描述
Aducanumab-avwa是一种重组人类免疫球蛋白γ - 1 (IgG1)单克隆抗体针对聚合的可溶的和不可溶的形式淀粉样蛋白β，在中国仓鼠卵巢细胞系中表达。Aducanumab-avwa分子量约为146 kDa。
ADUHELM (aducanumab-avwa)注射液是一种不含防腐剂，无菌，透明至乳白色，无色至黄色的溶液，稀释后用于静脉输注，单剂量小瓶供应，浓度为170 mg/1.7 mL (100 mg/mL)或300 mg/ 3ml (100 mg/mL) ADUHELM。
每毫升溶液含有100毫克aducanumab-avwa和精氨酸盐酸(31.60 mg)， L-组氨酸(0.60 mg)， L-组氨酸盐酸盐一水合物(3.39 mg)， L-甲硫氨酸(1.49 mg)，聚山梨酯80 (0.50 mg)，注射用水，pH值约为5.5。
迹象
ADUHELM适用于治疗阿尔茨海默病。ADUHELM治疗应开始于以下患者轻度认知障碍或轻微痴呆疾病的阶段，在临床试验中开始治疗的人群。在疾病的早期或晚期开始治疗没有安全性或有效性的数据。该适应症是基于ADUHELM治疗患者中观察到的β淀粉样蛋白斑块减少而加速批准的临床研究]。该适应症的继续批准可能取决于在验证性试验中对临床益处的验证。
剂量和给药方法
病人的选择
确认β淀粉样蛋白的存在病理在开始治疗之前[见]临床药理学]。
剂量指示
初始滴定后，ADUHELM的推荐剂量为10mg /kg(见表1)。ADUHELM每四周静脉(IV)输注约1小时，间隔至少21天。
表1:给药时间表
| 静脉输液 (每4星期一次) |
ADUHELM剂量 (服药时间约一小时) |
| 输注1和2 | 1毫克/公斤 |
| 第3、4次输液 | 3毫克/公斤 |
| 第5、6次输液 | 6毫克/公斤 |
| 输液7及以上 | 10毫克/公斤 |
淀粉样蛋白相关影像学异常的监测和给药中断
ADUHELM可引起淀粉样蛋白相关的影像学异常-水肿(ARIA-E)和-含铁血黄素沉积(ARIA-H)[见]警告和注意事项]。
ARIA监控
在开始治疗前获得最近(一年内)的脑磁共振成像(MRI)。5 .术前获取核磁共振成像th输注(首次剂量6mg /kg)th9 .输注(首次剂量10mg /kg)th输注(第三次剂量10mg /kg)th输注(第六次剂量10mg /kg)。
ARIA患者中断给药的建议
如果在暂时停药后恢复给药，可以在停药前以相同的剂量和滴定计划恢复给药。在评估潜在的剂量悬浮时，应考虑达到并维持10mg /kg剂量的益处。
ARIA-E
ARIA-E患者的给药中断情况见表2。
表2:ARIA-E患者的剂量建议
| 临床症状 | MRI上ARIA-E严重程度 | ||
| 温和的 | 温和的 | 严重的 | |
| 无症状的 | 可以继续按目前的剂量和计划给药吗 | 暂停给药1 | 暂停给药1 |
| 温和的 | 是否可以根据临床判断继续给药 | 暂停给药1 | |
| 中度或重度 | 暂停给药1 | ||
| 1.暂停治疗，直到MRI显示x线片消退，如果出现症状，应予以缓解;恢复给药应以临床判断为指导。 | |||
ARIA-H
ARIA-H患者的给药中断情况见表3。
表3:ARIA-H患者的剂量建议
| 临床症状 | ARIA-H MRI严重程度 | ||
| 温和的 | 温和的 | 严重的 | |
| 无症状的 | 可以继续按目前的剂量和计划给药吗 | 暂停给药1 | 暂停给药2 |
| 有症状的 | 暂停给药1 | 暂停给药1 | |
| 1.暂停治疗，直到MRI显示x线片消退，如果出现症状，应予以缓解;恢复给药应以临床判断为指导。 2.暂停治疗，直到MRI显示放射学稳定，如果有症状，则缓解;在考虑是否继续治疗或永久停用ADUHELM时使用临床判断。 |
|||
在ADUHELM治疗期间发生脑出血直径大于1cm的患者，暂停给药，直到MRI显示放射学稳定和症状(如果存在)消退。在研究1和研究2中，发生脑出血直径大于1cm的患者永久停止给药。在考虑是否继续治疗或永久停用ADUHELM时使用临床判断。
错过剂量后恢复ADUHELM
如果错过输注，应尽快恢复相同剂量的给药[见]剂量指示]。每4周注射一次，间隔至少21天。
稀释的指令
- 制备ADUHELM静脉输液稀释液时采用无菌技术。每瓶仅供单剂使用。丢弃任何未使用的部分。
- 根据患者的实际体重计算剂量、所需ADUHELM溶液的总体积和所需的瓶数。每瓶含有ADUHELM浓度为每毫升100毫克。一个完整的剂量可能需要多瓶。
- 为所需的体积选择正确的小瓶[参见]剂型及剂量]。
- 检查ADUHELM溶液对乳白色透明，对黄色溶液无色。如果存在不透明颗粒、变色或其他异物，请勿使用。
- 从小瓶上取下可翻转的盖子。将注射器针头通过橡胶塞的中心插入小瓶。
- 从小瓶中取出所需体积的ADUHELM，加入100ml 0.9%氯化钠注射液(USP)的输注袋中。请勿使用其他静脉稀释剂配制ADUHELM稀释溶液。
- 轻轻翻转装有ADUHELM稀释溶液的输液袋，使其完全混合。不要摇晃。
- 稀释后，建议立即使用。如果不立即给药，将稀释后的ADUHELM溶液储存在0.9%氯化钠注射液中，USP在2°C至8°C(36°F至46°F)下冷藏3天，或在室温高达30°C(86°F)下冷藏12小时。
- 在输注前，将ADUHELM稀释溶液加热至室温。
政府的指令
- 在给药之前，目视检查ADUHELM稀释溶液是否有颗粒或变色。如有变色、不透明或异物，请勿使用。
- 通过含有无菌、低蛋白结合、0.2或0.22微米在线过滤器的静脉滴注ADUHELM稀释溶液约1小时。
- 在首次观察到任何与超敏反应相一致的体征或症状时，立即停止输液[见]警告和注意事项]。
如何提供
剂型及剂量
ADUHELM是一种透明至乳白色，无色至黄色的溶液，可作为:
- 注射:170毫克/1.7毫升(100毫克/毫升)，单剂量瓶
- 注射:300mg / 3ml (100mg /mL)，单剂量瓶
储存和处理
如何提供
ADUHELM (aducanumab-avwa)注射剂是一种不含防腐剂，无菌，透明至乳白色，无色至黄色的溶液。ADUHELM每盒供应一瓶如下:
170毫克/1.7毫升(100毫克/毫升)单剂量瓶(带红色翻盖)-国防委员会64406-101-01
300mg / 3ml (100mg /mL)单剂量瓶(蓝色翻盖)-国防委员会64406-102-02
储存和处理
未启封的瓶
- 保存在原纸箱，直到使用，以保护避光。
- 储存在2°C至8°C(36°F至46°F)的冰箱中。
- 不要冷冻或摇晃。
- 如果没有冰箱，ADUHELM可以在原始纸箱中不打开保存，以保护在室温高达25°C(77°F)的情况下避光长达3天。
- 在稀释之前，如果有必要，可以将未开封的ADUHELM瓶从原始纸箱中取出并放回冰箱。在室温高达25°C(77°F)的情况下，避光冷藏的总时间不应超过24小时。
制造:Biogen Inc.， Cambridge, MA 02142, usa。
副作用
下列具有临床意义的不良反应在说明书的其他地方有说明:
- 淀粉样蛋白相关影像学异常[见]警告和注意事项]
- 过敏反应[参见警告和注意事项]
临床试验经验
由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。
ADUHELM的安全性已在3,078例接受至少一剂ADUHELM的患者中进行了评估。在两项针对阿尔茨海默病患者的安慰剂对照研究(研究1和研究2)中，共有1105名患者接受了10mg /kg的ADUHELM治疗临床研究]。在这1105例患者中，约52%为女性，76%为白人，10%为亚洲人，3%为西班牙裔或拉丁裔。入组时的平均年龄为70岁(50 - 85岁)。
在研究1和研究2的联合安慰剂对照和长期延长期中，834例患者每月接受至少一次ADUHELM剂量10mg /kg，持续至少6个月，551例患者至少12个月，309例患者至少18个月。在安慰剂对照和长期延长期间，10mg /kg剂量组中有5%(1386例中有66例)的患者因不良反应退出研究。在联合安慰剂对照和长期延长期间，导致研究退出的最常见不良反应是ARIA-H表面性铁沉着症。表5显示了至少2%的ADUHELM治疗患者报告的不良反应，并且至少比安慰剂组患者多2%。
表5:在研究1和研究2中，ADUHELM 10mg /kg治疗至少2%的患者报告不良反应，且至少比安慰剂高2%
| 不良反应 | ADUHELM 10mg /kg N = 1105% |
安慰剂 N = 1087% |
| ARIA-E | 35 | 3. |
| 头疼一个 | 21 | 16 |
| ARIA-H microhemorrhage | 19 | 7 |
| ARIA-H浅表性铁沉着症 | 15 | 2 |
| 秋天 | 15 | 12 |
| 腹泻b | 9 | 7 |
| 精神错乱/谵妄/精神状态改变/神志不清 | 8 | 4 |
| 一个头痛包括与不良反应相关的术语头痛、头部不适、偏头痛、先兆偏头痛和枕神经痛。 b腹泻包括不良反应相关术语腹泻和感染性腹泻。 c混乱/谵妄/精神状态改变/定向障碍包括不良反应相关术语:混乱状态、谵妄、意识状态改变、定向障碍、意识水平低下、注意力障碍、精神损害、精神状态改变、术后混乱和嗜睡。 |
||
药物的相互作用
未提供任何资料
警告
的一部分预防措施部分。
预防措施
淀粉样蛋白相关影像学异常
针对β -淀粉样蛋白聚集形式的单克隆抗体，包括ADUHELM，可引起淀粉样蛋白相关成像异常(ARIA)，其特征为ARIA伴水肿(ARIA- e)，在MRI上可观察到脑水肿或腹腔积液，以及ARIA伴含铁血黄素沉积(ARIA- h)，包括微出血和浅表性铁血黄素沉着。ARIA-H可在阿尔茨海默病患者中自发发生。ARIA-H与针对β -淀粉样蛋白聚集形式的单克隆抗体相关，通常与ARIA-E的发生相关。任何原因的ARIA-H和ARIAE都可能同时发生。ARIA通常是无症状的，尽管严重和危及生命的事件，包括癫痫发作和癫痫持续状态，很少发生。在ARIA中很少发生致命事件。然而，ARIA与致命结果之间的因果关系尚未建立。当出现ARIA时，报告的相关症状可能包括头痛、精神错乱、视觉改变、头晕、恶心和步态困难。局灶性神经功能缺损也可能发生。与ARIA相关的症状通常会随着时间的推移而消退。
ARIA的发病率
在研究1和研究2中，10%(110/1105)的ADUHELM患者出现症状性ARIA。在观察期间，88%的患者与ARIA相关的临床症状得到缓解。在接受ADUHELM治疗的患者中，有0.3%报告了与ARIA相关的严重症状。总的来说，与ARIA-E的初始发作(25%)相比，ARIA-E的复发发作(12%)较少出现症状。
包括无症状放射学事件在内，在研究1和研究2中，接受ADUHELM 10mg/kg治疗的患者中有41%(454/1105)出现ARIA，而接受安慰剂治疗的患者中有10%(111/1087)出现ARIA。ADUHELM 10 mg/kg组患者中有35%(387/1105)出现ARIA-E，而安慰剂组患者中只有3%(29/1087)出现ARIA-E。ADUHELM组28%(312/1105)的患者出现ARIA-H，而安慰剂组为9%(94/1087)。与安慰剂相比，ADUHELM的分离ARIA-H(即未经历ARIA-E的患者的ARIA-H)没有增加。
在研究1和研究2中，10mg /kg ADUHELM组的癫痫发作总发生率为0.5%，与ARIA无关，安慰剂组为0.8%。在10mg /kg ADUHELM组ARIA患者中，癫痫发作发生率为0.7%。在ADUHELM治疗患者的安慰剂对照和长期扩展研究中报告了癫痫持续状态。
在研究1和研究2中，0.5%(6/1105)的患者在ADUHELM治疗后出现了直径大于1cm的脑出血，而安慰剂组的这一比例为0.4%(4/1087)。在使用ADUHELM等针对β淀粉样蛋白的单克隆抗体的患者中，有报道发生脑出血事件，包括致命事件。
ApoE ε4携带者状况与ARIA风险
在研究1和研究2中，已知载脂蛋白E ε4 (ApoE ε4)基因型的患者中，ADUHELM组患者中有17%(182/1103)为ApoE ε4纯合子，51%(564/1103)为杂合子，32%(357/1103)为非携带者。在ADUHELM治疗的患者中，ApoE ε4纯合子的症状性ARIA发生率(16%)高于杂合子(11%)和非携带者(5%)。然而，在ApoE ε4携带者和非携带者中，ARIA-E严重不良反应的发生率相似(纯合子为2%，杂合子为1%，非携带者为2%)，包括死亡、持续或严重残疾或丧失能力、住院或其他可能需要干预以防止严重后果的医学上重要事件的风险。ApoE ε4携带者和非携带者对ARIA管理的建议没有差异[见]剂量和给药方法]。在决定开始ADUHELM治疗时，考虑检测ApoE ε4携带者状态，以告知发生ARIA的风险。
射线的发现
根据表4所示的标准对ADUHELM相关ARIA的放射学严重程度进行分类。
表4:ARIA MRI分类标准
| 咏叹调类型 | 射线严重程度 | ||
| 温和的 | 温和的 | 严重的 | |
| ARIA-E | FLAIR高信号局限于沟和/或皮层/皮层下白质< 5厘米的一个位置 | FLAIR高强度5 - 10cm，或超过1个受累部位，每个部位均< 10cm | FLAIR高强度测量> 10 cm，常伴有明显的皮层下白质和/或脑沟受累。可以注意到一个或多个独立的参与地点。 |
| ARIA-H microhemorrhage | ≤4例新发微出血 | 5到9例新增微出血 | 10例以上新发微出血 |
| ARIA-H浅表性铁沉着症 | 1个浅表性铁沉着灶区 | 2个浅表性铁沉着灶 | > 2个浅表性铁沉着灶 |
大多数ARIA- e放射事件发生在治疗早期(在前8次剂量内)，尽管ARIA可以在任何时间发生，患者可以有1次以上的发作。在ADUHELM治疗的患者中，ARIA-E的最大放射学严重程度为10%(115/1105)的患者为轻度，20%(223/1105)的患者为中度，4%(49/1105)的患者为重度。决议在核磁共振成像在检测后的12周内，68%的ARIA-E患者发生这种情况，20周时为91%，总体为98%。ADUHELM治疗患者ARIA-H微出血的最大放射学严重程度为轻度(14%(154/1105))、中度(3%(29/1105))和重度(3%(29/1105)。ARIA-H的最大放射学严重程度肤浅的ADUHELM治疗的患者中，7%的患者为轻度(79/1105)，4%的患者为中度(47/1105)，3%的患者为重度(36/1105)。
伴随抗血栓药物治疗和脑出血的其他危险因素
在研究1和研究2中，使用抗血小板或抗血小板药物的患者被排除在外抗凝剂每天服用不超过325毫克阿司匹林的药物。虽然允许患者接受每日剂量为325 mg或更少的阿司匹林，但在研究1和研究2期间，由于入组后发生的并发医学事件和需要治疗，一些患者接受了剂量大于325 mg的阿司匹林、其他抗血小板药物或抗凝血剂。接受ADUHELM和抗血栓药物(阿司匹林，其他抗血小板或抗凝剂)的患者没有增加ARIA-H或脑内的风险出血与接受安慰剂和抗血栓药物治疗的患者相比。抗血栓药物暴露的主要是阿司匹林;很少有患者暴露于其他抗血小板药物或抗凝剂，限制了任何关于服用其他抗血小板药物或抗凝剂的患者发生ARIA或脑出血风险的有意义的结论。在服用ADUHELM的患者中观察到直径大于1cm的脑出血。当考虑使用抗血栓药物或a血栓溶解剂(例如,组织纤溶酶原激活剂)给已经在接受ADUHELM治疗的病人。
此外，研究1和研究2中排除了以下脑出血危险因素的患者:既往脑出血直径大于1cm，超过4个微出血，浅表性铁沉着，弥漫性病史白质疾病。在考虑对具有这些危险因素的患者使用ADUHELM时应谨慎。
监测和剂量管理指南
ARIA-E患者的剂量建议取决于临床症状和放射学严重程度[见]剂量和给药方法]。ARIA-H患者的剂量建议取决于ARIA-H的类型和放射学上的严重程度[见]剂量和给药方法]。使用临床判断来考虑是否继续给药复发性ARIA-E。
建议基线脑MRI和定期MRI监测[见]剂量和给药方法]。建议在ADUHELM治疗的前8次剂量期间，特别是在滴定期间，加强对ARIA的临床警惕性。如果患者出现提示ARIA的症状，应进行临床评估，如有必要，包括MRI。如果在MRI上观察到ARIA，应在继续治疗之前进行仔细的临床评估。
通过症状性ARIA-E或通过症状性ARIA-E继续给药的患者经验有限无症状的中度或重度ARIA-E。复发性ARIA-E患者的给药数据有限。
阿尔茨海默病治疗和诊断网络(ALZ-NET)是一个全球性的网络自愿的提供者注册的患者登记，收集阿尔茨海默病治疗信息，包括ADUHELM。提供者可以通过www.alz-net.org或联系获取有关注册表的信息(电子邮件保护)
过敏反应
血管性水肿和荨麻疹在研究1和研究2的安慰剂对照期，在ADUHELM输注期间，有1例患者报告了这种情况。在首次观察到任何与过敏反应相符的体征或症状时，立即停止输液，并开始适当的治疗。
患者咨询信息
建议患者和/或护理人员阅读fda批准的患者标签(用药指南)。
淀粉样蛋白相关影像学异常
告知患者ADUHELM可能导致淀粉样蛋白相关成像异常或“ARIA”。ARIA最常见的表现是大脑区域的暂时肿胀，通常随着时间的推移而消退。有些人也可能在大脑内部或大脑表面有小块出血。告知患者，大多数大脑肿胀的人不会出现症状，但有些人可能会出现头痛、精神错乱、头晕、视力改变、恶心、失语症，弱点，或癫痫发作。如果出现这些症状，指导患者通知他们的医疗保健提供者。告知患者，在服用ADUHELM的患者中，很少报告发生直径大于1cm的脑出血事件，并且在服用ADUHELM时使用抗血栓或溶栓药物可能会增加脑出血的风险。通知患者，他们的医疗保健提供者将执行MRI扫描以监测ARIA[见]警告和注意事项]。
告知患者，尽管任何接受ADUHELM治疗的患者都可能发生ARIA，但ApoE ε4纯合子患者的风险增加，并且有一种检测ApoE ε4的检测方法基因型。
病人注册表
告知患者阿尔茨海默
过敏反应
告知患者ADUHELM可能引起过敏反应，包括血管性水肿和荨麻疹，如果发生过敏反应，请联系他们的医疗保健提供者[见]警告和注意事项]。
临床前毒理学
致癌，诱变，生育障碍
致癌作用
致癌性研究尚未进行。
诱变
尚未进行遗传毒性研究。
生育能力受损
雄性和雌性大鼠在交配前和交配期间静脉注射aducanumab-avwa(0,100,300或1000mg /kg/周)，雌性持续到妊娠第7天，对生育能力或生殖性能没有不良影响。
这些数据与人类的相关性是有限的，因为aducanumab-avwa的药理学靶点聚集性淀粉样蛋白在大鼠中不存在。
特定人群使用
怀孕
风险概述
没有足够的数据表明孕妇使用ADUHELM可评估与药物相关的重大出生缺陷风险。流产或其他不良母婴结局。
在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。该人群主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。
数据
动物的数据
雌性大鼠经器官发生静脉给药aducanumab-avwa(0、100、300或1000 mg/kg/周)无统计学意义不利影响关于胚胎发育。
在妊娠和哺乳期给雌性大鼠静脉注射aducanumab-avwa(0,100,300或1000mg /kg/周)对产前或产后发育没有不良影响。
这些数据与人类的相关性是有限的，因为aducanumab-avwa的药理学靶点聚集性淀粉样蛋白在大鼠中不存在。
泌乳
风险概述
没有关于aducanumab-avwa在母乳中的存在、对母乳喂养的婴儿的影响或药物对产奶的影响的数据。从其他地方发布的数据单克隆抗体通常表明单克隆抗体进入人乳的传代率低，在母乳喂养的婴儿中有限的全身暴露。这种有限接触的影响尚不清楚。母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对ADUHELM的临床需要以及ADUHELM对母乳喂养的婴儿或潜在母亲状况的任何潜在不良影响一起考虑。
儿童使用
ADUHELM在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。
老年使用
在研究1和研究2中，患者年龄在50 - 85岁之间，平均年龄为70岁;65岁及以上的占79%，75岁及以上的占32%。这些年龄组之间的不良反应发生率没有显著差异，65岁及以上患者与年轻患者相比没有额外的安全性问题。
临床药理学
作用机制
Aducanumab-avwa是一种人免疫球蛋白γ 1 (IgG1)单克隆抗体，针对聚集性可溶性和不可溶性淀粉样蛋白。淀粉样蛋白斑块在大脑中的积累是阿尔茨海默病的病理生理特征。ADUHELM减少淀粉样蛋白斑块，如研究1、2和3所评估的那样临床研究]。
药效学
ADUHELM对β淀粉样蛋白病理的影响
与安慰剂相比，ADUHELM在研究1、研究2和研究3中以剂量和时间依赖的方式减少了淀粉样蛋白斑块剂量和给药方法和临床研究]。
ADUHELM对脑内淀粉样蛋白斑块水平的影响采用PET显像(18F-florbetapir示踪剂)。使用标准摄取值比(SUVR)方法对PET信号进行量化，以估计被阿尔茨海默病病理广泛影响的脑区域复合物中的β淀粉样蛋白斑块水平(额，壁，横向时间，感觉运动，和前和后扣带皮层)，与预期不会发生这种病理的大脑区域相比(小脑)。SUVR也用Centiloid标度表示。
在研究1和研究2的亚研究中，与安慰剂相比，ADUHELM降低了大脑中的β淀粉样蛋白斑块水平，在ADUHELM低剂量和高剂量水平以及26周和78周均产生了降低(p < 0.0001)。减少的幅度是时间和剂量依赖的。从长远来看扩展在研究1和研究2中，最初随机分配到ADUHELM的患者在132周时观察到脑淀粉样蛋白斑块水平持续下降。
在研究3中，ADUHELM降低了大脑中的β淀粉样蛋白斑块水平，与安慰剂相比，在第26周的3mg /kg、6mg /kg和10mg /kg ADUHELM治疗组以及在第54周的所有ADUHELM治疗组中，ADUHELM产生了具有统计学意义的剂量和时间依赖性的减少。在研究3的安慰剂对照期服用ADUHELM的患者中，在222周的长期延长期内，大脑中的β淀粉样蛋白斑块水平继续以时间和剂量依赖的方式下降。
ADUHELM对Tau蛋白病理生理的影响
ADUHELM降低了tau标记物病理生理学（脑脊液研究1和研究2中的p-Tau 181、血浆p-Tau 181和Tau PET)和神经变性(CSF t-Tau)[见]临床研究]。
在研究1和研究2进行的亚研究中，ADUHELM降低了脑脊液中p-Tau 181的水平。在研究1的第78周，相对于安慰剂，CSF p- tau 181水平从基线调整后的平均变化有利于ADUHELM低(p<0.01)和高(p<0.001)剂量组。研究2的结果在数值上支持ADUHELM，但没有统计学意义。
在研究1和研究2中，与安慰剂相比，ADUHELM降低了血浆p-tau 181水平。在研究1和研究2的长期扩展中，在最初随机分配到ADUHELM的患者中，在高剂量下观察到血浆p-Tau 181水平持续下降，持续到第128周。
在研究1和研究2中进行的亚研究中，ADUHELM降低了CSF中t-Tau的水平。研究1第78周时ADUHELM低剂量组(p<0.05)和高剂量组(p<0.01)相对于安慰剂的CSF t-Tau水平从基线调整后的平均变化更有利。研究2的结果在数值上支持ADUHELM，但没有统计学意义。
在研究1和研究2中进行了亚研究，利用PET成像(18F-MK6240示踪剂)评估ADUHELM对tau蛋白组成的神经原纤维缠结的影响。使用SUVR方法对PET信号进行量化，以估计可能受阿尔茨海默病病理影响的大脑区域的tau蛋白水平(内侧颞叶，颞叶，额叶，扣带，顶叶，还有枕皮层)研究人群与预期不受这种病理影响的大脑区域(小脑)相比。来自亚研究的数据汇总，包括37例纵向随访。在随访中，tau PET SUVR相对于安慰剂的基线调整后的平均变化有利于ADUHELM在内侧颞区(p<0.001)、颞区(p<0.05)和额区(p<0.05)的高剂量。扣带皮层、顶叶皮层和枕叶皮层的差异无统计学意义。
我们的关系
研究1和2中基于模型的暴露-反应分析表明，ADUHELM暴露水平越高，CDR-SB、ADASCog13和ADCS-ADL-的临床下降程度越低MCI。此外，在研究1和研究2中，较高的ADUHELM暴露与淀粉样蛋白斑块的更大减少有关。还观察到淀粉样蛋白斑块减少与CDR-SB临床下降之间的关联。
较高的ADUHELM暴露与血浆p-Tau 181的更大降低相关。观察到血浆p-Tau 181的减少与淀粉样蛋白PET SUVR的减少之间存在关联。还观察到血浆p-Tau 181的减少与CDR-SB、ADAS-Cog 13和ADCS-ADL-MCI的临床下降减少之间的关联。
药物动力学
ADUHELM的药代动力学(PK)采用群体PK分析，收集了2961名接受单次或多次ADUHELM治疗的阿尔茨海默病患者的浓度数据。
每4周给药一次，重复给药16周，ADUHELM达到稳态浓度，全身蓄积量为1.7倍。ADUHELM的峰浓度(Cmax)、谷浓度(Cmin)和稳态血药浓度-时间曲线下面积(AUCss)在1 ~ 10 mg/kg剂量范围内每4周呈比例增加。
分布
稳态分布体积的平均值(95% CI)为9.63 L(9.48, 9.79)。
消除
ADUHELM有望被降解成小肽和氨基酸以同样的方式通过分解代谢途径内生免疫球蛋白。ADUHELM间隙(95% CI)为0.0159 (0.0156,0.0161)L/hr。终端半衰期为24.8(14.8,37.9)天。
特定的人群
体重、年龄、性别和种族对ADUHELM暴露有影响。然而，这些协变量均未发现有临床意义。
肾或肝损害患者
没有研究评估ADUHELM在肾脏或肝脏损害患者中的药代动力学。ADUHELM预计不会进行肾脏消除或治疗新陈代谢通过肝酶。
免疫原性
观察到的抗药物抗体的发生率高度依赖于检测的敏感性和特异性。在其他研究中，包括aducanumab-avwa或其他aducanumab产品，测定方法的差异排除了抗药物抗体发生率的有意义的比较。
ADUHELM的免疫原性已经通过检测结合抗aducanumab-avwa抗体的体外试验进行了评估。
在研究1和研究2的联合安慰剂对照和长期延长期长达41个月的治疗中，每月接受一次ADUHELM治疗的患者中，高达0.6%(15/2689)的患者产生了抗aducanumab-avwa抗体。
基于抗aducanumab-avwa抗体检测呈阳性的患者数量有限，没有观察到抗aducanumab-avwa抗体中和活性对暴露或疗效的潜在影响;然而，现有的数据太有限，无法就ADUHELM对药代动力学、安全性或有效性的影响得出明确的结论。中和性抗aducanumab-avwa抗体的定量尚未评估。
临床研究
ADUHELM在两项双盲、随机、安慰剂对照、平行组研究(研究1,NCT 02484547和研究2,NCT 02477800)中对阿尔茨海默病患者(证实存在淀粉样蛋白病理和轻度糖尿病)的疗效进行了评估认知疾病损害或轻度痴呆阶段，与3期和4期阿尔茨海默病一致，分层包括80%的3期患者和20%的4期患者)。ADUHELM的效果也得到了一项双盲、随机、安慰剂对照、剂量分级研究(研究3,NCT 01677572)的支持，研究对象是阿尔茨海默病患者(证实存在淀粉样蛋白病理和前驱或轻度痴呆期，与阿尔茨海默病3期和4期一致的患者，入组分布为43%的3期患者和57%的4期患者)，随后是一项可选的、剂量盲的长期延长期。
在研究1和2中，患者随机接受ADUHELM低剂量(ApoE ε4携带者和非携带者分别为3或6 mg/kg)、ADUHELM高剂量(10 mg/kg)或安慰剂，每4周接受一次，持续18个月，随后是可选的、剂量盲的长期延长期。两项研究都包括长达6个月的初始滴定期，以达到最大目标剂量。在研究开始时，ApoE ε4携带者在高剂量组最初滴定至最高6mg /kg，随后调整至10mg /kg。
在研究1和研究2中，患者的临床痴呆评分(CDR)总体评分为0.5，神经心理状态评估可重复电池(RBANS)延迟记忆指数评分≤85，迷你精神状态检查(MMSE)评分为24-30。在研究3中，患者的总体CDR评分为0.5或1.0,MMSE评分为20- 30。患者入组时使用或不使用批准的联合疗法(胆碱酯酶抑制剂和n -甲基- d -天冬氨酸)拮抗剂美金刚胺)治疗阿尔茨海默病。
研究1和2在计划完成前终止。根据预先设定的统计分析计划对研究终点进行分析。
研究1
在研究1中，1638名患者以1:1:1的比例随机分为ADUHELM低剂量组、ADUHELM高剂量组和安慰剂组。在基线时，患者的平均年龄为71岁，范围为50至85岁。
一个由488名患者组成的亚组被纳入淀粉样PET亚研究;其中，302例在第78周进行评估。淀粉样蛋白- PET亚研究的结果见图1和表6。CSF和血浆生物标志物如表6所示。
图1:研究1中脑β淀粉样蛋白斑块减少(与基线相比，β淀粉样蛋白PET复合物、SUVR和Centiloids的变化)
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表6:ADUHELM在研究1中的生物标志物结果
| 生物标志物终点为第78周1 | ADUHELM高剂量 | 安慰剂 |
| 淀粉样蛋白- PET复合SUVR | N = 170 | N = 159 |
| 意思是基线 | 1.383 | 1.375 |
| 从基线更改 | -0.264 | 0.014 |
| 与安慰剂的区别 | -0.278, p < 0.0001 | |
| 淀粉样蛋白 | N = 170 | N = 159 |
| 意思是基线 | 85.3 | 83.5 |
| 基线变化(%)与安慰剂的差异 | -60.8 (-71%) -64.2, p<0.0001 | 3.4 |
| CSF p-Tau 181 (pg/mL) | N = 17 | N = 28 |
| 意思是基线 | 100.11 | 72.55 |
| 从基线更改 | -22.93 | -0.49 |
| 与安慰剂的区别 | -22.44, p = 0.0005 | |
| 血浆p-Tau 181 (pg/mL)2 | N = 294 | N = 294 |
| 意思是基线 | 3.342 | 3.181 |
| 从基线更改 | -0.424 | 0.245 |
| 与安慰剂的区别 | -0.669, p < 0.0001 | |
| CSF t-Tau (pg/mL) | N = 17 | N = 28 |
| 意思是基线 | 686.65 | 484.00 |
| 从基线更改 | -112.44 | -0.39 |
| 与安慰剂的区别 | -112.05, p = 0.0088 | |
| 1多重比较p值未进行统计学控制。 2血浆p-Tau 181的分析结果应谨慎解释，因为与储存样品的稳定性有关的不确定性。 |
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主要疗效终点是第78周时cdr -总箱数(CDRSB)与基线的变化。在研究1中，与安慰剂相比，ADUHELM高剂量治疗降低了临床衰退，CDR-SB较基线变化的治疗效果具有统计学意义(-0.39 [-22%]，p = 0.0120)，见图2和表7。治疗效果的估计在所有预先指定的感兴趣的亚组中都有利于ADUHELM。
图2:研究1中主要疗效终点(CDR总箱数与基线的变化)的线形图
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次要疗效终点包括第78周MMSE评分与基线的变化，第78周阿尔茨海默病评估量表-认知亚量表(13项)(ADAS-Cog 13)与基线的变化，以及阿尔茨海默病合作研究
ADUHELM低剂量组与安慰剂的差异在数值上有利于ADUHELM，但没有统计学意义。
表7:ADUHELM在研究1中的临床结果
| 临床终点为第78周 | ADUHELM高剂量 (N = 547) |
安慰剂 (N = 548) |
| CDR-SB | ||
| 意思是基线 | 2.51 | 2.47 |
| 从基线更改 | 1.35 | 1.74 |
| 与安慰剂的差异(%) | -0.39 (-22%) | |
| p = 0.0120 | ||
| 患者的 | ||
| 意思是基线 | 26.3 | 26.4 |
| 从基线更改 | -2.7 | -3.3 |
| 与安慰剂的差异(%) | 0.6 (-18%) | |
| p = 0.0493 | ||
| ADAS-Cog 13 | ||
| 意思是基线 | 22.246 | 21.867 |
| 从基线更改 | 3.763 | 5.162 |
| 与安慰剂的差异(%) | -1.400 (-27%) | |
| p = 0.0097 | ||
| ADCS-ADL-MCI | ||
| 意思是基线 | 42.5 | 42.6 |
| 从基线更改 | -2.5 | -4.3 |
| 与安慰剂的差异(%) | 1.7 (-40%) | |
| p = 0.0006 | ||
| NPI-101 | ||
| 意思是基线 | 4.5 | ４．３ |
| 从基线更改 | 0．2 | 1.5 |
| 与安慰剂的差异(%) | -1.3 (-87%) | |
| p = 0.0215 | ||
| 1多重比较p值无统计学控制。 | ||
研究2
在研究2中，1647例患者以1:1:1的比例随机分为ADUHELM低剂量组、ADUHELM高剂量组和安慰剂组。在基线时，患者的平均年龄为71岁，范围为50至85岁。
585名患者被纳入淀粉样PET亚组;其中，374人在第78周接受了评估。淀粉样蛋白- PET亚研究的结果见图3和表8。CSF和血浆生物标志物如表8所示。
图3:研究2中脑β淀粉样蛋白斑块减少(与基线相比β淀粉样蛋白PET复合物、SUVR和Centiloids的变化)
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表8:ADUHELM在研究2中的生物标志物结果
| 生物标志物终点为第78周1 | ADUHELM高剂量 | 安慰剂 |
| 淀粉样蛋白- PET复合SUVR | N = 183 | N = 204 |
| 意思是基线 | 1.407 | 1.376 |
| 从基线更改 | -0.235 | -0.003 |
| 与安慰剂的区别 | -0.232, p < 0.0001 | |
| 淀粉样蛋白 | N = 183 | N = 204 |
| 意思是基线 | 90.8 | 83.8 |
| 从基线变化(%) | -54.0 (-59%) | -0.5 |
| 与安慰剂的区别 | -53.5, p < 0.0001 | |
| CSF p-Tau 181 (pg/mL) | N = 18 | N = 15 |
| 意思是基线 | 121.81 | 94.53 |
| 从基线更改 | -13.19 | -2.24 |
| 与安慰剂的区别 | -10.95, p = 0.3019 | |
| 血浆p-Tau 181 (pg/mL)2 | N = 285 | N = 334 |
| 意思是基线 | 3.131 | 3.180 |
| 从基线更改 | -0.484 | 0.286 |
| 与安慰剂的区别 | －．0769, p < 0.0001 | |
| CSF t-Tau (pg/mL) | N = 16 | N = 14 |
| 意思是基线 | 618.50 | 592.57 |
| 从基线更改 | -102.51 | -33.26 |
| 与安慰剂的区别 | -69.25, p = 0.3098 | |
| 1多重比较p值未进行统计学控制。 2血浆p-Tau 181的分析结果应谨慎解释，因为与储存样品的稳定性有关的不确定性。 |
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在主要疗效终点(78周时CDR-SB评分与基线相比的变化)上，aduhelm治疗组和安慰剂治疗组之间没有统计学差异。
研究3
在研究3中，197名患者随机接受固定剂量的ADUHELM治疗，分别为1mg /kg (n=31)、3mg /kg (n=32)、6mg /kg (n=30)、10mg /kg (n=32)、ADUHELM在44周内滴定至10mg /kg (n=23)或安慰剂(n=48)，持续12个月。基线时，患者的平均年龄为73岁，年龄范围为51-91岁。
淀粉样蛋白- PET亚研究的结果见图4和表9。
图4:研究3中脑β淀粉样蛋白斑块减少(与基线相比，β淀粉样蛋白PET复合物、SUVR和Centiloids的变化)
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表9:ADUHELM在研究3中的生物标志物结果
| 生物标志物终点在第54周1 | ADUHELM 10mg /kg | 安慰剂 |
| 淀粉样蛋白- PET复合SUVR | N = 28 | N = 42 |
| 意思是基线 | 1.432 | 1.441 |
| 从基线更改 | -0.263 | 0.014 |
| 与安慰剂的区别 | -0.277, p < 0.0001 | |
| 淀粉样蛋白 | N = 28 | N = 42 |
| 意思是基线 | 94.5 | 96.5 |
| 从基线变化(%) | -58.0 (-61%) | 3.1 |
| 与安慰剂的区别 | -61.1, p < 0.0001 | |
| 1多重比较p值未进行统计学控制。 | ||
研究3的临床评估是探索性的。临床评估结果与研究1的结果一致，ADUHELM 10 mg/kg固定剂量组1年的CDR-SB和MMSE评分较基线变化较小(CDR-SB: -1.26, 95% CI [-2.356， -0.163];Mmse: 1.9, 95% ci[0.06, 3.75])。
患者信息
ADUHELM®
(AD-yew-helm)
(aducanumab-avwa)静脉注射用
关于ADUHELM，我应该知道的最重要的信息是什么?
ADUHELM会导致严重的副作用，包括:
- 淀粉样蛋白相关影像学异常或“ARIA”。ARIA是一种常见的副作用，通常不会引起任何症状，但可能很严重。它最常见的表现是大脑区域的暂时肿胀，通常会随着时间的推移而消退。有些人也可能在大脑内部或大脑表面有小块出血，在极少数情况下，大脑会出现大面积出血。大多数患有这种脑肿胀的人没有症状，但有些人可能会有症状，例如:
- 头疼
- 恶心想吐
- 混乱
- 走路困难
- 头晕
- 视觉变化
- 癫痫发作
你的医疗保健提供者就行了磁共振成像(MRI)在ADUHELM治疗之前和期间扫描，检查你是否有ARIA。有些人有基因缺陷风险因素（纯合子的载脂蛋白E基因携带者)可能导致ARIA风险增加。和你的医疗保健提供者谈谈测试，看看你是否有这种风险因素。
如果您出现上述任何症状，请立即致电您的医疗保健提供者或前往最近的医院急诊室。
ADUHELM是什么?
ADUHELM是一种用于治疗阿尔茨海默病的处方药。
目前尚不清楚ADUHELM对儿童是否安全有效。
在使用ADUHELM之前，请告诉您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括:
- 怀孕或计划怀孕。目前尚不清楚ADUHELM是否会伤害您未出生的宝宝。如果您在ADUHELM治疗期间怀孕，请告知您的医疗保健提供者。
- 正在哺乳或计划哺乳。目前尚不清楚aducanumab-avwa (ADUHELM中的活性成分)是否会进入母乳。与您的医疗保健提供者讨论在接受ADUHELM时喂养宝宝的最佳方式。
告诉你的医生你服用的所有药物包括处方药和非处方药、维生素和草药补充剂。
特别是告诉你的医疗保健提供者，如果你服用药物减少血凝块防止形成(抗血栓药物，包括阿司匹林)。如果您不确定，请向您的医疗保健提供者索取这些药物的清单。
了解你服用的药物。当你得到一种新药时，把它们列一个清单给你的医疗保健提供者和药剂师看。
我将如何获得ADUHELM?
- ADUHELM是通过手臂静脉内的针头(静脉注射)给予的。
- ADUHELM每4周给药一次。每次注射持续约1小时。
ADUHELM可能有哪些副作用?
ADUHELM会导致严重的副作用，包括:
- 参见上文“关于ADUHELM我应该知道的最重要的信息是什么?”
- 严重过敏反应。在ADUHELM输注期间发生面部、嘴唇、口腔或舌头肿胀和荨麻疹。如果您在ADUHELM输注期间或之后有任何严重过敏反应的症状，请告诉您的医疗保健提供者。
ADUHELM最常见的副作用包括:
- 脑局部肿胀，脑内或脑表面有或无小点出血(ARIA)
- 头疼
- 秋天
这些并不是ADUHELM所有可能的副作用。有关更多信息，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。
打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA- 1088向FDA报告副作用。
关于ADUHELM安全有效使用的一般信息。
药物有时会用于本用药指南所列以外的其他用途。您可以向您的药剂师或医疗保健提供者询问有关ADUHELM的更多信息，这些信息是为医疗专业人员编写的。
有一个收集阿尔茨海默病治疗信息的登记处。该注册中心被命名为ALZ-NET(阿尔茨海默病治疗和诊断网络)。您的医疗保健提供者可以帮助您在此注册中心注册。
更多信息，请访问www.aduhelm.com或致电1-833-425-9360。
ADUHELM的成分是什么?
活性成分:aducanumab-avwa
活性成分:L -精氨酸盐酸，l -组氨酸，l -组氨酸盐酸盐一水，蛋氨酸，聚山梨酸80，注射用水
本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准
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