描述
AGGRASTAT含有盐酸替罗非班,一种非肽拮抗剂血小板GP IIb/IIIa受体,抑制血小板聚集.
盐酸替罗非班一水合物在化学上被描述为N(丁基磺酰)- o -[4-(4-哌替啶基)丁基]- l -酪氨酸monohydrochloride一水。
它的分子式是C22H36N2O5S•HCl•H2,其结构式为:
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盐酸替罗非班一水合物为白色至灰白色、不吸湿、自由流动的粉末,分子量为495.08。它很微溶于水。
AGGRASTAT注射液预混剂是作为无菌溶液提供的注射用水,用于静脉注射。溶液的pH值在5.5到6.5之间,用盐酸和/或氢氧化钠调节。
每100毫升预混等渗静脉注射剂含有5.618毫克盐酸替罗非班一水合物,相当于5毫克替罗非班(50微克/毫升)和以下非活性成分:氯化钠0.9克,二水柠檬酸钠54毫克,无水柠檬酸3.2毫克。
每250毫升预混等渗静脉注射含有14.045毫克盐酸替罗非班一水合物,相当于12.5毫克替罗非班(50微克/毫升)和以下非活性成分:2.25克氯化钠,135毫克二水合柠檬酸钠和8毫克无水柠檬酸。
AGGRASTAT注射液预混丸小瓶是一种无菌的、等渗的、静脉注射用的浓缩溶液,装在15ml小瓶中。不需要稀释。每15毫升预混等渗静脉注射小瓶含有4.215毫克盐酸替罗非班一水,相当于3.75毫克替罗非班,以及以下非活性成分:氯化钠120毫克,二水柠檬酸钠40.5毫克,无水柠檬酸和注射用水2.4毫克。
迹象
AGGRASTAT®用于降低非st段抬高急性冠脉综合征(NSTE-ACS)患者血栓性心血管事件(死亡、心肌梗死或难治性缺血/重复心脏手术的综合终点)的发生率。
剂量和给药方法
推荐剂量
推荐剂量为静脉注射25微克/千克,5分钟内,然后0.15微克/千克/分钟,持续18小时。
政府
仅限静脉注射使用。在溶液和容器允许的情况下,给药前应目视检查非注射药物是否有颗粒物质和变色。
打开100毫升或250毫升的预混袋,首先撕下铝箔包袋。塑料在灭菌过程中因吸湿而有些不透明;不透明度将逐渐减少。紧紧挤压内袋,检查是否有泄漏;如果发现任何泄漏或怀疑无菌,则应丢弃溶液。除非溶液清澈且密封完好,否则不要使用。
政府的指令
- 将AGGRASTAT的大剂量从15ml预混大剂量瓶中取出到注射器中。或者,AGGRASTAT的大剂量可以从100ml预混合瓶或从100ml或250ml预混合袋中给药。不要稀释。在5分钟内通过注射器或静脉泵给药。对于≥167 kg的患者,建议从15ml预混丸瓶中通过注射器给药,以确保给药时间不超过5分钟。
- 在给药后,立即从100ml预混瓶、100ml预混袋或250ml预混袋中通过静脉泵进行维持输注。
- 丢弃任何未使用的部分留在瓶或袋。
使用15ml预混合大剂量瓶的推荐大剂量可以使用以下公式计算:
体积(mL) = | 25mcg /kg ×体重(kg) 250微克/毫升 |
使用100ml预混合瓶、100ml预混合袋或250ml预混合袋的推荐剂量可使用以下公式计算:
体积(mL) = | 25mcg /kg ×体重(kg) 50微克/毫升 |
对于CrCl(肌酐清除率)> 60 mL/min的患者,使用100ml预混瓶、100ml预混袋或250ml预混袋的推荐输注速率可通过以下公式计算:
CrCl输注速率> 60ml /min (mL/h) = | 0.15 McG /kg/min ×体重(kg) × 60min /h 50微克/毫升 |
60kg CrCl > 60ml /min患者100ml预混瓶、100ml预混袋或250ml预混袋输注速率计算示例:
CrCl输注速率> 60ml /min (mL/h) = | 0.15微克/千克/分钟× 60千克× 60分钟/小时 50微克/毫升 |
= 10.8 mL/h |
药物兼容性
AGGRASTAT可与肝素、硫酸阿托品、多巴酚丁胺、多巴胺、盐酸肾上腺素、法莫替丁注射液、呋塞米、利多卡因、盐酸咪达唑仑、硫酸吗啡、硝化甘油、氯化钾和盐酸心得安在同一静脉内给药。不要通过与地西泮相同的静脉管线给药AGGRASTAT。不要添加其他药物或用注射器直接从袋中取出溶液。
肾损害的剂量调整
CrCl≤60 mL/min(使用Cockcroft-Gault方程与实际体重计算)患者的推荐剂量为5分钟内静脉注射25 mcg/kg,然后0.075 mcg/kg/min,长达18小时。
CrCl≤60ml /min患者使用100ml预混瓶、100ml预混袋或250ml预混袋的推荐输注速率可由下式计算:
CrCl输注速率≤60ml /min (mL/h) = | 0.075 McG /kg/min ×体重(kg) × 60min /h 50微克/毫升 |
如何提供
剂型及剂量
AGGRASTAT这是一种透明的、未保存的、无色的、等渗的、无菌的、用于强直调节的氯化钠预混注射液,如下所示:
表1 AGGRASTAT的强度和包装
强度 | 体积-包装 |
50微克/毫升 | 250毫升-袋 |
50微克/毫升 | 100毫升-袋 |
50微克/毫升 | 100ml -小瓶 |
250微克/毫升 | 15毫升小瓶 |
储存和处理
AGGRASTAT作为一种透明的,非保存的,无色的,等渗的,无菌的氯化钠预混溶液,用于强直调节。
表8 agastat产品细节
强度 | 总金额 | 总金额 | 国防委员会# |
50微克/毫升 | 12.5 mg/250 mL | 袋 | 25208-002-02 |
50微克/毫升 | 5mg / 100ml | 袋 | 25208-002-01 |
50微克/毫升 | 5mg / 100ml | 瓶 | 25208-002-03 |
250微克/毫升 | 3.75 mg/ 15ml | 丸瓶 | 25208-001-04 |
仅限静脉注射使用
储存AGGRASTAT在受控室温下,25°C(77°F),允许在15-30°C(59-86°F)之间漂移[见USP受控室温]。不要冻住。储存时避光。
分销机构:MEDICURE PHARMA, INC。普林斯顿,NJ 08540 USA。修订日期:2020年12月
副作用
临床试验经验
由于临床试验是在各种不同的条件下进行的,因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较,也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。
在PRISM(血小板受体抑制治疗缺血性综合征),PRISM- plus(血小板受体抑制治疗缺血性综合征-受不稳定体征和症状限制的患者)和RESTORE(替罗非班对结局和再狭窄的随机疗效研究)试验中,1946例患者接受AGGRASTAT联合肝素治疗,2002例患者单独接受AGGRASTAT治疗约3天。43%的患者年龄大于65岁,约30%的患者为女性。在推荐方案的临床研究中(25mcg /kg丸,然后0.15 mcg/kg/min维持输注),AGGRASTAT与阿司匹林、氯吡格雷、肝素或比伐鲁定联合给药,超过8000例患者通常≤24小时。大约30%的人口年龄大于65岁,大约25%是女性。
出血
PRISM-PLUS养生法
PRISM-PLUS研究中使用TIMI标准的大出血和小出血发生率如下所示。
表2 PRISM-PLUS的TIMI大出血和小出血
出血 (TIMI标准)‡§ |
PRISM-PLUS (nste - acs) | |
AGGRASTAT* +肝素 (N = 773) |
肝素单独 (N = 797) |
|
主要出血 | 1.4% | 0.8% |
轻微的出血 | 10.5% | 8.0% |
输血 | 4.0% | 2.8% |
*初滴0.4 McG /kg/min;0.10 McG /kg/min维持输注。 ‡严重=血红蛋白下降> 5.0 g/dL,伴或不伴明确部位、颅内出血或心包填塞。 §轻微=血红蛋白下降> 3.0 g/dL,伴有已知部位出血、自发性肉眼血尿、呕血或咯血。 |
PRISM-PLUS经皮手术患者的TIMI大出血发生率如下所示。
表3 PRISM-PLUS经皮手术相关的TIMI大出血
AGGRASTAT +肝素 | 肝素单独 | |||
N | % | N | % | |
处理前 | 773 | 0.3 | 797 | 0.1 |
血管造影后 | 697 | 1.3 | 708 | 0.7 |
PTCA后 | 239 | 2.5 | 236 | 2.2 |
AGGRASTAT联合肝素组(N=31)和AGGRASTAT单用肝素组(35%)在停药后1天内,PRISM-PLUS接受冠状动脉搭桥手术(CABG)的患者TIMI大出血发生率分别为17%和35%。
推荐(“高剂量丸”)方案
大出血的发生率(包括任何颅内、眼内或腹膜后出血,与血红蛋白下降> 3 g/dL或任何血红蛋白下降4 g/dL相关的临床明显出血迹象,需要输血≥2 U血液制品的出血,7天内直接导致死亡的出血或需要干预的血流动力学损害)与使用PRISM-PLUS AGGRASTAT方案的受试者观察到的发生率一致。ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者在接受AGGRASTAT治疗前使用纤维蛋白溶栓治疗,在PCI抢救期间使用推荐方案时出血增加。
浸渍
无论药物关系如何,发生率> 1%且数值高于对照组的非出血性不良事件发生率如下:
表4 PRISM-PLUS的非出血性不良反应
AGGRASTAT +肝素(N=1953)% | 单独使用肝素(N=1887)% | |
整体身体 | ||
水肿、肿胀 | 2 | 1 |
痛、盆腔 | 6 | 5 |
反应,血管迷走神经 | 2 | 1 |
心血管系统 | ||
心动过缓 | 4 | 3. |
冠状动脉夹层 | 5 | 4 |
肌肉骨骼系统 | ||
疼痛,腿 | 3. | 2 |
神经系统/精神 | ||
头晕 | 3. | 2 |
皮肤和皮肤附件 | ||
出汗 | 2 | 1 |
血小板减少症
用AGGRASTAT加肝素治疗的患者血小板计数比单独用肝素治疗的患者更容易下降。停用AGGRASTAT后,这些降低是可逆的。血小板减少到< 90,000/mm的患者百分比3.为1.5%,而单独接受肝素治疗的患者为0.6%。血小板减少到< 50,000/mm的患者百分比3.为0.3%,而单独接受肝素治疗的患者为0.1%。
上市后经验
在批准后使用AGGRASTAT期间发现了以下额外的不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的,因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。
超敏反应:在AGGRASTAT输注的第一天、初始治疗期间和再给AGGRASTAT期间发生了严重的过敏反应,包括过敏反应。有些病例伴有严重的血小板减少症(血小板计数< 10,000/mm)3.)。没有关于替罗非班抗体形成的信息。
药物的相互作用
同时使用纤溶剂、抗凝剂和抗血小板药物会增加出血的风险。
警告
的一部分“预防措施”部分
预防措施
一般出血风险
出血是AGGRASTAT治疗期间最常见的并发症。大多数与AGGRASTAT相关的出血发生在心导管插管的动脉通路部位。尽量减少使用创伤性或潜在创伤性手术,如动脉和静脉穿刺、肌肉注射、鼻气管插管等。
同时使用纤溶剂、抗凝剂和抗血小板药物会增加出血的风险。
血小板减少症
阿格司他有重度血小板减少的报道。治疗开始后约6小时开始监测血小板计数,此后每天监测血小板计数。如果血小板计数下降到< 90,000/mm3.监测血小板计数以排除假性血小板减少症。如果确诊为血小板减少症,停用AGGRASTAT和肝素。先前暴露于糖蛋白(GP) IIb/IIIa受体拮抗剂可能增加发生血小板减少症的风险[见]不良反应]。
临床前毒理学
致癌,诱变,生育障碍
AGGRASTAT的致癌潜力尚未得到评估。
盐酸替罗非班在在体外微生物诱变和V-79哺乳动物细胞诱变试验。此外,没有证据表明,在直接的遗传毒性在体外碱性洗脱和在体外染色体畸变测定。静脉注射剂量高达5 mg /kg的替罗非班后,雄性小鼠骨髓细胞中没有诱导染色体畸变(以体表面积为基础比较,约为人体最大推荐日剂量的3倍)。
在研究中,雄性和雌性大鼠静脉注射高达5mg /kg/天的替罗非班(以体表面积为基础,约为人体每日最大推荐剂量的5倍),其生育能力和生殖能力未受影响。
特定人群使用
怀孕
风险概述
虽然已发表的数据不能明确地证实没有风险,但现有已发表的病例报告并没有证实妊娠期间使用替罗非班与重大出生缺陷、流产或不良孕产妇或胎儿结局之间存在关联。未经治疗的心肌梗塞对孕妇和胎儿是致命的临床考虑)。盐酸替罗非班静脉注射剂量高达5mg /kg/天(按体表面积比较,分别约为大鼠和家兔最大推荐日剂量的5倍和13倍)的研究显示对胎儿没有危害。
该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中,在临床确认的妊娠中,主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。
临床考虑
与疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险
心肌梗死是妊娠期的一种医学紧急情况,如果不及时治疗,对孕妇和胎儿可能是致命的。
数据
动物的数据
表5中的任何一项研究均未发现母体或发育毒性的证据。
表5发育毒性研究
研究类型 | 物种 | 暴露剂量/ * | 持续时间/时间接触 |
(1)测距 | 老鼠 (N = 30) |
1、2、5 mg/kg/天IV (N=10 /组) |
从GD 6到LD 20每天一次 |
(2)发育毒性 | 老鼠 (N = 66) |
1、2、5 mg/kg/天IV (N=22 /组) |
从妊娠6期到妊娠20期每天一次 |
(3)断奶后发育毒性评价 | 老鼠 (N = 66) |
1、2、5 mg/kg/天IV (N=22 /组) |
从GD 6到LD 20每天一次 |
(4)测距(非孕妇) | 兔子 (N = 21) |
1、2、5 mg/kg/天IV (N=7 /组) |
每天一次,连续14天 |
(5)测距(孕妇) | 兔子(N = 30) | 1、2、5 mg/kg/天IV (N=10 /组) |
从第7期至第20期每天一次 |
(6)发育毒性 | 兔子 (N = 60) |
1、2、5 mg/kg/天 (N=20 /组 |
从第7期至第20期每天一次 |
*按体表面积比较,5mg /kg/天分别是大鼠和家兔最大推荐日剂量的5倍和13倍。 |
泌乳
风险概述
没有关于替罗非班在母乳中的存在,药物对母乳喂养婴儿的影响,或药物对母乳生产的影响的数据。然而,替罗非班存在于鼠乳中。母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对AGGRASTAT的临床需要以及AGGRASTAT或潜在母亲状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不良影响一并考虑。
儿童使用
在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。
老年使用
AGGRASTAT的对照临床研究中,43%的患者年龄在65岁及以上,12%的患者年龄在75岁及以上。就疗效而言,AGGRASTAT在老年人(≥65岁)中的效果与年轻患者(< 65岁)相似。与年轻患者相比,接受AGGRASTAT联合肝素治疗或单独接受肝素治疗的老年患者出血并发症发生率更高,但无论年龄如何,AGGRASTAT联合肝素治疗的患者出血风险增量与单独接受肝素治疗的患者相似。不建议老年人调整剂量[见]剂量和给药方法]。
肾功能不全
中度至重度肾功能不全患者AGGRASTAT的血浆清除率降低。在严重肾功能不全的患者中减少AGGRASTAT的剂量剂量和给药方法和临床药理学]。
AGGRASTAT在血液透析患者中的安全性和有效性尚未确定。
过量
在临床试验中,AGGRASTAT的意外过量发生在初始输注推荐剂量的2倍以上。当剂量高达9.8倍于0.15 mcg/kg/min维持输注速率时,会发生意外过量。
过量用药最常见的表现是出血,主要是轻微的皮肤粘膜出血事件和心导管穿刺部位的轻微出血警告和注意事项]。
过量的AGGRASTAT应通过评估患者的临床状况和停止或适当调整药物输注来治疗。
AGGRASTAT可通过血液透析去除。
禁忌症
AGGRASTAT禁忌用于以下患者:
- 对阿格司他的严重超敏反应(即过敏性反应)[见不良反应]。
- 先前暴露于AGGRASTAT后的血小板减少史[见不良反应]。
- 活跃的内部出血或出血史,重大外科手术或严重的身体创伤在前一个月[见]不良反应]。
临床药理学
作用机制
AGGRASTAT是纤维蛋白原结合GP IIb/IIIa受体的可逆拮抗剂,GP IIb/IIIa受体是参与血小板聚集的主要血小板表面受体。当静脉给药时,AGGRASTAT抑制体外血小板聚集在剂量和浓度依赖的方式。
根据PRISM-PLUS方案,在30分钟内给予0.4 mcg/kg/min,然后进行0.1 mcg/kg/min的维持输注,在30分钟输注结束时,血小板聚集抑制达到> 90%。当按照推荐的方案给予25微克/千克,然后维持输注0.15微克/千克/分钟,10分钟内达到> 90%的血小板聚集抑制。停止输注AGGRASTAT后,血小板聚集抑制是可逆的。
药效学
AGGRASTAT抑制血小板功能,证明了它的抑制能力体外磷酸腺苷(ADP)诱导血小板聚集,延长冠心病患者出血时间。抑制作用的时间过程与药物的血药浓度曲线相似。
停止输注AGGRASTAT 0.10 mcg/kg/min后,体外在大约90%的冠状动脉疾病患者中,血小板聚集在4 - 8小时内恢复到接近基线水平。在该方案中加入肝素并没有显著改变血小板聚集抑制(IPA) > 70%的受试者百分比,但确实增加了平均出血时间,以及出血时间延长至> 30分钟的患者数量。停止0.15 mcg/kg/min输注后,观察到类似的血小板聚集恢复率。
药物动力学
替罗非班的半衰期约为2小时。它主要通过肾脏排泄从血浆中清除,约65%的给药剂量出现在尿液中,约25%出现在粪便中,两者主要以不变的替罗非班形式存在。新陈代谢似乎是有限的。
替罗非班不与血浆蛋白高度结合,蛋白结合在0.01至25微克/毫升范围内与浓度无关。人血浆中未结合的部分为35%。替罗非班的稳态分布容积为22 ~ 42升。
在健康受试者中,替罗非班的血浆清除率为213 ~ 314 mL/min。肾脏清除率占血浆清除率的39% ~ 69%。
特定的人群
性别、种族、年龄或肝功能损害对替罗非班清除没有影响。
肾功能不全
肌酐清除率< 60 mL/min的受试者血浆替罗非班清除率降低约40%,肌酐清除率<30 mL/min的患者血浆替罗非班清除率降低> 50%,包括需要血液透析的患者[见]剂量和给药方法]。通过血液透析去除替罗非班。
临床研究
两项大规模临床研究证实了AGGRASTAT治疗NSTE-ACS(不稳定型心绞痛/非st段抬高型心肌梗死)的疗效。这两项研究分别在经皮冠状动脉血管重建术(如有指证)前后(PRISM- plus)和与肝素在相似人群中的比较(PRISM)中单独使用AGGRASTAT和加用肝素。下面将详细讨论这些试验。
PRISM-PLUS(血小板受体抑制用于缺血性综合征管理-受不稳定体征和症状限制的患者)
在双盲PRISM-PLUS试验中,1570例在进入研究12小时内记录的NSTE-ACS患者被随机分配到AGGRASTAT(30分钟初始输注0.4 mcg/kg/min,随后维持输注0.10 mcg/kg/min)联合肝素(静脉滴注5000 U,随后滴注1000 U/h,以维持激活的部分凝血活素时间(APTT)约为对照的2倍)或肝素单独使用。所有患者均同时服用阿司匹林,除非有禁忌症。对接受医学治疗或接受血运重建手术的患者进行了研究。患者在研究药物治疗下接受了48小时的医疗稳定治疗,并在96小时前进行血管造影(如果有指示,可以进行血管成形术/动脉粥样硬化切除术,同时在手术后继续使用AGGRASTAT和肝素12-24小时)。阿格司他和肝素可以持续108小时。排除抗凝、失代偿性心力衰竭、血小板计数< 150000 /mm的禁忌证3.血清肌酐> 2.5 mg/dL。人口平均年龄63岁;32%的患者为女性,大约一半的患者表现为非st段抬高型心肌梗死。患者接受AGGRASTAT治疗的平均时间为71小时。
第三组患者最初被随机分配到单独使用AGGRASTAT(不使用肝素)。在临时观察中发现,这一组的死亡率高于其他两组时,这支手臂就停止了。
研究的主要终点是难治性缺血、新发心肌梗死和7天内死亡的综合结果。总体复合主要终点的风险降低了32%。对复合材料的各组分分别进行检测,结果见表6。注意,单个组件的总和可能大于组合(如果患者经历多个组件事件,则只有一个事件计入组合)。
表6 PRISM-PLUS治疗第7天的主要结局
端点 | AGGRASTAT +肝素 (N = 773) |
肝素钠 (N = 797) |
减少风险 | 假定值 |
死亡、新发心肌梗死和7天难治性缺血 | 12.9% | 17.9% | 32% | 0.004 |
死亡 | 1.9% | 1.9% | --- | --- |
心肌梗死 | 3.9% | 7.0% | 47% | 0.006 |
耐火材料缺血 | 9.3% | 12.7% | 30% | 0.023 |
在第7天观察到的益处随着时间的推移而保持。复合终点在30天和6个月时的风险降低情况如下面的Kaplan-Meier曲线。
图1所示。PRISM-PLUS中首次死亡事件、新发心肌梗死或难治性缺血的时间
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按性别对结果进行的分析表明,接受医疗管理或接受后续治疗的妇女经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)/atherectomy女性从AGGRASTAT获得的获益(相对风险95%置信限为0.61-1.74)少于男性(0.43-0.89)(p=0.11)。这种差异可能是真正的治疗差异,也可能是这些亚组中其他差异的影响,或者是偶然发生的。
在PRISM-PLUS研究中,大约90%的患者接受了治疗冠状动脉造影30%的人接受了血管成形术/动脉粥样硬化切除术在研究的前30天。这些患者中的大多数在整个过程中继续服用研究药物。血管成形术/动脉粥样硬化切除术后,AGGRASTAT持续12-24小时(平均15小时)。AGGRASTAT在第30天的效果似乎没有差异子- - - - - -接受或未接受PTCA治疗的人群冠脉搭桥术在手术前和手术后。
PRISM(血小板受体抑制治疗缺血性综合征)
在PRISM研究中,一项随机、平行、双盲研究,3232例NSTE-ACS在没有冠状动脉介入治疗的情况下,随机分为AGGRASTAT组(初始剂量为0.6 mcg/kg/min,持续30分钟,随后为0.15 mcg/kg/min,持续47.5小时)或AGGRASTAT组肝素钠(5000单位静脉滴注,随后1000u /h滴注,持续48小时)。人口平均年龄为62岁;32%的患者为女性,25%的患者为非st段抬高性心肌梗死。30%的人没有心电图心脏的证据缺血.排除标准与PRISM-PLUS相似。主要终点为的复合终点耐火材料48小时药物输注结束时出现缺血、心肌梗死或死亡。结果如表7所示。
表7 PRISM -心脏缺血事件的主要结局
复合端点 (死亡、心肌梗塞或难治性缺血) |
AGGRASTAT (N = 1616) |
肝素钠 (N = 1616) |
减少风险 | 假定值 |
2天(药物输注结束) | 3.8% | 5.6% | 33% | 0.015 |
7天 | 10.3% | 11.3% | 10% | 0.33 |
在PRISM研究中,答案是否定的不利影响AGGRASTAT对7天或30天死亡率的影响。该结果与PRISM-PLUS研究的结果不同,在PRISM-PLUS研究中,数据安全监测委员会在7天死亡率增加的中期分析中放弃了不含肝素的AGGRASTAT组(N=345)。
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