Actoplus见面

描述

ACTOPLUS MET片是一种噻唑烷二酮和双胍类药物的组合产品，含有两种口服降糖药:盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍。

吡格列酮[(±)5 - [[4 - (2 - (5-ethyl-2-pyridinyl)乙氧基)苯基)甲基]- 2,4 -)thiazolidinedione一元盐酸盐含有一个不对称碳，合成该化合物并作为外消旋混合物使用。吡格列酮的两个对映体相互转化在活的有机体内．两种对映体的药理活性无差异。结构公式如下:

盐酸吡格列酮是一种无味的白色结晶粉末，分子式为C₁₉H_20.N₂O_3.S•HCl，分子量为392.90道尔顿。它溶于N,N-二甲基甲酰胺，微溶于无水乙醇，极微溶于丙酮和乙腈，几乎不溶于水，不溶于乙醚。

盐酸二甲双胍(N,N-二甲酰胺二羰基二胺盐酸盐)是一种白色结晶粉末，分子式为C₄H₁₁N₅•HCl，分子量为165.62。盐酸二甲双胍易溶于水，几乎不溶于丙酮、乙醚和氯仿。二甲双胍的pKa为12.4。盐酸二甲双胍1%水溶液的pH值为6.68。结构公式如下:

ACTOPLUS MET是一种口服片剂，含有15mg吡格列酮(作为基剂)和500mg盐酸二甲双胍(15mg / 500mg)或15mg吡格列酮(作为基剂)和850 mg盐酸二甲双胍(15mg /850 mg)，由以下辅料配制:聚维酮USP、微晶纤维素NF、交联纤维素钠NF、硬脂酸镁NF、羟纤维素2910 USP、聚乙二醇8000 NF、二氧化钛USP和滑石粉USP。

迹象

当吡格列酮和二甲双胍治疗合适时，ACTOPLUS MET被认为是饮食和运动的辅助，以改善成人2型糖尿病患者的血糖控制[见]临床研究]。

重要的使用限制

吡格列酮只有在内源性胰岛素存在的情况下才能发挥其降糖作用。ACTOPLUS MET不应用于治疗1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒，因为它在这些情况下无效。

肝病患者慎用[见]警告和注意事项]。

剂量和给药方法

对所有患者的建议

ACTOPLUS MET应随餐服用，以减少与二甲双胍相关的胃肠道副作用。

如果认为吡格列酮和二甲双胍合用片剂治疗是合适的，建议起始剂量为:

• 15mg / 500mg每日两次或15mg / 850mg每日一次，在评估治疗反应和耐受性充足性后，根据需要逐渐滴定。
• 纽约心脏协会(NYHA) I类或II类充血性心力衰竭患者:15mg / 500mg或15mg / 850mg每日一次，在评估治疗反应和耐受性充足性后，根据需要逐渐滴定。
• 对于二甲双胍单药治疗控制不充分的患者:15mg / 500mg每日两次或15mg / 850mg每日一次或两次(取决于已服用的二甲双胍剂量)，并在评估治疗反应和耐受性是否充分后，根据需要逐渐滴定。
• 对于吡格列酮单药治疗控制不充分的患者:15mg / 500mg每日两次或15mg / 850mg每日一次，在评估治疗反应和耐受性是否充足后，根据需要逐渐滴定。
• 对于正在改变吡格列酮和二甲双胍作为单独片剂联合治疗的患者:ACTOPLUS MET的剂量应尽可能接近已服用的吡格列酮和二甲双胍的剂量。

ACTOPLUS MET可滴定至最大每日剂量45mg吡格列酮和2550mg二甲双胍。

二甲双胍剂量超过2000毫克，一天服用三次，耐受性更好。

在ACTOPLUS MET开始或剂量增加后，仔细监测患者与液体潴留相关的不良反应，如体重增加、水肿和充血性心力衰竭的体征和症状[见]黑框警告和警告和注意事项]。在开始ACTOPLUS MET之前，应进行肝脏检查(血清丙氨酸和天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶和总胆红素)。不建议无肝病患者在使用ACTOPLUS MET治疗期间进行常规定期肝脏检查。在开始使用ACTOPLUS MET之前有肝脏检查异常的患者，或在服用ACTOPLUS MET时发现肝脏检查异常的患者，应按照警告和注意事项进行管理警告和注意事项和临床药理学]。

推荐用于肾脏损害

在开始ACTOPLUS MET之前评估肾功能，之后定期评估。

ACTOPLUS MET禁忌用于肾小球滤过率(eGFR)低于30 mL/min/1.73 m²的患者。不建议eGFR在30 - 45 mL/min/1.73 m²之间的患者开始使用ACTOPLUS MET。

对于服用ACTOPLUS MET后eGFR低于45 mL/min/1.73 m²的患者，评估继续治疗的获益风险。

如果患者后来的 eGFR低于30 mL/min/1.73 m²，停用ACTOPLUS MET禁忌症和警告和注意事项]。

与强CYP2C8抑制剂合用

吡格列酮(ACTOPLUS MET的成分之一)和一种强CYP2C8抑制剂吉非齐尔(gemfibrozil)共同给药，使吡格列酮暴露量增加约3倍。因此，ACTOPLUS MET与吉非罗齐或其他强效CYP2C8抑制剂联合使用时，推荐的最大剂量为每日15mg /850 mg药物的相互作用和临床药理学]。

停止碘化对比成像程序

eGFR在30 - 60ml /min/1.73 m²的患者在进行碘化对比成像时或之前停用ACTOPLUS MET;有肝脏疾病、酒精中毒或心力衰竭史的患者;或者是动脉内碘化造影剂的患者。影像学检查后48小时重新评估eGFR;如果肾功能稳定，重新启动ACTOPLUS MET警告和注意事项]。

如何提供

剂型及剂量

• 15毫克/500毫克片剂:白色至灰白色、椭圆形、薄膜包衣片剂，片面上分别刻有“4833M”和“15/500”字样
• 15毫克/850毫克片剂:白色至灰白色、椭圆形、薄膜包衣片剂，片面上分别有“4833M”和“15/850”字样

储存和处理

ACTOPLUS见面15 mg吡格列酮(作为基片)/500 mg盐酸二甲双胍片剂和15 mg吡格列酮(作为基片)/850 mg盐酸二甲双胍片剂如下:

15毫克/500毫克片剂:白色至灰白色、椭圆形、薄膜包衣片剂，一面为“4833M”，另一面为“15/500”。

每瓶60瓶国防委员会64764-155-60
每瓶180瓶国防委员会64764-155-18

片剂15mg / 850mg:白色至灰白色、椭圆形、薄膜包衣片剂，一面为“4833M”，另一面为“15/850”。

每瓶60瓶国防委员会64764-158-60
每瓶180瓶国防委员会64764-158-18

存储

保存在25°C(77°F);允许在15°-30°C(59°-86°F)范围内移动[见USP控制室温]。保持容器密封，避免受潮和潮湿。

分销:武田制药美国公司，列克星敦，MA 02421。修订日期:2020年6月

副作用

以下严重不良反应在标签的其他地方进行了讨论:

• 充血性心力衰竭[参见黑框警告和警告和注意事项］
• 乳酸性酸中毒[见黑框警告和警告和注意事项］
• 水肿(见警告和注意事项］
• 骨折(见警告和注意事项］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

吡格列酮

超过8500例2型糖尿病患者接受吡格列酮的随机、双盲、对照临床试验，其中2605例2型糖尿病合并大血管疾病患者接受吡格列酮治疗。在这些试验中，超过6000名患者使用吡格列酮治疗6个月或更长时间，超过4500名患者使用吡格列酮治疗一年或更长时间，超过3000名患者使用吡格列酮治疗至少两年。

在6项合并的16- 26周安慰剂对照单药治疗和16- 24周附加联合治疗试验中，吡格列酮治疗患者因不良事件而停药的发生率为4.5%，对照组患者为5.8%。导致停药的最常见不良事件与血糖控制不足有关，尽管吡格列酮组这些事件的发生率(1.5%)低于安慰剂组(3.0%)。

在前瞻性试验中，吡格列酮治疗的患者因不良事件而停药的发生率为9.0%，安慰剂治疗的患者为7.7%。充血性心力衰竭是最常见的严重不良事件，导致停药的发生率分别为1.3%的吡格列酮组和0.6%的安慰剂组。

常见不良事件:16- 26周单药治疗试验

表1总结了三个合并的吡格列酮16- 26周安慰剂对照单药治疗试验中常见不良事件的发生率和类型。报告的术语代表那些发生率>5%的术语，并且在接受吡格列酮治疗的患者中比接受安慰剂治疗的患者更常见。这些不良事件均与吡格列酮剂量无关。

表1:吡格列酮单药治疗的三个16至26周安慰剂对照临床试验:不良事件发生率>5%，吡格列酮治疗患者比安慰剂治疗患者更常见

患者百分比	安慰剂 N = 259	吡格列酮 N = 606
上呼吸道感染	8.5	13.2
头疼	6.9	9.1
鼻窦炎	4.6	6.3
肌痛	2.7	5.4
咽炎	0.8	5.1

常见不良事件:16至24周附加联合治疗试验

表2总结了吡格列酮加用二甲双胍试验中报告的常见不良事件的总体发生率和类型。报告的术语代表发生率>5%的术语，更常见的是吡格列酮的最高试验剂量。

表2:吡格列酮加用二甲双胍的16- 24周临床试验

	16周安慰剂对照试验报告的不良事件在>5%的患者中，吡格列酮+二甲双胍治疗的患者比安慰剂+二甲双胍治疗的患者更常见
	患者百分比
	安慰剂+二甲双胍 N = 160	吡格列酮30mg +二甲双胍 N = 168
水肿	2.5	6.0
头疼	1.9	6.0
	在24周的非对照双盲试验中，不良事件的发生率大于5%，且在吡格列酮45mg +二甲双胍组中不良事件发生率高于吡格列酮30mg +二甲双胍组
	患者百分比
	吡格列酮30mg +二甲双胍 N = 411	吡格列酮45mg +二甲双胍 = 416
上呼吸道感染	12.4	13.5
水肿	5.8	13.9
头疼	5.4	5.8
体重增加了	2.9	6.7
注:周围性水肿、全身性水肿、凹陷性水肿和液体潴留等首选术语被合并为“水肿”的总称。

常见不良事件:24周ACTOPLUS MET临床试验

表3总结了一项为期24周的对照双盲临床试验(N=600)，在饮食和运动控制血糖不足的患者中，每天给药两次ACTOPLUS MET，报告了不良反应的发生率和类型。

表3:在ACTOPLUS MET每日两次的24周双盲临床试验中，饮食和运动血糖控制不足的患者报告的不良事件(ACTOPLUS MET≥5%)

	ACTOPLUS满足15/850毫克，每日两次 N = 201	吡格列酮15毫克，每日2次 N = 190	二甲双胍850毫克，每日两次 N = 209
腹泻	9.0	2.6	15.3
头疼	5.5	2.6	4.8

在这项为期24周的试验中，ACTOPLUS MET组中有2.0%的患者出现腹痛，吡格列酮单药治疗组中有1.6%，二甲双胍单药治疗组中有3.3%。

常见不良事件:前瞻性试验

表4总结了前瞻性试验中报告的总体发生率和常见不良事件类型。报告的术语代表那些发生率>5%的术语，并且在接受吡格列酮治疗的患者中比接受安慰剂治疗的患者更常见。

表4:前瞻性试验:使用吡格列酮治疗的患者报告的不良事件发生率和类型大于5%，并且比安慰剂更常见

	患者百分比
	安慰剂 N = 2633	吡格列酮 N = 2605
低血糖症	18.8	27.3
水肿	15.3	26.7
心脏衰竭	6.1	8.1
四肢疼痛	5.7	6.4
背部疼痛	5.1	5.5
胸部疼痛	5.0	5.1
患者平均随访时间为34.5个月。

充血性心力衰竭

表5总结了与充血性心力衰竭相关的不良事件发生率，这些不良事件是在二甲双胍试验的16至24周的附加试验中提供的。这些事件都不是致命的。

表5:使用吡格列酮或安慰剂加二甲双胍治疗的充血性心力衰竭(CHF)患者的治疗紧急不良事件

	患者数(%)
	安慰剂对照试验(16周)		非对照双盲试验(24周)
	安慰剂+二甲双胍 N = 160	吡格列酮30mg +二甲双胍 N = 168	吡格列酮30mg +二甲双胍 N = 411	吡格列酮45mg +二甲双胍 N = 416
至少有一次充血性心力衰竭	0	1 (0.6%)	0	1 (0.2%)
住院	0	1 (0.6%)	0	1 (0.2%)

表6:使用吡格列酮或安慰剂加磺脲类药物治疗的充血性心力衰竭(CHF)患者的治疗紧急不良事件

	患者数(%)
	安慰剂对照试验(16周)					非对照双盲试验(24周)
	安慰剂+磺脲 N = 187	吡格列酮15mg +磺脲 N = 184		吡格列酮30mg +磺脲 N = 189		吡格列酮30mg +磺脲 N = 351		吡格列酮45mg +磺脲 N = 351
至少有一次充血性心力衰竭	2 (1.1%)	0		0		1 (0.3%)		6 (1.7%)
住院	2 (1.1%)	0		0		0		2 (0.6%)
吡格列酮或安慰剂加胰岛素治疗的患者
	患者数(%)
	安慰剂对照试验(16周)					非对照双盲试验(24周)
	安慰剂+胰岛素 N = 187	吡格列酮15mg +胰岛素 N = 191		吡格列酮30mg +胰岛素 N = 188		吡格列酮30mg +胰岛素 N = 345		吡格列酮45mg +胰岛素 N = 345
至少有一次充血性心力衰竭	0	2 (1.0%)		2 (1.1%)		3 (0.9%)		5 (1.4%)
住院	0	2 (1.0%)		1 (0.5%)		1 (0.3%)		3 (0.9%)
用吡格列酮或安慰剂加二甲双胍治疗的患者
	患者数(%)
	安慰剂对照试验(16周)				非对照双盲试验(24周)
	安慰剂+二甲双胍 N = 160		吡格列酮30mg +二甲双胍 N = 168		吡格列酮30mg +二甲双胍 N = 411		吡格列酮45mg +二甲双胍 N = 416
至少有一次充血性心力衰竭	0		1 (0.6%)		0		1 (0.2%)
住院	0		1 (0.6%)		0		1 (0.2%)

表7:在接受吡格列酮或格列本脲治疗的NYHA II级或III级充血性心力衰竭患者中出现的充血性心力衰竭(CHF)治疗不良事件

	受试者数量(%)
	吡格列酮 N = 262	格列本脲 N = 256
因心血管原因死亡(已裁决)	5 (1.9%)	6 (2.3%)
因恶化的CHF住院过夜(已确定)	26 (9.9%)	12 (4.7%)
因心力衰竭而去急诊室就诊(已裁定)	4 (1.5%)	3 (1.2%)
在研究期间出现CHF进展的患者	35 (13.4%)	21 (8.2%)

表8总结了在前瞻性试验期间发生的导致住院的充血性心力衰竭事件。

表8:在前瞻性试验中，治疗后出现的充血性心力衰竭(CHF)不良事件

	患者数(%)
	安慰剂 N = 2633	吡格列酮 N = 2605
至少有一例充血性心力衰竭住院	108例(4.1%)	149例(5.7%)
致命的	22 (0.8%)	25 (1.0%)
住院,非致命的	86例(3.3%)	124例(4.7%)

心血管安全

在前瞻性试验中，5238例有大血管疾病史的2型糖尿病患者被随机分配到吡格列酮组(2605例)，每日强制滴定至45 mg或安慰剂组(2633例)。几乎所有患者(95%)都在接受心血管药物治疗(受体阻滞剂、ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、硝酸盐、利尿剂、阿司匹林、他汀类药物和贝特类药物)。在基线时，患者的平均年龄为62岁，平均糖尿病病程为9.5年，平均HbA1c为8.1%。平均随访时间为34.5个月。

本试验的主要目的是研究吡格列酮对2型糖尿病大血管事件高危患者的死亡率和大血管发病率的影响。主要疗效变量是心血管复合终点中任何事件首次发生的时间，包括全因死亡率、非致死性心肌梗死(MI)(包括无症状心肌梗死)、中风、急性冠状动脉综合征、心脏干预(包括冠状动脉旁路移植术或经皮介入)、脚踝以上腿部截肢、搭桥手术或腿部血运重建术。接受吡格列酮治疗的514例(19.7%)患者和接受安慰剂治疗的572例(21.7%)患者经历了至少一次来自主要复合终点的事件(HR 0.90;95% ci: 0.80, 1.02;p = 0.10)。

尽管吡格列酮和安慰剂在三年首次事件发生率方面没有统计学上的显著差异，但吡格列酮在死亡率或总大血管事件方面没有增加。首次出现的次数和导致主要复合端点的单个事件总数如表9所示。

表9:前瞻性试验:心血管复合终点内每个成分的首次和总事件数

心血管事件	安慰剂 N = 2633		吡格列酮 N = 2605
	第一事件n (%)	总事件数n	第一事件n (%)	总事件数n
任何事件	572 (21.7)	900	514 (19.7)	803
全因死亡率	122 (4.6)	186	110 (4.2)	177
非致死性心肌梗死(MI)	118 (4.5)	157	105 (4.0)	131
中风	96 (3.6)	119	76 (2.9)	92
急性冠状动脉综合征	63 (2.4)	78	42 (1.6)	65
心脏介入治疗(CABG/PCI)	101 (3.8)	240	101 (3.9)	195
主要腿部截肢	15 (0.6)	28	9 (0.3)	28
腿血管再生	57 (2.2)	92	71 (2.7)	115
冠状动脉旁路移植术;经皮介入治疗

体重增加

当吡格列酮单独使用或与其他抗糖尿病药物联合使用时，会出现剂量相关的体重增加。体重增加的机制尚不清楚，但可能涉及液体潴留和脂肪积累的结合。

表10、11和12总结了吡格列酮和安慰剂在16- 26周随机双盲单药治疗和16- 24周联合附加治疗试验、PROactive试验和24周ACTOPLUS MET试验中的体重变化。

表10:随机双盲临床试验期间体重变化(kg)

	对照组(安慰剂组)	吡格列酮15mg	吡格列酮30mg	吡格列酮45mg
	中位数(第25、75百分位)	中位数(第25、75百分位)	中位数(第25、75百分位)	中位数(第25、75百分位)
单药治疗(16 - 26周)	-1.4 (-2.7, 0.0) N = 256	0.9 (-0.5, 3.4) N = 79	1.0 (-0.9, 3.4) N = 188	2.6 (0.2, 5.4) N = 79
联合治疗(16 ~ 24周)
磺酰脲类	-0.5 (-1.8, 0.7) N = 187	2.0 (0.2, 3.2) N = 183	3.1 (1.1, 5.4) N = 528	4.1 (1.8, 7.3) N = 333
二甲双胍	-1.4 (-3.2, 0.3) N = 160	N/A	0.9 (-1.3, 3.2) N = 567	1.8 (-0.9, 5.0) N = 407
胰岛素	0.2 (-1.4, 1.4) N = 182	2.3 (0.5, 4.3) N = 190	3.3 (0.9, 6.3) N = 522	4.1 (1.4, 6.8) N = 338

表11:在前瞻性试验的双盲治疗期间，接受吡格列酮治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者的体重变化中位数

	安慰剂	吡格列酮
	中位数(第25、75百分位)	中位数(第25、75百分位)
从基线到最后一次就诊的变化(kg)	-0.5 (-3.3, 2.0) N = 2581	+3.6 (0.0, 7.5) N = 2560
注:吡格列酮和安慰剂的中位暴露期均为2.7年。

表12:在饮食和运动控制血糖不足的患者中，使用ACTOPLUS MET进行双盲临床试验时，与基线相比体重变化(kg)

	ACTOPLUS满足15/850毫克，每日两次	吡格列酮15毫克，每日2次	二甲双胍850毫克，每日两次
	中位数(第25、75百分位)	中位数(第25、75百分位)	中位数(第25、75百分位)
从基线到最后一次就诊的变化(kg)	1.00 (-1.0, 3.0) N = 198	1.35 (-0.7, 4.1) N = 178	- 1.50 (-2.6, 0.4) N = 203
注:试验时间为24周。

水肿

停用吡格列酮后，服用吡格列酮引起的水肿是可逆的。水肿通常不需要住院治疗，除非并发充血性心力衰竭。

在为期24周的ACTOPLUS MET试验中，ACTOPLUS MET组3.0%的患者出现水肿，吡格列酮单药治疗组4.2%，二甲双胍单药治疗组1.4%。

表13总结了吡格列酮临床研究中出现的水肿不良事件的频率和类型。

表13:吡格列酮治疗患者水肿的不良事件

	患者数(%)
	安慰剂	吡格列酮15mg	吡格列酮30mg	吡格列酮45mg
单药治疗(16 - 26周)	3 (1.2%) n =259	2 (2.5%) n = 81	13 (4.7%) n = 275	11 (6.5%) n =169
联合治疗(16 ~ 24周)
磺酰脲类	4 (2.1%) n =187	3 (1.6%) n =184	61 (11.3%) n =540	81 (23.1%) n =351
二甲双胍	4 (2.5%) n =160	N/A	34 (5.9%) n =579	58 (13.9%) n =416
胰岛素	13 (7.0%) n =187	24 (12.6%) n =191	109 (20.5%) n =533	90 (26.1%) n =345
注:周围性水肿、全身性水肿、凹陷性水肿和液体潴留等首选术语被合并为“水肿”的总称。

表14:前瞻性试验中患者水肿的不良事件

患者数(%)
安慰剂 N = 2633	吡格列酮 N = 2605
419例(15.9%)	712例(27.3%)
注:周围性水肿、全身性水肿、凹陷性水肿和液体潴留等首选术语被合并为“水肿”的总称。

肝脏的影响

迄今为止，在吡格列酮对照临床试验数据库中尚未发现吡格列酮引起肝毒性的证据。一项随机、双盲、为期三年的试验，比较吡格列酮和格列本脲作为二甲双胍和胰岛素治疗的附加治疗，专门设计用于评估血清ALT升高超过参考范围上限3倍的发生率，在试验的前48周每8周测量一次，之后每12周测量一次。吡格列酮组3/1051(0.3%)患者和格列本脲组9/1046(0.9%)患者的ALT值大于参考范围上限的3倍。迄今为止，在吡格列酮对照临床试验数据库中，接受吡格列酮治疗的患者血清ALT均未超过参考范围上限的3倍，相应的总胆红素均未超过参考范围上限的2倍，这两种组合预示着严重药物性肝损伤的可能性。

低血糖症

在吡格列酮临床试验中，低血糖不良事件的报告是基于研究者的临床判断，不需要手指针刺血糖试验证实。

在磺脲类药物16周的附加试验中，吡格列酮30 mg组报告的低血糖发生率为3.7%，安慰剂组为0.5%。在16周的胰岛素附加试验中，吡格列酮15mg组报告的低血糖发生率为7.9%，吡格列酮30mg组为15.4%，安慰剂组为4.8%。

在24周磺脲类药物附加试验(15.7%对13.4%)和24周胰岛素附加试验(47.8%对43.5%)中，吡格列酮45 mg组报告的低血糖发生率均高于吡格列酮30 mg组。

这4项试验中有3例患者因低血糖而住院。在24周的胰岛素附加试验中，所有3例患者均接受吡格列酮30mg(0.9%)。另有14例患者报告严重低血糖(定义为对患者的日常活动造成相当大的干扰)，不需要住院治疗。这些患者接受吡格列酮45 mg联合磺脲(n=2)或吡格列酮30 mg或45 mg联合胰岛素(n=12)。

膀胱肿瘤

在一项为期两年的致癌性研究中，在雄性大鼠的膀胱中观察到肿瘤临床前毒理学]。在为期三年的前瞻性临床试验中，2605名患者中有14名(0.54%)随机分配到吡格列酮组，2633名患者中有5名(0.19%)随机分配到安慰剂组，被诊断为膀胱癌。排除诊断为膀胱癌时接触研究药物少于一年的患者后，吡格列酮组有6例(0.23%)，安慰剂组有2例(0.08%)。试验完成后，一大部分患者被观察了长达10年的时间，几乎没有额外的吡格列酮暴露。在13年的主动随访和观察性随访期间，随机分配到吡格列酮或安慰剂组的患者膀胱癌的发生率没有差异(HR =1.00;95% CI: 0.59-1.72)警告和注意事项]。

盐酸二甲双胍

在一项二甲双胍治疗2型糖尿病患者的双盲临床研究中，共有141名患者接受了二甲双胍治疗(每天高达2550毫克)，145名患者接受了安慰剂。超过5%的二甲双胍患者报告了不良反应，并且在二甲双胍中比安慰剂治疗的患者更常见，列于表15。在这项试验中，6%接受二甲双胍治疗的患者腹泻导致停药。

表15:二甲双胍单药安慰剂对照临床研究中最常见不良反应(>5.0%)*

不良反应	二甲双胍单药治疗 (n = 141)	安慰剂 (n = 145)
	患者百分比
腹泻	53.2	11.7
恶心/呕吐	25.5	8.3
肠胃气胀	12.1	5.5
衰弱	9.2	5.5
消化不良	7.1	4.1
腹部不适	6.4	4.8
头疼	5.7	4.8
*二甲双胍组的反应比安慰剂组更常见。

实验室异常

血液的影响

吡格列酮可引起血红蛋白和红细胞压积降低。在安慰剂对照单药治疗试验中，吡格列酮治疗患者的平均血红蛋白值下降了2%至4%，而安慰剂治疗患者的血红蛋白平均变化为-1%至+1%。这些变化主要发生在治疗的前4至12周，此后保持相对稳定。这些变化可能与吡格列酮治疗相关的血浆容量增加有关，而不太可能与任何临床显著的血液学影响有关。

维生素B12浓度

二甲双胍可能降低血清维生素B12浓度。建议ACTOPLUS MET患者每年测量一次血液学参数，任何明显的异常都应适当调查和处理[见]警告和注意事项]。

肌酸磷酸激酶

在吡格列酮临床试验中，在方案指定的血清肌酸磷酸激酶(CPK)测量中，在接受吡格列酮治疗的9例(0.2%)患者(值为2150至11400 IU/L)中发现CPK单独升高至参考范围上限的10倍以上，而没有接受比较物治疗的患者。这9名患者中有6名继续接受吡格列酮治疗，2名患者在给药的最后一天出现CPK升高，1名患者因升高而停用吡格列酮。这些升高没有任何明显的临床后遗症。这些事件与吡格列酮治疗的关系尚不清楚。

上市后经验

在批准后使用吡格列酮期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

吡格列酮

• 新发或恶化的糖尿病性黄斑水肿伴视力下降[见]警告和注意事项]。
• 致死性和非致死性肝衰竭警告和注意事项]。

在接受吡格列酮治疗的患者中有充血性心力衰竭的上市后报告，有或没有先前已知的心脏病，有或不伴有胰岛素治疗。

在上市后的经验中，有报道称体重异常迅速增加，并且增加超过了临床试验中通常观察到的水平。出现这种情况的患者应评估是否有积液和与容量相关的事件，如过度水肿和充血性心力衰竭黑框警告和警告和注意事项]。

二甲双胍

胆汁淤积性、肝细胞性和混合性肝细胞性肝损伤。

药物的相互作用

强CYP2C8抑制剂

CYP2C8抑制剂(如吉非齐尔)显著增加吡格列酮的暴露(血清浓度-时间曲线下面积或AUC)和半衰期(1 / 2)。因此，如果与吉非罗齐或其他强效CYP2C8抑制剂联合使用，吡格列酮的最大推荐剂量为每日15mg剂量和给药方法和临床药理学]。

CYP2C8诱导物

CYP2C8诱导剂(如利福平)可显著降低吡格列酮的暴露量(AUC)。因此，如果在吡格列酮治疗期间启动或停止CYP2C8诱导剂，则可能需要根据临床反应改变糖尿病治疗，而不超过吡格列酮推荐的最大每日剂量45mg[见]临床药理学]。

碳酸酐酶抑制剂

托吡酯或其他碳酸酐酶抑制剂(如唑尼沙胺、乙酰唑胺或二氯苯酰胺)经常引起血清碳酸氢盐减少，并引起非阴离子间隙、高氯血症代谢性酸中毒。与ACTOPLUS MET同时使用这些药物可能会增加乳酸酸中毒的风险。考虑对这些患者进行更频繁的监测。

减少二甲双胍清除的药物

同时使用干扰二甲双胍肾脏消除过程中常见肾小管运输系统的药物(如有机阳离子转运体-2 [OCT2]/多药和毒素挤出[MATE]抑制剂，如诺拉嗪、万德替尼、多替韦和西咪替丁)可能增加全身二甲双胍暴露，并可能增加乳酸性酸中毒的风险临床药理学]。考虑同时使用的好处和风险。

酒精

众所周知，酒精可以增强二甲双胍对乳酸代谢的影响。警告患者在服用ACTOPLUS MET时不要过量饮酒。

胰岛素分泌剂或胰岛素

如果患者同时服用ACTOPLUS MET和胰岛素促分泌剂(如磺脲类)时发生低血糖，则应减少胰岛素促分泌剂的剂量。

如果患者同时使用ACTOPLUS MET和胰岛素时发生低血糖，胰岛素的剂量应减少10% - 25%。胰岛素剂量的进一步调整应根据血糖反应个体化。

影响血糖控制的药物

某些药物容易产生高血糖，并可能导致血糖失控。这些药物包括噻嗪类药物和其他利尿剂、皮质类固醇、吩噻嗪类药物、甲状腺产品、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟酸、拟交感神经抑制剂、钙通道阻滞剂和异烟肼。当给接受ACTOPLUS MET治疗的患者使用这些药物时，应密切观察患者是否失去血糖控制。服用ACTOPLUS MET的患者停用此类药物时，应密切观察患者是否出现低血糖。

托吡酯

同时服用吡格列酮和托吡酯可减少吡格列酮及其活性代谢物的暴露[见]临床药理学]。这种减少的临床意义尚不清楚;然而，当ACTOPLUS MET和托吡酯同时使用时，监测患者是否有足够的血糖控制。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

充血性心力衰竭

吡格列酮

与其他噻唑烷二酮类药物一样，吡格列酮单独使用或与其他抗糖尿病药物合用时可引起剂量相关的液体潴留，最常见的是吡格列酮与胰岛素合用。液体潴留可能导致或加重充血性心力衰竭。用ACTOPLUS MET治疗的患者应观察充血性心力衰竭的体征和症状。如果发生充血性心力衰竭，应根据目前的护理标准进行管理，必须考虑停用或减少ACTOPLUS MET的剂量[见]黑框警告，禁忌症,不良反应]。

乳酸酸中毒

盐酸二甲双胍

乳酸酸中毒

有上市后二甲双胍相关的乳酸酸中毒病例，包括死亡病例。这些病例发病轻微，并伴有非特异性症状，如不适、肌痛、腹痛、呼吸窘迫或嗜睡增加;然而，严重酸中毒也会发生低温、低血压和顽固性慢速心律失常。二甲双胍相关乳酸性酸中毒的特征是血乳酸浓度升高(大于5mmol /L)，阴离子间隙酸中毒(无尿酮或酮血症的证据)，乳酸:丙酮酸比值升高;二甲双胍血浆水平通常大于5mcg /mL。二甲双胍降低肝脏对乳酸的摄取，增加乳酸血水平，这可能增加乳酸性酸中毒的风险，特别是在高危患者中。

如果怀疑二甲双胍相关的乳酸酸中毒，应立即在医院采取一般支持措施，同时立即停止ACTOPLUS MET。经ACTOPLUS met治疗的诊断或强烈怀疑有乳酸酸中毒的患者，建议及时进行血液透析以纠正酸中毒并清除积累的二甲双胍(盐酸二甲双胍可透析，在血流动力学良好的情况下清除率可达170 mL/min)。血液透析经常导致症状逆转和康复。

教育患者及其家属乳酸性酸中毒的症状，如果出现这些症状，指示他们停止使用ACTOPLUS MET，并向医疗保健提供者报告这些症状。

对于二甲双胍相关乳酸酸中毒的每一个已知的和可能的危险因素，建议降低和管理二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险如下:

肾功能损害

上市后二甲双胍相关的乳酸酸中毒病例主要发生在有明显肾功能损害的患者中。二甲双胍积累和二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险随着肾脏损害的严重程度而增加，因为二甲双胍基本上是由肾脏排出的。基于患者肾功能的临床建议包括[见]剂量和给药方法，临床药理学]。

• 在启动ACTOPLUS MET之前，请先获取eGFR。
• ACTOPLUS MET禁忌用于eGFR小于30mL/min /1.73 m²的患者。eGFR在30 - 45 mL/min/1.73 m²之间的患者不建议开始使用ACTOPLUS MET禁忌症]。
• 所有服用ACTOPLUS MET的患者至少每年检测一次eGFR。对于发生肾功能损害风险增加的患者(如老年人)，应更频繁地评估肾功能。
• 对于服用ACTOPLUS MET后eGFR低于45 mL/min/1.73 m²的患者，评估继续治疗的获益和风险。

药物的相互作用

ACTOPLUS MET与特定药物同时使用可能增加二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险:那些损害肾功能、导致显著血流动力学改变、干扰酸碱平衡或增加二甲双胍积累的药物(如阳离子药物)[见]药物的相互作用]。因此，应考虑对患者进行更频繁的监测。

65岁或以上

二甲双胍相关乳酸性酸中毒的风险随着患者年龄的增长而增加，因为老年患者比年轻患者更有可能发生肝、肾或心脏损害。更频繁地评估老年患者的肾功能[见]特定人群使用]。

放射学造影剂研究

二甲双胍治疗的患者血管内注射碘造影剂导致肾功能急性下降和乳酸性酸中毒的发生。eGFR在30 - 60ml /min/1.73 m²之间的患者，在碘化造影检查时或之前停用ACTOPLUS MET;有肝功能损害、酒精中毒或心力衰竭史的患者;或者是动脉内碘化造影剂的患者。影像学检查后48小时重新评估eGFR，如果肾功能稳定，重新启动ACTOPLUS MET。

手术及其他程序

在手术或其他过程中不进食和不喝水可能会增加容量减少、低血压和肾功能损害的风险。当患者限制食物和液体摄入时，应暂时停用ACTOPLUS MET。

低氧状态

一些上市后二甲双胍相关的乳酸酸中毒病例发生在急性充血性心力衰竭的情况下(特别是当伴有低灌注和低氧血症时)。心血管衰竭(休克)、急性心肌梗死、败血症和其他与低氧血症相关的疾病与乳酸酸中毒有关，也可能导致预防性氮血症。当此类事件发生时，请停止使用ACTOPLUS MET。

过量饮酒

酒精增强二甲双胍对乳酸代谢的影响，这可能增加二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险。警告患者在服用ACTOPLUS MET时不要过量饮酒。

肝损伤

肝功能损害患者已发展与二甲双胍相关的乳酸酸中毒病例。这可能是由于乳酸清除受损导致血液中乳酸水平升高。因此，避免使用ACTOPLUS MET患者的临床或实验室证据的肝脏疾病。

水肿

在吡格列酮的对照临床试验中，用吡格列酮治疗的患者比安慰剂治疗的患者出现水肿的频率更高，并且与剂量有关不良反应]。在上市后的经验中，已经收到了水肿新发或恶化的报告。

有水肿的患者慎用ACTOPLUS MET。由于噻唑烷二酮类药物，包括吡格列酮，可引起液体潴留，从而加重或导致充血性心力衰竭，因此有充血性心力衰竭风险的患者应谨慎使用ACTOPLUS MET。用ACTOPLUS MET治疗的患者应监测充血性心力衰竭的体征和症状[见]黑框警告，警告和注意事项,患者咨询信息]。

低血糖症

与胰岛素或其他降糖药物(特别是胰岛素分泌剂如磺脲类)联合使用ACTOPLUS MET的患者可能有低血糖的风险。减少伴随的抗糖尿病药物的剂量可能是必要的，以降低低血糖的风险[见]药物的相互作用]。当热量摄入不足或剧烈运动没有通过补充热量来补偿时，也会发生低血糖。老年人、体弱或营养不良的病人、肾上腺或垂体功能不全或酒精中毒的病人特别容易受到低血糖的影响。低血糖在老年人和服用-肾上腺素能阻断药物的人群中可能难以识别。

肝脏的影响

曾有服用吡格列酮患者致死性和非致死性肝功能衰竭的上市后报告，尽管这些报告包含的信息不足以确定可能的原因。迄今为止，在吡格列酮对照临床试验数据库中还没有药物性肝毒性的证据[见]不良反应]。

2型糖尿病患者可能患有脂肪肝疾病或心脏病伴偶发性充血性心力衰竭，这两种疾病都可能导致肝脏检查异常，他们还可能患有其他形式的肝脏疾病，其中许多是可以治疗或控制的。因此，建议在开始ACTOPLUS MET治疗前进行肝脏检查(血清谷丙转氨酶[ALT]、天冬氨酸转氨酶[AST]、碱性磷酸酶和总胆红素)并对患者进行评估。

对于肝脏检查异常的患者，应谨慎开始使用ACTOPLUS MET。

如果患者报告出现可能表明肝损伤的症状，包括疲劳、厌食、右上腹部不适、尿色深或黄疸，应及时进行肝脏检查。在这种临床情况下，如果发现患者肝脏检查异常(ALT大于参考范围上限的三倍)，应中断ACTOPLUS MET治疗，并进行调查以确定可能的原因。如果没有其他肝脏检查异常的解释，这些患者不应重新开始使用ACTOPLUS MET。

血清ALT大于参考范围3倍、血清总胆红素大于参考范围2倍且无其他病因的患者存在严重药物性肝损伤风险，不应重新开始ACTOPLUS MET治疗。对于血清ALT或胆红素较低升高且有其他可能原因的患者，可谨慎使用ACTOPLUS MET治疗。

膀胱肿瘤

在一项为期两年的致癌性研究中，在雄性大鼠的膀胱中观察到肿瘤临床前毒理学]。此外，在为期三年的前瞻性临床试验中，2605名随机分配到吡格列酮组的患者中有14名(0.54%)被诊断为膀胱癌，2633名随机分配到安慰剂组的患者中有5名(0.19%)被诊断为膀胱癌。排除诊断为膀胱癌时接触研究药物少于一年的患者后，吡格列酮组有6例(0.23%)，安慰剂组有2例(0.08%)。试验完成后，一大部分患者被观察了长达10年的时间，几乎没有额外的吡格列酮暴露。在13年的主动随访和观察性随访期间，随机分配到吡格列酮或安慰剂组的患者膀胱癌的发生率没有差异(HR =1.00;[95% ci: 0.59 - 1.72])。

关于暴露于吡格列酮的患者膀胱癌风险的发现在观察性研究中有所不同;一些人没有发现吡格列酮与膀胱癌风险增加有关，而另一些人发现了。

在美国进行的一项大型前瞻性10年观察队列研究发现，与从未暴露于吡格列酮的糖尿病患者相比，曾暴露于吡格列酮的患者膀胱癌风险没有统计学意义上的显著增加(HR =1.06 [95% CI 0.89 €1.26])。

根据英国数据进行的一项回顾性队列研究发现，以往暴露于吡格列酮与膀胱癌之间存在统计学上显著的关联(HR: 1.63;[95% ci: 1.22 - 2.19])。

包括美国的10年观察性研究在内的一些研究未发现累积剂量或暴露于吡格列酮的累积持续时间与膀胱癌之间的关联，但在其他研究中发现了关联。这些和其他研究中不一致的发现和固有的局限性妨碍了对观测数据的结论性解释。

吡格列酮可能与膀胱肿瘤风险增加有关。没有足够的数据来确定吡格列酮是否是膀胱肿瘤的肿瘤促进剂。

因此，活动性膀胱癌患者不应使用ACTOPLUS MET，对于既往有膀胱癌病史的患者，应考虑使用ACTOPLUS MET控制血糖的益处与癌症复发的未知风险。

骨折

在前瞻性吡格列酮大血管事件临床试验(前瞻性吡格列酮临床试验)中，5238例有大血管疾病史的2型糖尿病患者被随机分为吡格列酮组(N=2605)，每日强制滴定至45 mg或安慰剂组(N=2633)。在平均34.5个月的随访期间，吡格列酮组女性骨折发生率为5.1%(44/870)，而安慰剂组为2.5%(23/905)。这种差异在治疗的第一年后被注意到，并在整个研究过程中持续存在。女性患者骨折以非椎体骨折为主，包括下肢和上肢远端骨折。与安慰剂(2.1%)相比，吡格列酮治疗的男性骨折发生率未见增加(1.7%)。在使用ACTOPLUS MET治疗的患者，特别是女性患者的护理中应考虑到骨折的风险，并应注意根据目前的护理标准评估和维持骨骼健康。

黄斑水肿

在服用吡格列酮或另一种噻唑烷二酮的糖尿病患者的上市后经验中有黄斑水肿的报道。一些患者表现为视力模糊或视力下降，但其他患者在常规眼科检查中被诊断。

大多数患者在黄斑水肿诊断时周围水肿。一些患者在停用噻唑烷二酮后黄斑水肿有所改善。

糖尿病患者应根据目前的护理标准由眼科医生定期进行眼科检查。糖尿病患者报告任何视觉症状时，应立即转诊给眼科医生，无论患者的基础药物或其他身体检查结果如何不良反应]。

维生素B12水平

在二甲双胍持续29周的对照临床试验中，约7%的患者血清维生素B12水平降至正常值以下，无临床表现。这种减少，可能是由于B12内在因子复合物对B12吸收的干扰，然而，很少与贫血有关，并且似乎可以在停止二甲双胍或维生素B12补充后迅速逆转。建议ACTOPLUS MET患者每年测量一次血液学参数，任何明显的异常都应进行适当的调查和处理。某些人(那些维生素B12或钙摄入或吸收不足的人)似乎更容易出现维生素B12水平低于正常水平的情况。在这些患者中，每隔2至3年进行常规血清维生素B12测量可能是有用的。

Macrovascular结果

目前还没有临床研究确定ACTOPLUS MET降低大血管风险的确凿证据。

患者咨询信息

参见fda批准的患者标签(用药指南)．

• 重要的是要指导患者遵守饮食指导，定期检测血糖和糖化血红蛋白。在发烧、创伤、感染或手术等紧张时期，药物需求可能会发生变化，应提醒患者及时寻求医疗建议。
• 告知患者及时报告任何肉眼可见的血尿迹象或治疗期间出现或加重的其他症状，如排尿困难或尿急，这些可能是由膀胱癌引起的。
• 如警告和注意事项(5.2)部分所述，向患者解释乳酸性酸中毒的风险、其症状和易致其发展的条件。建议患者立即停用ACTOPLUS MET，如果出现不明原因的过度换气、肌痛、胃肠道症状、不适、异常嗜睡或其他非特异性症状，应立即通知其医疗保健专业人员。指导患者在进行任何手术或放射治疗前告知医生他们正在服用ACTOPLUS MET，因为在确认肾功能正常之前可能需要暂时停药。
• 建议患者在接受ACTOPLUS MET治疗时不要过量饮酒。
• 告知患者在接受ACTOPLUS MET治疗时立即报告体重异常快速增加或水肿、呼吸短促或其他心力衰竭症状。
• 如果患者出现不明原因的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食或尿色深等症状，应立即停止服用ACTOPLUS MET，并立即就医，因为这些症状可能是由肝毒性引起的。
• 告知患者接受ACTOPLUS MET治疗时定期检测肾功能和血液学参数的重要性。
• 告知女性患者，由于ACTOPLUS MET对排卵的影响，可能导致一些绝经前无排卵女性意外怀孕特定人群使用]。
• 在ACTOPLUS MET过量的情况下，应建议患者立即通知他们的保健医生或致电中毒控制中心。
• 联合降糖治疗可引起低血糖。在开始使用ACTOPLUS MET时，应向患者及其家属解释低血糖的风险、低血糖的症状和治疗方法，以及易患低血糖的条件。
• 应告知患者按处方服用ACTOPLUS MET，并告知只有在医生的指导下才能改变剂量。如果某一天漏服了一剂，第二天不应加倍剂量。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

ACTOPLUS见面

目前还没有使用ACTOPLUS MET进行动物实验。以下数据是基于单独使用吡格列酮或二甲双胍的研究结果。

吡格列酮

对雄性和雌性大鼠进行了为期两年的致癌性研究，口服剂量高达63 mg/kg(大约是人类最大口服剂量45 mg(基于mg/m²)的14倍)。除雄性大鼠膀胱外，其他脏器均未见药物性肿瘤。在雄性大鼠中观察到良性和/或恶性移行细胞肿瘤，剂量为4 mg/kg/天及以上(大约等于基于mg/m²的最大推荐人类口服剂量)。泌尿系结石伴刺激和增生可能是雄性大鼠膀胱肿瘤发生的机制。一项为期两年的雄性大鼠利用膳食酸化减少结石形成的机制研究于2009年完成。饮食酸化降低了膀胱的增生性变化，但没有消除膀胱的增生性变化。结石的存在加重了对吡格列酮的增生性反应，但不被认为是增生性改变的主要原因。

不能排除雄性大鼠膀胱发现与人类的相关性。

还对雄性和雌性小鼠进行了为期两年的致癌性研究，口服剂量高达100mg /kg/天(约为以mg/m²为基础的人类最大口服剂量的11倍)。各脏器未见药物性肿瘤。

在一系列遗传毒理学研究中，盐酸吡格列酮没有致突变性，包括Ames细菌试验、哺乳动物细胞正向基因突变试验(CHO/HPRT和AS52/XPRT)、使用CHL细胞的体外细胞遗传学试验、计划外DNA合成试验和体内微核试验。

雄性和雌性大鼠在交配和妊娠前和整个妊娠期间每天口服40mg /kg盐酸吡格列酮(约为人类最大推荐口服剂量(mg/m²)的9倍)，未观察到对生育能力的不良影响。

盐酸二甲双胍

在大鼠(给药时间为104周)和小鼠(给药时间为91周)中分别以900 mg/kg/天和1500 mg/kg/天的剂量进行了长期致癌性研究。根据体表面积比较，这两种剂量都大约是ACTOPLUS MET中二甲双胍成分人体日剂量2000mg的四倍。在雄性或雌性小鼠中均未发现二甲双胍致癌性的证据。同样，二甲双胍在雄性大鼠中也没有观察到致瘤潜力。然而，900 mg/kg/天的剂量增加了雌性大鼠良性子宫间质息肉的发生率。

在下列体外试验中，没有证据表明二甲双胍具有致突变潜力:Ames试验(鼠伤寒沙门氏菌)、基因突变试验(小鼠淋巴瘤细胞)或染色体畸变试验(人淋巴细胞)。小鼠体内微核试验结果也为阴性。

当给药剂量高达600 mg/kg/天时，雄性或雌性大鼠的生育能力不受二甲双胍的影响，这大约是基于体表面积比较的ACTOPLUS MET中二甲双胍成分的最大推荐人体日剂量的三倍。

特定人群使用

怀孕

风险概述

ACTOPLUS MET或吡格列酮在孕妇中的有限数据不足以确定重大出生缺陷或流产的药物相关风险。已发表的关于妊娠期间使用二甲双胍的研究并未报道二甲双胍与主要出生缺陷或流产风险之间的明确关联数据]。妊娠期糖尿病控制不良会给母亲和胎儿带来风险临床考虑]。

在动物生殖研究中，在器官发生期间给怀孕的大鼠和家兔施用吡格列酮，剂量分别为临床剂量45毫克的5倍和35倍(基于体表面积)，未观察到不良发育影响。在器官发生期间，给怀孕的Sprague Dawley大鼠和家兔服用二甲双胍，剂量分别为2000毫克临床剂量的2- 6倍，未观察到不良发育影响(见体表面积)数据]。

在HbA1c >7的孕前糖尿病妇女中，估计主要出生缺陷的背景风险为6-10%，而在HbA1c >10的妇女中，这一风险高达20-25%。该人群流产的估计背景风险是未知的。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

临床考虑

疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险

妊娠期糖尿病控制不良会增加产妇发生糖尿病酮症酸中毒、先兆子痫、自然流产、早产、死产和分娩并发症的风险。糖尿病控制不良会增加胎儿发生重大出生缺陷、死产和巨大儿相关疾病的风险。

数据

人类的数据

已发表的上市后研究数据未报道二甲双胍与妊娠期间使用二甲双胍与重大出生缺陷、流产或不良母婴结局的明确关联。然而，由于方法上的限制，包括样本量小和比较组不一致，这些研究不能明确地确定没有任何二甲双胍相关的风险。

动物的数据

吡格列酮和盐酸二甲双胍

没有对ACTOPLUS MET中的组合产品进行动物生殖研究。以下数据是基于对ACTOPLUS MET的各个成分进行的研究。

吡格列酮

器官发生期间妊娠大鼠给予吡格列酮剂量为20mg /kg(约为临床剂量45mg的5倍)时，未产生不良发育影响，但按体表面积计算，剂量为40mg /kg和80mg /kg或≥9倍临床剂量45mg时，会延迟分娩并降低胚胎存活率。在器官发生期间给药吡格列酮的怀孕家兔，80 mg/kg(~35倍于临床剂量45 mg)未观察到不良发育影响，但按体表面积计算，160 mg/kg(~ 69倍于临床剂量45 mg)会降低胚胎存活率。妊娠大鼠在妊娠晚期和哺乳期接受吡格列酮治疗时，按体表面积计算，母体剂量为10mg /kg及以上或≥临床剂量45mg的2倍时，子代出现体重下降导致的产后发育迟缓。

盐酸二甲双胍

在器官发生期间，给妊娠大鼠和家兔以600 mg/kg/天的剂量，盐酸二甲双胍未对发育产生不良影响。这表明，根据体表面积(mg/m²)，大鼠和家兔的暴露量分别约为2000毫克临床剂量的2至6倍。

泌乳

风险概述

没有关于ACTOPLUS MET或吡格列酮在母乳中的存在，对母乳喂养的婴儿的影响，或对产奶量的影响的信息。吡格列酮存在于鼠奶中;然而，由于哺乳生理的物种特异性差异，动物数据可能无法可靠地预测人乳中的药物水平。有限发表的研究报告称，二甲双胍存在于人乳中数据]。然而，关于二甲双胍对母乳喂养婴儿的影响的信息不足，也没有关于二甲双胍对产奶量影响的现有信息。母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对ACTOPLUS MET的临床需求以及ACTOPLUS MET对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响或潜在的母亲状况一起考虑。

数据

已发表的临床哺乳研究报告称，母乳中存在二甲双胍，导致婴儿剂量约为母亲体重调整剂量的0.11%至1%，奶/血浆比率在0.13至1之间。然而，由于样本量小，收集的婴儿不良事件数据有限，这些研究的目的不是明确确定哺乳期使用二甲双胍的风险。

生殖潜能的女性和男性

讨论使用ACTOPLUS MET治疗绝经前妇女意外怀孕的可能性，可能导致一些不排卵妇女排卵。

儿童使用

ACTOPLUS MET在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

基于在成人中观察到的不良反应，包括液体潴留、充血性心力衰竭、骨折和膀胱肿瘤，ACTOPLUS MET不推荐用于儿科患者警告和注意事项]。

老年使用

吡格列酮

在三个合并的16至26周的双盲、安慰剂对照、单药治疗试验中，共有92名患者(15.2%)接受吡格列酮治疗，年龄≥65岁，2名患者(0.3%)年龄≥75岁。在两项合并的16至24周磺脲类药物附加试验中，201名患者(18.7%)接受吡格列酮治疗，年龄≥65岁，19名患者(1.8%)年龄≥75岁。在两项合并的16- 24周二甲双胍附加试验中，接受吡格列酮治疗的155例(15.5%)患者年龄≥65岁，19例(1.9%)患者年龄≥75岁。在两项合并的16- 24周胰岛素附加试验中，272名患者(25.4%)接受吡格列酮治疗，年龄≥65岁，22名患者(2.1%)年龄≥75岁。

在前瞻性试验中，1068例(41.0%)接受吡格列酮治疗的患者年龄≥65岁，42例(1.6%)≥75岁。

在吡格列酮的药代动力学研究中，没有观察到老年和年轻患者的药代动力学参数有显著差异临床药理学]。

尽管临床经验尚未确定老年(≥65岁)和年轻患者在有效性和安全性方面的差异，但这些结论受到年龄≥75岁患者的小样本量的限制。

盐酸二甲双胍

二甲双胍的对照临床研究没有包括足够数量的老年患者来确定他们的反应是否与年轻患者不同，尽管其他报道的临床经验没有确定老年和年轻患者之间的反应差异。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，反映出肝肾或心功能下降的频率更高，以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高，乳酸酸中毒的风险也更高。更频繁地评估老年患者的肾功能[见]警告和注意事项和剂量和给药方法]。

肾功能损害

二甲双胍基本上由肾脏排出，二甲双胍积累和乳酸酸中毒的风险随着肾脏损害程度的增加而增加。ACTOPLUS MET禁忌用于严重肾功能损害，eGFR低于30 mL/min/1.73 m²的患者剂量和给药方法，禁忌症，警告和注意事项和临床药理学]。

肝损伤

在肝功能损害患者中使用二甲双胍与一些乳酸酸中毒病例有关。ACTOPLUS MET不推荐用于肝功能损害患者警告和注意事项]。

过量

吡格列酮

在对照临床试验中，报告1例吡格列酮用药过量。一名男性患者连续4天每天服用120毫克，然后连续7天每天服用180毫克。在此期间，患者否认有任何临床症状。

过量时，应根据患者的临床体征和症状给予适当的支持治疗。

盐酸二甲双胍

已发生盐酸二甲双胍过量，包括摄入量超过50克。大约10%的病例报告有低血糖，但与盐酸二甲双胍没有因果关系。据报道，大约32%的二甲双胍过量病例发生乳酸性酸中毒[见]警告和注意事项]。在良好的血流动力学条件下，二甲双胍可透析，清除率高达170 mL/min。因此，血液透析可能有助于清除二甲双胍过量患者体内积存的二甲双胍。

禁忌症

• NYHA III级或IV级心力衰竭患者的起始治疗[见黑框警告]。
• 严重肾功能损害(eGFR低于30 mL/min/1.73 m²)[见警告和precautions Â]。
• 用于已知对吡格列酮、二甲双胍或ACTOPLUS MET的任何其他成分过敏的患者。
• 代谢性酸中毒包括糖尿病酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒应采用胰岛素治疗。

临床药理学

作用机制

ACTOPLUS MET联合两种作用机制不同的降糖药物来改善成人2型糖尿病患者的血糖控制:吡格列酮(一种噻唑烷二酮)和盐酸二甲双胍(一种双胍类药物)。噻唑烷二酮类药物是胰岛素增敏剂，主要通过提高外周葡萄糖利用来起作用，而双胍类药物主要通过降低内源性肝脏葡萄糖生成来起作用。

吡格列酮

吡格列酮是一种噻唑烷二酮，其作用机制依赖于胰岛素的存在。吡格列酮降低外周和肝脏的胰岛素抵抗，导致胰岛素依赖型葡萄糖处理增加，肝脏葡萄糖输出减少。吡格列酮不是胰岛素促分泌剂。吡格列酮是过氧化物酶体增殖激活受体γ (PPARγ)的激动剂。PPAR受体存在于对胰岛素起重要作用的组织中，如脂肪组织、骨骼肌和肝脏。PPARγ核受体的激活可以调节一些胰岛素应答基因的转录，这些基因参与控制葡萄糖和脂质代谢。

在糖尿病动物模型中，吡格列酮可降低胰岛素抵抗状态(如2型糖尿病)的高血糖、高胰岛素血症和高甘油三酯血症。吡格列酮产生的代谢变化导致胰岛素依赖组织的反应性增加，并在许多胰岛素抵抗动物模型中观察到。

由于吡格列酮增强循环胰岛素的作用(通过降低胰岛素抵抗)，它不能降低缺乏内源性胰岛素的动物模型的血糖。

盐酸二甲双胍

盐酸二甲双胍改善2型糖尿病患者的葡萄糖耐量，降低基础和餐后血糖。二甲双胍减少肝脏葡萄糖生成，减少肠道葡萄糖吸收，并通过增加外周葡萄糖摄取和利用来改善胰岛素敏感性。二甲双胍对2型糖尿病患者或健康受试者都不会产生低血糖[特殊情况除外，见警告和注意事项也不会引起高胰岛素血症。使用二甲双胍治疗，胰岛素分泌保持不变，而空腹胰岛素水平和全天血浆胰岛素反应实际上可能下降。

药效学

吡格列酮

临床研究表明，吡格列酮可改善胰岛素抵抗患者的胰岛素敏感性。吡格列酮增强细胞对胰岛素的反应性，增加胰岛素依赖型葡萄糖的处理，改善肝脏对胰岛素的敏感性。在2型糖尿病患者中，吡格列酮产生的胰岛素抵抗降低导致血浆葡萄糖浓度降低，血浆胰岛素浓度降低，HbA1c值降低。在对照临床试验中，吡格列酮与磺脲类、二甲双胍或胰岛素联合使用时，对血糖控制有附加作用临床研究]。

血脂异常的患者被纳入吡格列酮的临床试验。总体而言，接受吡格列酮治疗的患者血清甘油三酯平均降低，HDL胆固醇平均升高，LDL和总胆固醇没有一致的平均变化。没有确凿的证据表明吡格列酮对大血管有益警告和注意事项和不良反应]。

在一项为期26周的安慰剂对照剂量范围单药治疗研究中，15 mg、30 mg和45 mg吡格列酮剂量组的平均血清甘油三酯下降，而安慰剂组的平均血清甘油三酯增加。接受吡格列酮治疗的患者比安慰剂治疗的患者平均高密度脂蛋白胆固醇升高的程度更大。与安慰剂相比，接受吡格列酮治疗的患者LDL和总胆固醇没有一致性差异(见表16)。

表16:26周安慰剂对照单药剂量范围研究中的血脂

	安慰剂	吡格列酮15mg，每日一次	吡格列酮30毫克，每日一次	吡格列酮45毫克，每日一次
甘油三酸酯(mg / dL)	N = 79	N = 79	N = 84	N = 77
基线(平均)	263	284	261	260
与基线的变化百分比(调整后的平均值*)	4.8%	-9.0% __	-9.6% __	-9.3% __
高密度脂蛋白胆固醇(mg/dL)	N = 79	N = 79	N = 83	N = 77
基线(平均)	42	40	41	41
与基线的变化百分比(调整后的平均值*)	8.1%	14.1% __	12.2%	19.1% __
低密度脂蛋白胆固醇(mg/dL)	N = 65	N = 63	N = 74	N = 62
基线(平均)	139	132	136	127
与基线的变化百分比(调整后的平均值*)	4.8%	7.2%	5.2%	6.0%
总胆固醇(mg/dL)	N = 79	N = 79	N = 84	N = 77
基线(平均)	225	220	223	214
与基线的变化百分比(调整后的平均值*)	4.4%	4.6%	3.3%	6.4%
*根据治疗相互作用调整基线、合并中心和合并中心 与安慰剂相比p <0.05

在另外两项单药研究(16周和24周)和二甲双胍联合治疗研究(16周和24周)中，结果与上述数据基本一致。

药物动力学

吸收

ACTOPLUS见面

在ACTOPLUS MET 15 mg/500 mg和15 mg/850 mg的生物等效性研究中，单次给药后吡格列酮和二甲双胍组分的曲线下面积(AUC)和最大浓度(Cmax)在健康受试者空腹条件下与ACTOPLUS 15 mg与Glucophage片(分别为500 mg或850 mg)同时给药的生物等效性。

与食物一起服用ACTOPLUS MET 15毫克/850毫克，吡格列酮的总暴露量没有变化。使用二甲双胍后AUC无变化;然而，与食物一起给药时，二甲双胍的平均峰值血清浓度降低了28%。在饲养条件下，两种成分达到血药浓度峰值的时间延迟(吡格列酮为1.9小时，二甲双胍为0.8小时)。这些变化不太可能具有临床意义。

吡格列酮

每天服用一次吡格列酮后，在7天内达到吡格列酮及其主要活性代谢物M-III(吡格列酮酮衍生物)和M-IV(吡格列酮羟基衍生物)的稳态血清浓度。在稳态时，M-III和M-IV的血清浓度等于或大于吡格列酮。在稳定状态下，健康志愿者和患者2型糖尿病在美国，吡格列酮约占吡格列酮总血清浓度(吡格列酮加上活性代谢物)峰值的30%至50%，占总AUC的20%至25%。

吡格列酮、M-III和M-IV的Cmax、AUC和谷血清浓度(Cmin)随着每天给药15mg和30mg而成比例增加。

口服吡格列酮后，吡格列酮Tmax在2小时内。食物会将Tmax延迟三到四个小时，但不会改变吸收程度(AUC)。

盐酸二甲双胍

500mg二甲双胍片在禁食条件下的绝对生物利用度约为50% - 60%。使用单次口服二甲双胍片剂500毫克至1500毫克和850毫克至2550毫克的研究表明，随着剂量的增加，剂量不成比例，这是由于吸收减少，而不是消除改变。在二甲双胍通常的临床剂量和给药方案下，二甲双胍的稳态血浆浓度在24至48小时内达到，通常< 1mcg /mL。在对照临床试验中，即使在最大剂量下，二甲双胍的最大血浆水平也不超过5微克/毫升。

食物降低了二甲双胍的吸收速度和程度，与禁食相比，服用单片850毫克二甲双胍后，平均Cmax降低了40%，AUC降低了25%，Tmax延长了35分钟。这些减少的临床意义尚不清楚。

分布

吡格列酮

单次给药后吡格列酮平均表观分布容积(Vd/F)为0.63±0.41 (mean±SD) L/kg体重。吡格列酮在人血清中广泛与蛋白结合(>99%)，主要与血清结合白蛋白．吡格列酮也能与其他血清蛋白结合，但与其他血清蛋白的结合率较低亲和力．M-III和M-IV也广泛与血清白蛋白结合(>98%)。

盐酸二甲双胍

单次口服850 mg速释二甲双胍后，平均Vd/F为654±358 l，二甲双胍与血浆蛋白的结合可以忽略不计。二甲双胍分裂成红细胞，很可能是时间的函数。

新陈代谢

吡格列酮

吡格列酮被羟基化和氧化广泛代谢;代谢物也部分转化为葡萄糖醛酸盐或硫酸盐缀合物。代谢物M-III和M-IV是人体内主要的循环活性代谢物。

体外实验数据表明，多种CYP亚型参与了这一过程新陈代谢其中包括CYP2C8和较小程度的CYP3A4，以及其他各种异构体的额外贡献，主要包括肝外CYP1A1。吡格列酮与强CYP2C8抑制剂吉非罗齐联合使用的体内研究表明，吡格列酮是CYP2C8底物[见剂量和给药方法和药物的相互作用]。尿6ÿ-hydroxycortisol /皮质醇在接受吡格列酮治疗的患者中测量的比率显示，吡格列酮不是强CYP3A4酶诱诱剂。

盐酸二甲双胍

在健康受试者中进行的单剂量静脉注射研究表明，二甲双胍在尿液中排泄时不会改变，也不会进行肝脏代谢(在人类中没有发现代谢物)胆排泄。

排泄和消除

吡格列酮

口服给药后，约有15%至30%的吡格列酮从尿液中回收。吡格列酮的肾脏消除是微不足道的，药物主要作为代谢物及其偶联物排出体外。据推测，大部分口服剂量被排泄到体内胆汁要么保持不变，要么作为代谢产物在粪便中被排出。

吡格列酮及其代谢物(M-III和M-IV)的平均血清半衰期(t½)分别为3至7小时和16至24小时。吡格列酮具有表观清除率CL/F，计算为5 ~ 7l /hr。

盐酸二甲双胍

肾清除率约为肌酐清除率(CLcr)的3.5倍，这表明肾小管分泌是二甲双胍消除的主要途径。口服给药后，约90%的吸收药物在最初24小时内通过肾脏途径排出，血浆排出时间约为6.2小时。在血液中，消除1 / 2大约需要17.6小时，这表明红细胞质量可以是一个分布区。

特定的人群

肾功能损害

吡格列酮

与肾功能正常者相比，中度(CLcr 30 ~ 50ml /min)和重度(CLcr < 30ml /min)肾功能损害患者的吡格列酮、M-III和M-IV的血清消除半衰期保持不变。因此，肾损害患者不需要调整剂量。

盐酸二甲双胍

在肾功能下降的患者中，血浆和血液中二甲双胍的浓度延长，肾脏清除率降低[见]剂量和给药方法，禁忌症和警告和注意事项]。

肝损伤

吡格列酮

与健康对照相比，肝功能受损受试者(Child-Turcotte-Pugh分级B/C)的吡格列酮和总吡格列酮(吡格列酮，M-III和M-IV)的平均Cmax降低了约45%，但平均AUC值没有变化。因此，肝损害患者不需要调整剂量。

有上市后的报告肝衰竭使用吡格列酮和临床试验一般排除血清ALT >参考范围上限2.5倍的患者。患者慎用ACTOPLUS MET肝脏疾病(见警告和注意事项]。

盐酸二甲双胍

二甲双胍在肝功能损害患者中的药代动力学研究尚未开展警告和注意事项]。

老年患者

吡格列酮

在健康老年受试者中，吡格列酮的Cmax无显著差异，但AUC值比年轻受试者高约21%。与年轻受试者(约7小时)相比，老年受试者服用吡格列酮的平均时间(约10小时)也延长。这些变化的程度不会被认为与临床相关。

盐酸二甲双胍

来自健康老年人二甲双胍对照药代动力学研究的有限数据表明，与健康年轻人相比，二甲双胍总CL/F降低，t / 2延长，Cmax增加。从这些数据来看，二甲双胍药代动力学的变化似乎与老化主要是由于肾功能的改变。

儿科

吡格列酮

吡格列酮在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。ACTOPLUS MET不推荐用于儿科患者特定人群使用]。

盐酸二甲双胍

儿童2型糖尿病患者(12 - 16岁)与性别和体重匹配的健康成人(20 - 45岁)，且均肾功能正常，口服二甲双胍500 mg片剂后，几何平均二甲双胍Cmax和AUC差异小于5%。

性别

吡格列酮

与男性相比，女性吡格列酮的平均Cmax和AUC值增加了20%至60%。在对照临床试验中，HbA1c从基线下降的女性通常大于男性(HbA1c平均差异为0.5%)。由于治疗应个体化，以达到血糖控制，不建议根据性别单独调整剂量。

盐酸二甲双胍

二甲双胍药代动力学参数在正常受试者和2型患者之间无显著差异糖尿病按性别分析(男性19人，女性16人)。同样，在2型糖尿病患者的对照临床研究中，二甲双胍的降糖效果在男性和女性中是相当的。

种族

吡格列酮

不同种族人群的药代动力学数据尚不可得。

盐酸二甲双胍

没有研究二甲双胍药代动力学参数按种族进行。在二甲双胍治疗2型糖尿病患者的对照临床研究中，白人(n=249)、黑人(n=51)和西班牙裔(n=24)的降糖效果相当。

药物之间相互作用

虽然已对吡格列酮和二甲双胍的单独成分进行了此类研究，但尚未对ACTOPLUS MET进行特异性药代动力学药物相互作用研究。

吡格列酮

表17:吡格列酮共给药对其他药物全身暴露的影响

吡格列酮给药方案(mg)*	名称和剂量	AUC†的变化			Cmax†的变化
45 mg (N = 12)	华法林‡
	基于PT和INR值的每日负荷和维持剂量快速值= 35±5%	R-Warfarin		↓3%	R-Warfarin	↓2%
		S-Warfarin		↓1%	S-Warfarin	↑1%
45 mg (N = 12)	地高辛
	0.200 mg每日2次(负荷剂量)，然后0.250 mg每日(维持剂量，7天)	↑15%			↑17%
每天45毫克，连续21天(N = 35)	口服避孕药
	[乙炔雌二醇(EE) 0.035 mg加诺瑞辛酮(NE) 1 mg] 21天	EE	↓11%		EE	↓13%
		不	↑3%		不	↓7%
45 mg (N = 23)	盐酸非索非那定
	60毫克，每天两次，连续7天	↑30%			↑37%
45 mg (N = 14)	格列吡嗪
	每天5毫克，连续7天	↓3%			↓8%
每天45毫克，连续8天(N = 16)	二甲双胍
	第8天单次给药1000mg	↓3%			↓5%
45 mg (N = 21)	咪达唑仑
	第15天单次给药7.5 mg	↓26%			↓26%
45 mg (N = 24)	雷尼替丁
	150毫克，每日两次，连续7天	↑1%			↓1%
每天45毫克，连续4天(N = 24)	硝苯地平呃
	每天30毫克，连续4天	↓13%			↓17%
45 mg (N = 25)	阿托伐他汀钙
	每天80毫克，连续7天	↓14%			↓23%
45 mg (N = 22)	茶碱
	每天两次，每次400毫克，连续7天	↑2%			↑5%
*除非另有说明，否则每天7天 †%变化(有/没有共给药和无变化= 0%);“↑”和“↓”分别表示暴露量增加和减少 ‡吡格列酮对凝血酶原时间无显著影响

表18:共给药对吡格列酮全身暴露的影响

共同给药和给药方案	吡格列酮
	剂量方案(mg)*	AUC†的变化	Cmax†的变化
吉非罗齐600 mg，每日2次，连续2天(N = 12)	15毫克单剂	↑3.2倍*	↑6%
酮康唑200mg，每日2次，连用7天(N = 28)	45毫克	↑34%	↑14%
利福平600毫克/天，连续5天(N = 10)	30毫克单剂	↓54%	↓5%
非索非那定60 mg，每日2次，连用7天(N = 23)	45毫克	↑1%	0％
雷尼替丁150 mg，每日2次，连用4天(N = 23)	45毫克	↓13%	↓16%
硝苯地平ER 30 mg / d，连用7天(N = 23)	45毫克	↑5%	↑4%
阿托伐他汀Ca 80mg / d，连用7天(N = 24)	45毫克	↓24%	↓31%
茶碱400 mg，每日2次，连用7天(N = 22)	45毫克	↓4%	↓2%
托吡酯96 mg，每日2次，7天§(N = 26)	30毫克§	¶↓15%	↓0%
*除非另有说明，否则每天7天 †平均比率(有/没有共给药，未变化= 1倍)%变化(有/没有共给药，未变化= 0%);“↑”和“↓”分别表示暴露量增加和减少 ‡在吉非罗齐存在时，吡格列酮的半衰期从8.3小时增加到22.7小时[见]剂量和给药方法和药物的相互作用］ §指示在22天的研究中，从第14天起每日两次最高剂量的托吡酯同时给药的持续时间 活性代谢物的进一步减少;M-III占60%，M-IV占16%

盐酸二甲双胍

表19:共给药对血浆二甲双胍全身暴露的影响

Coadministered药物	共给药剂量*	二甲双胍剂量*	几何平均比(有/没有共给药的比)无效应= 1.00
			AUC __	Cmax
以下情况无需调整剂量:
格列本脲	5毫克	500毫克§	0.98‡	0.99‡
呋喃苯胺酸	40毫克	850毫克	1.09‡	1.22‡
硝苯地平	10毫克	850毫克	1.16	1.21
普萘洛尔	40毫克	850毫克	0.90	0.94
布洛芬	400毫克	850毫克	1.05‡	1.07‡
被肾小管分泌排出的药物可能会增加二甲双胍的积累警告和注意事项和药物的相互作用]。
西咪替丁	400毫克	850毫克	1.40	1.61
碳酸酐酶抑制剂可引起代谢性酸中毒警告和注意事项和药物的相互作用]。
托吡酯	100毫克¶	500毫克¶	1.25¶	1.17
*所有二甲双胍和共给药均为单剂量 †auc = auc0 - "∞ 算术平均数的比率 盐酸二甲双胍缓释片，500mg 在稳定状态下，托吡酯每12小时100毫克，二甲双胍每12小时500毫克;AUC = AUC0-12h

表20:二甲双胍对共给药系统暴露的影响

Coadministered药物	共给药剂量*	二甲双胍剂量*	几何平均比(有/没有共给药的比)无效应= 1.00
			AUC __	Cmax
以下情况无需调整剂量:
格列本脲	5毫克	500毫克§	0.78‡	0.63‡
呋喃苯胺酸	40毫克	850毫克	0.87‡	0.69‡
硝苯地平	10毫克	850毫克	§1.10	1.08
普萘洛尔	40毫克	850毫克	§1.01	0.94
布洛芬	400毫克	850毫克	0.97¶	1.01¶
西咪替丁	400毫克	850毫克	§0.95	1.01
*所有二甲双胍和共给药均为单剂量 †auc = auc0 - "∞ ‡算术平均数之比，p值差异<0.05 §AUC0-24hr报道 算术平均数的比率

动物毒理学和/或药理学

口服盐酸吡格列酮(分别是小鼠、大鼠和狗的最大推荐口服剂量的11倍、1倍和2倍，以mg/m²计)，小鼠(100 mg/kg)、大鼠(4 mg/kg及以上)和狗(3 mg/kg)的心脏均出现增大。在一项为期一年的大鼠研究中，口服剂量为160 mg/kg/天(大约是基于mg/m²的人类最大推荐口服剂量的35倍)时，发生了由明显心功能障碍引起的药物相关早期死亡。在一项为期13周的猴子口服剂量8.9 mg/kg及以上(大约是基于mg/m²的人类最大推荐口服剂量的4倍)的研究中，发现了心脏增大，但在一项为期52周的口服剂量高达32 mg/kg(大约是基于mg/m²的人类最大推荐口服剂量的13倍)的研究中没有发现心脏增大。

临床研究

仅靠饮食和运动控制血糖不足的患者

在一项为期24周的随机双盲临床试验中，600例仅通过饮食和运动控制不充分的2型糖尿病患者(平均基线HbA1c为8.7%)被随机分为ACTOPLUS MET 15/850 mg、吡格列酮15 mg或二甲双胍850 mg，每日两次。与单独使用吡格列酮或二甲双胍相比，ACTOPLUS MET治疗患者的HbA1c和空腹血糖(FPG)有统计学意义的改善(见表21)。

表21:饮食和运动控制不充分的2型糖尿病患者ACTOPLUS MET 24周研究中的血糖参数

参数	治疗组
	ACTOPLUS满足15/850毫克，每日两次	吡格列酮15毫克，每日2次	二甲双胍850毫克，每日两次
糖化血红蛋白(%)	N = 188	N = 162	N = 193
基线(平均)	8.9	8.7	8.7
与基线的变化(调整后的平均值*)	-1.8	-1.0	-1.0
ACTOPLUS MET之间的差异(调整平均值*)95%置信区间		0.9 __ (0.5, 1.2)	0.8 __ (0.5, 1.2)
%的HbA1c≤7%的患者	64	47	39
空腹血糖(mg/dL)	N = 196	N = 176	N = 202
基线(平均)	177	171	171
与基线的变化(调整后的平均值*)	-40年	-22年	-25年
ACTOPLUS MET之间的差异(调整平均值*)95%置信区间		18†(8,28)	15†(6,25)
*根据基线调整 与ACTOPLUS MET相比，†p≤0.05

以前接受过二甲双胍治疗的患者

吡格列酮作为二甲双胍辅助治疗的有效性和安全性已在两项临床研究中得到证实。ACTOPLUS MET与吡格列酮和二甲双胍片剂的生物等效性被证明具有两种ACTOPLUS MET强度[见]临床药理学]。

两项临床试验测试吡格列酮作为二甲双胍治疗的附加药物，试验对象包括2型糖尿病患者，他们单独或联合使用任何剂量的二甲双胍抗糖尿病的代理．所有其他抗糖尿病药物在开始研究治疗前至少三周停用。

在第一项试验中，328名患者随机接受30毫克吡格列酮或安慰剂，每天一次，持续16周，除了目前的二甲双胍方案。与安慰剂加用二甲双胍相比，吡格列酮加用二甲双胍治疗在终点时的HbA1c和FPG有统计学上的显著改善(见表22)。

表22:一项为期16周的二甲双胍附加安慰剂对照试验中的血糖参数

	安慰剂+二甲双胍	吡格列酮30mg +二甲双胍
总人口
糖化血红蛋白(%)	N = 153	N = 161
基线(平均)	9.8	9.9
与基线的变化(调整后的平均值*)	0.2	-0.6
与安慰剂+二甲双胍的差异(调整平均*)95%置信区间		-0.8†(-1.2，-0.5)
空腹血糖(mg/dL)	N = 157	N = 165
基线(平均)	260	254
与基线的变化(调整后的平均值*)	5	-43年
与安慰剂+二甲双胍的差异(调整平均*)95%置信区间		-38†(-49，-26)
*根据治疗相互作用调整基线、合并中心和合并中心 与安慰剂+二甲双胍比较，p≤0.05

在第二项试验中，827名患者随机接受30 mg或45 mg吡格列酮，每天一次，持续24周，除了目前的二甲双胍方案。第24周时，30mg剂量组的HbA1c较基线平均下降0.8%，45mg剂量组的HbA1c较基线平均下降1.0%(见表23)。在第24周，FPG的平均降幅为30mg /dL和45mg /dL，分别为38mg /dL和51mg /dL。

表23:24周二甲双胍附加研究中的血糖参数

	吡格列酮30mg +二甲双胍	吡格列酮45mg +二甲双胍
总人口
糖化血红蛋白(%)	N = 400	N = 398
基线(平均)	9.9	9.8
与基线的变化(调整后的平均值*)	-0.8	-1.0
与每日30mg吡格列酮+二甲双胍的差异(调整平均*)(95% CI)		-0.2 (-0.5, 0.1)
空腹血糖(mg/dL)	N = 398	N = 399
基线(平均)	233	232
与基线的变化(调整后的平均值*)	-38年	-51年
与每日30mg吡格列酮+二甲双胍的差异(调整平均*)(95% CI)		-12†(-21，-4)
95% CI = 95%置信区间 *根据治疗相互作用调整基线、合并中心和合并中心 与每日30 mg吡格列酮+二甲双胍比较，p≤0.05

观察吡格列酮联合二甲双胍的治疗效果，无论二甲双胍剂量如何。

患者信息

ACTOPLUS见面
(ak-TO-plus-met)
(吡格列酮盐酸二甲双胍)片

在您开始服用ACTOPLUS MET之前，请仔细阅读本用药指南，并在每次重新补充时仔细阅读。可能会有新的消息。这些信息不能代替你和你的医生谈论你的医疗状况或治疗。如果您对ACTOPLUS MET有任何疑问，请咨询您的医生或药剂师。

关于ACTOPLUS MET，我应该知道的最重要的信息是什么?

ACTOPLUS MET会导致严重的副作用，包括:

• 新的或更严重的心力衰竭。吡格列酮是ACTOPLUS MET中的一种药物，它会导致你的身体保持额外的液体(液体潴留)，从而导致肿胀(水肿)和体重增加。过多的体液会使一些心脏问题恶化或导致心脏衰竭．心力衰竭意味着你的心脏不能很好地泵血。
  • 如果你有严重的心力衰竭，不要服用ACTOPLUS MET
  • 如果您有心衰症状(如呼吸急促或肿胀)，即使这些症状并不严重，ACTOPLUS MET也可能不适合您。

如果你有以下任何一种情况，立即打电话给你的医生:

• • 水肿肿胀或液体潴留，尤指在脚踝或腿部
  • 呼吸短促或呼吸困难，尤指躺下时
  • 体重异常迅速的增加
  • 不寻常的疲劳
• 乳酸酸中毒。二甲双胍是ACTOPLUS MET中的一种药物，它会导致一种罕见但严重的情况，即乳酸酸中毒(血液中酸的积累)，这种情况会导致死亡。乳酸性酸中毒是一种急症，必须在医院治疗。

如果你有以下任何症状，请立即打电话给你的医生，这些症状可能是糖尿病的征兆乳酸酸中毒：

• 你感到手脚冰凉
• 你感到头晕或头昏
• 你的心跳缓慢或不规则
• 你感到非常虚弱或疲倦
• 你有不寻常(不正常)的肌肉疼痛
• 呼吸困难
• 你感到困倦或昏昏欲睡
• 你有胃痛、恶心或呕吐

大多数人都有乳酸酸中毒二甲双胍还有其他东西，与二甲双胍结合，导致乳酸酸中毒。如果你有以下任何一种情况，请告诉你的医生，因为如果你有以下情况，你有更高的机会使用ACTOPLUS MET乳酸酸中毒:

• 有严重的肾脏问题或肾脏受到某些疾病的影响x射线使用可注射染料的测试。有肝脏问题
• 经常饮酒，或者短期内大量饮酒
• 脱水(失去大量体液)。这可能发生在你发烧、呕吐或腹泻的时候。脱水也会发生在你汗水大量活动或锻炼，没有喝足够的液体
• 手术
• 有一个心脏病，严重感染，或中风

避免二甲双胍引起乳酸酸中毒的最好方法是告诉你的医生，如果你有上面列出的任何问题。如果你有这些症状，你的医生可能会决定停止你的ACTOPLUS MET一段时间。

ACTOPLUS MET可能有其他严重的副作用。参见“ACTOPLUS MET有哪些可能的副作用?”

什么是ACTOPLUS MET?

ACTOPLUS MET含有两种处方糖尿病药物:吡格列酮(ACTOS)和盐酸二甲双胍(GLUCOPHAGE)。ACTOPLUS MET可以与饮食和运动一起使用，以改善成人2型糖尿病患者的血糖(葡萄糖)控制。

ACTOPLUS MET不适合有1型糖尿病．

ACTOPLUS MET不适合有糖尿病酮症酸中毒(血液或尿液中的酮类增加)。

目前尚不清楚ACTOPLUS MET对18岁以下儿童是否安全有效。ACTOPLUS MET不建议儿童使用。

谁不应该服用ACTOPLUS MET?

参见“关于ACTOPLUS MET我应该知道的最重要的信息是什么?”

如果您有下列情况，请勿服用ACTOPLUS MET:

• 有严重的心力衰竭
• 对吡格列酮、二甲双胍或ACTOPLUS MET中的任何成分过敏。有关ACTOPLUS MET的完整成分列表，请参阅本药物指南的末尾
• 有严重的肾脏问题
• 患有代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒．糖尿病酮症酸中毒应采用胰岛素

如果您有任何这些情况，请在服用ACTOPLUS MET之前告诉您的医生。

在服用ACTOPLUS MET之前，我应该告诉我的医生什么?

在服用ACTOPLUS MET之前，如果您有以下情况，请告诉您的医生:

• 心脏衰竭
• 有严重的肾脏问题
• 在x光、CAT扫描、心脏研究或其他类型的扫描中，会给静脉注射染料吗
• 会接受外科手术吗
• 大量饮酒(一直或短暂的狂饮)
• 患有1型(“青少年”)糖尿病或糖尿病酮症酸中毒
• 患有一种糖尿病性眼病，会导致眼后部肿胀(黄斑水肿)
• 有肝脏问题
• 你是否患过膀胱癌
• 怀孕或计划怀孕。目前尚不清楚ACTOPLUS MET是否会对未出生的宝宝造成伤害。如果你怀孕了或计划怀孕，和你的医生谈谈控制你的排卵的最好方法血糖怀孕时的水平
• 是绝经前的妇女(在“生活改变”之前)，没有规律或根本没有月经。ACTOPLUS MET可能会增加你怀孕的机会。在服用ACTOPLUS MET时，与你的医生谈谈避孕的选择。如果您在服用ACTOPLUS MET期间怀孕，请立即告知您的医生
• 正在哺乳或计划哺乳。目前还不知道ACTOPLUS MET是否会进入你的乳汁中，是否会对你的宝宝造成伤害。和你的医生谈谈在母乳喂养期间控制血糖水平的最佳方法

告诉你的医生你服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。

ACTOPLUS MET和其他一些药物会相互影响。您可能需要更改ACTOPLUS MET或某些其他药物的剂量。

了解你服用的药物。在你开始服用一种新的药物之前，把你的药物清单拿给你的医生和药剂师看。他们会告诉你是否可以将ACTOPLUS与其他药物一起服用。

我应该怎样服用ACTOPLUS MET?

• 完全按照医生的建议服用ACTOPLUS MET
• 你的医生可能需要改变你的ACTOPLUS MET剂量。不要改变你的ACTOPLUS MET剂量，除非你的医生告诉你
• ACTOPLUS MET可单独或与其他糖尿病药物合用。这取决于你的血糖控制得如何
• 用餐时服用ACTOPLUS MET可以降低胃部不适的几率
• 如果你错过了一剂ACTOPLUS MET，除非你的医生告诉你不同的建议，否则按规定服用下一剂。第二天不要一次服两剂
• 如果你服用了太多的ACTOPLUS MET，马上打电话给你的医生或去最近的医院急诊室
• 如果你的身体在压力如发烧、感染、事故或手术，你的糖尿病药物的剂量可能需要改变。马上给你的医生打电话
• 坚持你的饮食和锻炼计划，在服用ACTOPLUS MET的同时定期测试你的血糖
• 你的医生应该在你开始服用ACTOPLUS MET之前做一些血液检查
• 你的医生也应该这样做糖化血红蛋白用ACTOPLUS MET检查血糖控制情况
• 当你服用ACTOPLUS MET时，你的医生应该定期检查你的眼睛

ACTOPLUS MET可能有哪些副作用?

ACTOPLUS MET可能会导致严重的副作用，包括:

• 参见“关于ACTOPLUS MET我应该知道的最重要的信息是什么?”
• 低血糖(低血糖症)。如果你不吃饭，如果你还使用另一种降血糖药物，或者如果你有某些医疗问题，就会发生这种情况。头晕如果你的血糖过低，可能会出现头晕、颤抖或饥饿。如果低血糖对你来说是个问题，打电话给你的医生
• 肝脏问题。如果你有恶心或呕吐，立即打电话给你的医生
  • 胃疼
  • 不寻常的或无法解释的疲劳
  • 食欲不振
  • 尿色深
  • 你的皮肤变黄或眼睛变白
• 膀胱癌。有可能会增加膀胱癌当你服用ACTOPLUS MET时。如果你正在接受治疗，你不应该服用ACTOPLUS MET膀胱癌症。如果你有以下任何膀胱癌的症状，立即告诉你的医生:
  • 尿液中有血色或红色，说明尿频增加
  • 小便时疼痛
• 骨折。通常在女性的手、上臂或脚上。向你的医生咨询如何保持骨骼健康
• 伴有眼后部肿胀的糖尿病性眼病(黄斑水肿)。如果你的视力有任何变化，立即告诉你的医生。医生应该定期检查你的眼睛
• 排卵从女性卵巢释放卵子(排卵)导致怀孕排卵可能发生在没有规律月经的绝经前妇女服用ACTOPLUS MET时。这可以增加你怀孕的机会。
• 红细胞计数低(贫血)。

ACTOPLUS MET最常见的副作用包括:

• 感冒样症状(上呼吸道感染)
• 肿胀(水肿)
• 腹泻
• 头疼
• 体重增加

告诉你的医生，如果你有任何副作用困扰你或没有消失。这些还不是ACTOPLUS MET的全部副作用。欲了解更多信息，请咨询您的医生或药剂师。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何储存ACTOPLUS MET?

• 储存ACTOPLUS MET在68°F至77°F(20°C至25°C)。将ACTOPLUS MET保存在原容器中并避光

保持ACTOPLUS MET瓶紧密关闭，保持片剂干燥

将ACTOPLUS MET和所有药物放在儿童接触不到的地方。

关于ACTOPLUS MET安全有效使用的一般信息

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要在没有处方的情况下使用ACTOPLUS MET。不要给其他人服用ACTOPLUS MET，即使他们有和你相同的症状。这可能会伤害他们。

本用药指南总结了关于ACTOPLUS MET最重要的信息。如果您想了解更多信息，请咨询您的医生。您可以向您的医生或药剂师询问有关ACTOPLUS MET的信息，这些信息是为医疗保健专业人员编写的。

更多信息请访问www.actoplusmet.com或致电1-877-825-3327。

ACTOPLUS MET的成分是什么?

活性成分:盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍

活性成分:聚维酮、微晶纤维素、交联纤维素钠、硬脂酸镁、羟纤维素2910、聚乙二醇8000、二氧化钛和滑石粉

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。