杨酸抑制了螺内酯的利钠作用，这可能是由于抑制了小管canrenone的分泌，导致螺内酯的有效性降低[见]药物的相互作用]。
临床研究
心脏衰竭
随机醛内酯评价研究(RALES)是一项安慰剂对照的双盲研究，研究螺内酯对高度症状性心力衰竭和射血分数降低患者死亡率的影响。有资格参加的患者必须有射血分数≤35%，NYHA III-IV级症状，并且在入组前6个月内有NYHA IV级症状史。排除基线血清肌酐>2.5 mg/dL或近期升高25%或基线血清钾>5.0 mEq/L的患者。
随访和实验室测量(包括血清钾和肌酐)在前12周每4周进行一次，第一年每3个月进行一次，之后每6个月进行一次。
螺内酯起始剂量为25mg，每日一次。对初始剂量方案不耐受的患者在1至4周内将剂量减少到每隔一天一片25毫克。在8周时耐受每日一片的患者可根据研究者的判断将剂量增加到每日50mg。在研究结束时，随机分配服用螺内酯的患者的平均日剂量为26mg。
1663例患者按1:1随机分为螺内酯组和安慰剂组。87%的患者为白人，7%为黑人，2%为亚洲人，73%为男性，中位年龄67岁。中位射血分数为26%。NYHA III级占70%，IV级占29%。心衰病因缺血性占55%，非缺血性占45%。有心肌梗死史的占28%，高血压史的占24%，糖尿病史的占22%。中位基线血清肌酐为1.2 mg/dL，中位基线肌酐清除率为57 mL/min。
基线时，100%的患者服用利尿剂，95%的患者服用ACE抑制剂。在研究期间任何时间使用的其他药物包括地高辛(78%)、抗凝血剂(58%)、阿司匹林(43%)和受体阻滞剂(15%)。
RALES的主要终点是全因死亡率。由于在计划的中期分析中显示了显著的死亡率益处，因此提前终止了RALES。与安慰剂相比，螺内酯可使死亡风险降低30% (p<0.001;95%置信区间为18% ~ 40%)。安内酯还可将心脏原因(定义为心衰、心绞痛、室性心律失常或心肌梗死恶化)住院的风险降低30% (p <0.001;95%置信区间为18%至41%)。
各治疗组的生存曲线见图1。
图1所示。RALES治疗组生存率
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一些亚组的死亡率风险比见图2。螺内酯对死亡率的有利影响在男女和所有年龄组中都是相似的，除了年龄小于55岁的患者。RALES的非白人太少，无法评估其影响是否因种族而异。螺内酯在低基线血清患者中获益更大钾在射血分数<0.2的患者中，这一水平有所降低。这些亚组分析必须谨慎解释。
图2。RALES中按亚组划分的全因死亡率风险比
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| 图2:每个盒子的大小与样本量和事件率成正比。LVEF表示左室射血分数，Ser肌酐表示血清肌酐，Cr清除率表示肌酐清除率，ACEI表示血管紧张素转换酶抑制剂。 |
高血压
螺内酯的剂量效应高血压还没有很好地描述。在高血压患者中，降低收缩压在25至100毫克/天的剂量范围内观察到血压。大于100毫克/天的剂量通常不能进一步降低血压[见]剂量和给药方法]。
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