描述
Actonel®with Calcium(利塞膦酸钠与碳酸钙)是一种共包装产品，含有Actonel®(利塞膦酸钠片，35毫克)，每周服用一次，碳酸钙片，USP(1250毫克，相当于500毫克单质钙)，每周剩余的6天每天服用。每个包包含一个28天的疗程。
Actonel
Actonel(利塞膦酸钠片)是一种吡啶基二磷酸盐抑制破骨细胞介导的骨吸收调节骨骼新陈代谢．每片含钙(利塞膦酸钠和碳酸钙)的阿克通内尔共包装含有相当于35毫克无水利塞膦酸钠半-五水化合物和少量一水化合物。半五水利塞膦酸钠的实验式为C7H10没有7P2Na•2.5 H2利塞膦酸钠的化学名称是[1-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]二[膦酸]单钠盐。半五水利塞膦酸钠的化学结构如下:
 |
分子量:
无水:305.10
Hemi-pentahydrate: 350.13
利塞膦酸钠是一种细小的白色至灰白色、无味的结晶粉末。它溶于水和水溶液，基本上不溶于一般的有机溶剂。
钙
碳酸钙的分子式为CaCO3，分子量为100.09。
碳酸钙以碳酸钙片的形式供应，USP含有1250毫克碳酸钙(相当于500毫克单质钙)。碳酸钙是一种白色、无臭、无味的细粉末。它稳定，不吸湿。
碳酸钙按照USP标准配制，以满足崩解或溶解、重量、纯度和效价要求。
活性成分
Actonel
交叉聚维酮、氧化铁红、氧化铁黄、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、一水乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚乙二醇、二氧化硅、二氧化钛。
钙
预糊化淀粉，乙醇酸淀粉钠，FD&C蓝#2，硬脂酸镁，聚乙二醇3350，羟丙纤维素，浅蓝，聚山梨酸酯80。
迹象
绝经后骨质疏松症
Actonel with Calcium(利塞膦酸钠加碳酸钙)用于治疗和预防绝经后妇女骨质疏松症。
骨质疏松症的治疗
在绝经后骨质疏松症妇女中，Actonel可增加骨密度，减少椎体骨折和非椎体骨质疏松相关骨折的发生率(见临床研究）.骨质疏松症可通过骨质疏松性骨折的存在或病史，或发现骨量低(例如，至少比绝经前平均水平低2个标准差)来确诊。
预防骨质疏松症
对于有骨质疏松风险的绝经后妇女，对于其期望的临床结果是维持骨量和降低骨折风险的妇女，可考虑使用Actonel。
骨质疏松家族史、既往骨折、吸烟、骨密度(至少比绝经前平均水平低1个标准差)、高骨周转率、身材瘦弱、白种人或亚洲人种以及提前绝经等因素与骨质疏松和骨折的发生风险增加有关。当考虑使用Actonel预防骨质疏松症时，这些危险因素的存在可能是重要的。
Actonel与钙(利塞膦酸钠与碳酸钙)治疗骨质疏松症的安全性和有效性是基于三年持续时间的临床数据。最佳使用时间尚未确定。所有接受双膦酸盐治疗的患者应定期重新评估是否需要继续治疗。
剂量和给药方法
绝经后骨质疏松症的治疗和预防(见适应症及用法）
Actonel片35mg口服，每周一次(7天治疗周期的第1天)
Actonel应在一天中除水以外的第一次食物或饮料前至少30分钟服用。Actonel不应与其他药物(包括钙)同时服用。
为了方便将Actonel送到胃里，患者应保持直立姿势并喝满一杯白开水(6 - 8盎司)吞咽Actonel。患者服药后30分钟内不能躺下(见预防措施，一般）.Actonel不推荐用于严重肾功能损害(肌酐清除率< 30 mL/min)的患者。肌酐清除率≥30ml /min的患者或老年人无需调整剂量。
口服1250毫克碳酸钙片(500毫克单质钙)，其余6天每天随食物一起服用(7天治疗周期的第2至第7天)
绝经后妇女每日钙的推荐摄入量(包括饮食和其他方面)是1200毫克的元素钙。如果患者需要的钙超过Actonel with calcium(利塞膦酸钠with碳酸钙)提供的量，则应在一天中的单独时间与食物一起服用。
如果饮食摄入不足，患者应补充维生素D(见预防措施，一般）.同时服用钙片和含钙、铝和镁的药物可能会干扰Actonel的吸收(见药物的相互作用）.
Actonel with Calcium(利塞磷酸钠与碳酸钙)不推荐用于严重肾功能损害(肌酐清除率< 30ml /min)的患者。肌酐清除率≥30ml /min的患者或老年人无需调整剂量。
如何提供
Actonel®与钙(利塞膦酸钠与碳酸钙)在泡罩包装中提供，包含28天的疗程。
四片阿克托内尔片：
35毫克薄膜包衣，椭圆形，橙色片剂，一面为RSN，另一面为35毫克
24碳酸钙片，USP：
1250毫克碳酸钙(相当于500毫克单质钙)薄膜包膜，椭圆形，浅蓝色片剂，两面刻有ne2
国防委员会0430-0475-14
储存在20°- 25°C(68°- 77°F);允许在15°- 30°C(59°- 86°F)之间的偏移[见USP控制室温]．
Actonel由:Warner Chilcott Puerto Rico LLC, Manati, Puerto Rico 00674或Norwich Pharmaceuticals, Inc.， North Norwich, NY 13814制造。钙的制造商:Norwich Pharmaceuticals, Inc。北诺维奇，纽约13814。销售:Warner Chilcott (US)， LLC Rockaway, NJ 07866 1-800-521-8813。2011年1月修订
副作用
Actonel
骨质疏松症
Actonel已在超过5700名患者中进行了3期糖皮质激素诱导骨质疏松症临床试验和长达3年的绝经后骨质疏松症试验。在这些研究中，Actonel 5mg的总体不良事件概况与安慰剂相似。大多数不良事件都是轻度或中度的，没有导致中止研究。安慰剂组严重不良事件发生率为24.9%，Actonel 5 mg组为26.3%。因不良事件退出研究的患者比例在安慰剂组和Actonel 5 mg组分别为14.4%和13.5%。表4列出了骨质疏松症3期试验中报告的不良事件，发生率≥2%，且actonel治疗组的不良事件发生率高于安慰剂治疗组。不良事件显示没有归因因果关系。
表4:不良事件发生率≥2%，阿克通尼组患者比安慰剂组患者出现的不良事件发生率更高
| 身体系统 | 安慰剂% (n = 1914) |
阿克托内尔5毫克 ％ (n = 1916) |
| 整体身体 | ||
| 感染 | 29.7 | 29.9 |
| 背部疼痛 | 23.6 | 26.1 |
| 疼痛 | 13.1 | 13.6 |
| 腹部疼痛 | 9.4 | 11.6 |
| 颈部疼痛 | 4.5 | 5.3 |
| 衰弱 | 4.3 | 5.1 |
| 胸部疼痛 | 4.9 | 5.0 |
| 肿瘤 | 3.0 | 3.3 |
| 疝 | 2.5 | 2.9 |
| 心血管 | ||
| 高血压 | 9.0 | 10.0 |
| 心血管疾病 | 1.7 | 2.5 |
| 心绞痛 | 2.4 | 2.5 |
| 消化 | ||
| 恶心想吐 | 10.7 | 10.9 |
| 腹泻 | 9.6 | 10.6 |
| 肠胃气胀 | 4.2 | 4.6 |
| 胃炎 | 2.3 | 2.5 |
| 肠胃失调 | 2.1 | 2.3 |
| 直肠疾病 | 1.9 | 2.2 |
| 牙齿疾病 | 2.0 | 2.1 |
| 血液和淋巴 | ||
| 瘀斑 | 4.0 | 4.3 |
| 贫血 | 1.9 | 2.4 |
| 肌肉骨骼 | ||
| 关节痛 | 21.1 | 23.7 |
| 关节紊乱 | 5.4 | 6．8 |
| 肌痛 | 6.3 | 6.6 |
| 骨痛 | 4.3 | 4.6 |
| 骨疾病 | 3.2 | 4.0 |
| 腿抽筋 | 2.6 | 3.5 |
| 滑囊炎 | 2.9 | 3.0 |
| 腱障碍 | 2.5 | 3.0 |
| 紧张 | ||
| 抑郁症 | 6.2 | 6．8 |
| 头晕 | 5.4 | 6.4 |
| 失眠 | 4.5 | 4.7 |
| 焦虑 | 3.0 | 4.3 |
| 神经痛 | 3.5 | 3.8 |
| 眩晕 | 3.2 | 3.3 |
| 高渗性 | 2.1 | 2.2 |
| 感觉异常 | 1.8 | 2.1 |
| 呼吸 | ||
| 咽炎 | 5.0 | 5.8 |
| 鼻炎 | 5.0 | 5.7 |
| 呼吸困难 | 3.2 | 3.8 |
| 肺炎 | 2.6 | 3.1 |
| 皮肤和附属物 | ||
| 皮疹 | 7.2 | 7.7 |
| 瘙痒 | 2.2 | 3.0 |
| 皮癌 | 1.8 | 2.0 |
| 特殊的感觉 | ||
| 白内障 | 5.4 | 5.9 |
| 结膜炎 | 2.8 | 3.1 |
| 中耳炎 | 2.4 | 2.5 |
| 泌尿生殖 | ||
| 尿路感染 | 9.7 | 10.9 |
| 膀胱炎 | 3.5 | 4.1 |
十二指肠炎和舌炎少见(0.1% ~ 1%)。很少有肝功能检查异常的报告(< 0.1%)。
化验结果
血清钙、磷水平无症状且有小幅度下降。总体而言，在接受Actonel治疗的患者6个月时，血清钙平均下降0.8%，磷平均下降2.7%。在整个3期研究中，18例患者的血清钙水平低于8mg /dL，每个治疗组(Actonel和安慰剂)9例(0.5%)。14例患者血清磷水平低于2 mg/dL，其中11例(0.6%)接受Actonel治疗，3例(0.2%)接受安慰剂治疗。
内窥镜发现
Actonel临床研究招募了超过5700名患者，其中许多患者先前患有胃肠道疾病，并同时使用非甾体抗炎药或阿司匹林。研究人员被鼓励对任何有中重度胃肠道疾病的患者进行内窥镜检查，同时保持失明。这些内窥镜检查最终在治疗组和安慰剂组之间进行了相同数量的患者[75例(14.5%)安慰剂组;75 (11.9%) Actonel]。在各治疗组中，食管、胃和十二指肠粘膜正常的患者在内镜检查中的百分比相似(安慰剂组为20%;Actonel 21%)。因内窥镜检查事件而退出研究的患者人数在各治疗组中相似。内窥镜检查的阳性结果在各治疗组之间也具有可比性。Actonel组出现轻度十二指肠炎的报告较多，而安慰剂组出现十二指肠溃疡的报告较多。有症状人群的临床重要发现(穿孔、溃疡或出血)在两组之间相似(安慰剂组51%; 39% Actonel).
一周一次剂量
在一项为期1年的双盲、多中心研究中，比较了Actonel 5mg /天和Actonel 35mg /周对绝经后妇女的影响，两种口服给药方案的总体安全性和耐受性是相似的。表5列出了该试验中≥2%患者的不良事件。事件的展示没有因果关系的归属。
表5:在绝经后妇女每日与每周骨质疏松治疗研究中，两组患者的不良事件发生率均≥2%
| 身体系统 | 每日5毫克Actonel ％ (n = 480) |
每周35毫克Actonel ％ (n = 485) |
| 整体身体 | ||
| 感染 | 19.0 | 20.6 |
| 意外伤害 | 10.6 | 10.7 |
| 疼痛 | 7.7 | 9.9 |
| 背部疼痛 | 9.2 | 8.7 |
| 流感综合征 | 7.1 | 8.5 |
| 腹部疼痛 | 7.3 | 7.6 |
| 头疼 | 7.3 | 7.2 |
| 过量 | 6.9 | 6．8 |
| 衰弱 | 3.5 | 5.4 |
| 胸部疼痛 | 2.3 | 2.7 |
| 过敏反应 | 1.9 | 2.5 |
| 肿瘤 | 0.8 | 2.1 |
| 颈部疼痛 | 2.7 | 1.2 |
| 心血管系统 | ||
| 高血压 | 5.8 | 4.9 |
| 晕厥 | 0.6 | 2.1 |
| 血管舒张 | 2.3 | 1.4 |
| 消化系统 | ||
| 便秘 | 12.5 | 12.2 |
| 消化不良 | 6.9 | 7.6 |
| 恶心想吐 | 8.5 | 6.2 |
| 腹泻 | 6.3 | 4.9 |
| 肠胃炎 | 3.8 | 3.5 |
| 肠胃气胀 | 3.3 | 3.1 |
| 结肠炎 | 0.8 | 2.5 |
| 肠胃失调 | 1.9 | 2.5 |
| 呕吐 | 1.9 | 2.5 |
| 口干 | 2.5 | 1.4 |
| 代谢和营养紊乱 | ||
| 外周水肿 | 4.2 | 1.6 |
| 肌肉骨骼系统 | ||
| 关节痛 | 11.5 | 14.2 |
| 外伤性骨折 | 5.0 | 6.4 |
| 肌痛 | 4.6 | 6.2 |
| 关节炎 | 4.8 | 4.1 |
| 滑囊炎 | 1.3 | 2.5 |
| 骨痛 | 2.9 | 1.4 |
| 神经系统 | ||
| 头晕 | 5.8 | 4.9 |
| 焦虑 | 0.6 | 2.7 |
| 抑郁症 | 2.3 | 2.3 |
| 眩晕 | 2.1 | 1.6 |
| 呼吸系统 | ||
| 支气管炎 | 2.3 | 4.9 |
| 鼻窦炎 | 4.6 | 4.5 |
| 咽炎 | 4.6 | 2.9 |
| 咳嗽了 | 3.1 | 2.5 |
| 肺炎 | 0.8 | 2.5 |
| 鼻炎 | 2.3 | 2.1 |
| 皮肤和附属物 | ||
| 皮疹 | 3.1 | 4.1 |
| 瘙痒 | 1.9 | 2.3 |
| 特殊的感觉 | ||
| 白内障 | 2.9 | 1.9 |
| 泌尿生殖系统 | ||
| 尿路感染 | 2.9 | 5.2 |
骨质疏松症的预防
在一项为期1年、双盲、安慰剂对照的研究中，278名无骨质疏松症的绝经后妇女服用Actonel 35 mg，每周一次，以预防骨质流失。使用利塞膦酸钠治疗的受试者出现关节痛的比例更高(利塞膦酸钠13.9%;安慰剂7.8%)，肌痛(利塞膦酸盐5.1%;安慰剂2.1%)和恶心(瑞塞膦酸酯7.3%;安慰剂组(4.3%)比安慰剂组高。
上市后经验
非常罕见的过敏和皮肤反应有报道，包括血管性水肿，全身皮疹和大疱性皮肤反应，有些严重。
肌肉骨骼:骨、关节或肌肉疼痛，很少描述为严重或使人丧失能力预防措施，肌肉骨骼疼痛）.
非常罕见的眼部炎症反应，包括虹膜炎和葡萄膜炎已被报道。颌骨骨坏死的报道非常少(见预防措施，一般）.
钙
碳酸钙可能引起胃肠道不良反应，如便秘、胀气、恶心、腹痛和腹胀。钙的使用可能增加肾结石的风险，特别是有肾结石病史的患者(见预防措施）.
药物的相互作用
Actonel
没有进行具体的药物-药物相互作用研究。利塞膦酸钠不会代谢，也不会诱导或抑制肝微粒体药物代谢酶(细胞色素P450)。
钙补充剂/抗酸药
阿克通内与钙、抗酸剂或含二价阳离子的口服药物同时服用会干扰阿克通内的吸收。
激素替代疗法
迄今为止，一项针对500名早期绝经后妇女的研究将Actonel (5mg /天)加雌激素替代疗法与单独雌激素替代疗法进行了比较。研究药物暴露约为12至18个月，主要终点是BMD的变化。如果认为合适，Actonel可与激素替代疗法同时使用。
阿司匹林/非甾体抗炎药(NSAIDs)
在Actonel骨质疏松症3期研究的5700多名患者中，31%的患者报告使用阿司匹林，其中24%是常规使用者(每周3天或更多)。48%的患者报告使用非甾体抗炎药，其中21%是常规使用者。在常规阿司匹林或非甾体抗炎药使用者中，actonel组患者上胃肠道不良反应的发生率(24.5%)与安慰剂组患者相似(24.8%)。
H2阻断剂和质子泵抑制剂(PPIs)
在超过5700名参加Actonel骨质疏松症3期研究的患者中，21%的患者使用H2受体阻滞剂和/或ppi。在这些患者中，actonel治疗组的上胃肠道不良反应发生率与安慰剂治疗组相似。
钙
磷酸盐
口服双膦酸盐(如利塞膦酸盐、阿仑膦酸盐、地替膦酸盐、伊班膦酸盐):当双膦酸盐和钙同时服用时，双膦酸盐的吸收可能会减少。
甲状腺激素
左旋甲状腺素:左旋甲状腺素与碳酸钙同时服用可减少左旋甲状腺素的吸收，增加血清促甲状腺素水平。
氟喹诺酮类原料药
氟喹诺酮类药物(如环丙沙星、莫西沙星和氧氟沙星):氟喹诺酮类药物和碳酸钙同时使用可能会减少氟喹诺酮类药物的吸收。
全身糖皮质激素
当碳酸钙与全身糖皮质激素同时服用时，钙的吸收会减少。
四环素
四环素类药物(如强力霉素、二甲胺四环素、四环素):四环素和碳酸钙同时使用可能会减少四环素的吸收。
噻嗪类利尿剂
同时使用碳酸钙和噻嗪类利尿剂可减少尿钙排泄。
维生素D
维生素D和维生素D类似物(如骨化三醇、多骨化二醇和白骨醇):当碳酸钙与维生素D类似物同时服用时，钙的吸收可能会增加。
铁
钙可能妨碍铁的吸收。接受缺铁治疗的患者应在一天中的不同时间服用铁和钙。
药物/实验室测试相互作用
Actonel
已知双膦酸盐会干扰骨显像剂的使用。尚未对Actonel进行具体研究。
警告
Actonel
双膦酸盐可引起上消化道疾病，如吞咽困难、食管炎、食管或胃溃疡(见预防措施）.
钙
看到预防措施
预防措施
一般
Actonel
在开始Actonel治疗前，应有效治疗低钙血症和其他骨和矿物质代谢紊乱。充足的钙和维生素D的摄入对所有患者都很重要。Actonel不推荐用于严重肾功能损害(肌酐清除率< 30 mL/min)的患者。
双膦酸盐与消化道疾病有关，如吞咽困难、食管炎、食管溃疡或胃溃疡。据报道，在上市后的双膦酸盐中存在这种关联，但在大多数批准前的临床试验中未发现这种关联，包括与Actonel一起进行的临床试验。患者应被告知，按照说明书服药对减少这些事件的风险很重要。服用Actonel时，应与足够的白开水(6至8盎司)一起服用，以方便胃的吸收，服药后30分钟内不要躺下。
骨坏死，主要发生在颌骨，已报道患者接受双磷酸盐治疗。大多数病例发生在接受拔牙等牙科手术的癌症患者身上，但也有一些发生在绝经后骨质疏松症或其他诊断的患者身上。大多数报告的病例是静脉注射双膦酸盐治疗的患者，但也有一些是口服治疗的患者。
对于需要牙科手术的患者，没有数据表明在手术前停止双膦酸盐治疗是否可以降低颌骨骨坏死的风险。临床判断应指导每个患者基于个人利益/风险评估的管理计划。
肌肉骨骼疼痛
在上市后的经验中，很少有报道称，服用双膦酸盐的患者出现严重的、偶尔的失能性骨、关节和/或肌肉疼痛(见不良反应）.开始服药后，症状出现的时间从一天到几个月不等。大多数患者停药后症状有所缓解。当再次使用相同的药物或另一种双膦酸盐时，一部分患者出现症状复发。
非典型股骨粗隆下及骨干骨折:
非典型、低能量或低创伤性股骨干骨折在双膦酸盐治疗的患者中有报道。这些骨折可发生在股骨干的任何位置，从小粗隆下方到髁上圆角上方，骨折方向为横断或短斜向，无粉碎迹象。因果关系尚未确定，因为这些骨折也发生在未使用双膦酸盐治疗的骨质疏松症患者中。
非典型性股骨骨折最常发生在受累部位很少或没有外伤的情况下。它们可能是双侧的，许多患者报告受影响区域的前体痛，通常表现为钝痛的大腿痛，在完全性骨折发生前几周到几个月。许多报告指出，患者在骨折时也接受糖皮质激素(如强的松)治疗。
任何有双膦酸盐暴露史的患者，如果出现大腿或腹股沟疼痛，应怀疑患有非典型骨折，并应进行评估以排除不完全性股骨骨折。出现非典型骨折的患者也应评估对侧肢体骨折的症状和体征。在进行风险/收益评估之前，应考虑中断双膦酸盐治疗。
钙
阿克通内钙(利塞膦酸钠与碳酸钙)不应用于治疗低钙血症。每日钙摄入量超过1500毫克并没有显示出额外的骨骼益处，而每日钙摄入量超过2000毫克则会增加副作用的风险，包括高钙血症和肾结石。
钙的使用与肾结石风险的轻微增加有关。
对于有肾结石或高钙尿病史的患者，需要进行代谢评估以寻找这些疾病的可治疗原因。如果这些患者需要服用钙片，应定期监测尿钙排泄量和其他适当的检测。
患有胃酸的病人可能会减少钙的吸收。与食物一起服用钙可以促进吸收。
同时使用含钙抗酸剂时应注意避免过量摄入钙。
患者资讯
Actonel
应告知患者特别注意给药说明，因为不按说明服药可能会损害临床益处。具体来说，Actonel应在一天中除水以外的第一种食物或饮料前至少30分钟服用。
为了方便给药到胃，从而减少潜在的食管刺激，患者服用Actonel时应保持直立姿势(坐着或站着)，并喝满一杯白开水(6至8盎司)。患者服药后30分钟内不能躺下(见预防措施，一般）.患者不应咀嚼或吮吸片剂，因为有可能刺激口咽。
应告知患者，如果出现食道疾病症状(如吞咽困难或疼痛、胸骨后疼痛或严重持续或恶化的胃灼热)，应咨询医生后再继续服用Actonel。
患者应被告知，如果他们错过了Actonel 35毫克的剂量，他们应该在他们记得后的早晨服用一片，并按照最初的计划在他们选择的日子恢复每周一次服用一片。患者不应在同一天服用2片。
如果饮食摄入不足，患者应补充钙和维生素D(见预防措施，一般）.钙补充剂或含钙、铝和镁的药物可能会干扰Actonel的吸收，因此应在一天中的不同时间服用，与食物一起服用。
如果存在某些行为因素，如过度吸烟和/或饮酒，应考虑在进行负重运动的同时改变这些因素。
医生应该指导病人阅读说明书患者信息在开始用Actonel 35毫克治疗之前，并在每次更新处方时重新阅读它。
应提醒患者向所有医疗保健提供者提供准确的用药史。指导患者告诉他们所有的医疗保健提供者他们正在服用Actonel。患者应该被告知，任何时候他们有医疗问题，他们认为可能是由Actonel，他们应该告诉他们的医生。
钙
钙应该作为骨质疏松症治疗的辅助手段。
应告知患者与食物一起服用钙片，以促进钙的吸收。
致癌、诱变、生育障碍
致癌作用
在一项为期104周的致癌性研究中，大鼠每日口服利塞膦酸盐剂量高达24 mg/kg/天(根据表面积，mg/m²，约为35 mg/周人体剂量后全身暴露量的50倍)。雌雄大鼠均未见明显的药物性肿瘤。24 mg/kg/天高剂量男性组因毒性过大在研究早期(第93周)终止，该组数据未纳入研究结果的统计评价。在一项为期80周的致癌性研究中，小鼠每日口服剂量高达32mg /kg/天(根据表面积，mg/m²，约为人体35mg /周剂量后全身暴露量的30倍)。在雄性和雌性小鼠中均未发现明显的药物诱导肿瘤。
诱变
利塞膦酸钠在以下试验中没有表现出遗传毒性:在体外细菌诱变沙门氏菌和大肠杆菌(Ames实验)，CHO/HGPRT实验中的哺乳动物细胞突变，大鼠肝细胞中的非计划性DNA合成以及大鼠骨髓中染色体畸变的体内评估。
生育能力受损
在雌性大鼠中，口服16 mg/kg/天的利塞膦酸盐可抑制排卵(根据表面积，mg/m²，约为35 mg/周人体剂量后全身暴露量的30倍)。剂量≥7 mg/kg/天的雌性大鼠着床减少(根据表面积，mg/m²，是人体剂量35 mg/周后全身暴露量的14倍)。在雄性大鼠中，睾丸和附睾萎缩和炎症出现在40 mg/kg/天(80倍于人体剂量35 mg/周(基于表面积，mg/m²)后的全身暴露)。在口服剂量为16mg /kg/天的13周后，雄性大鼠也出现睾丸萎缩(根据表面积，mg/m²，大约是人体剂量为35mg /周后全身暴露量的30倍)。13周后，口服剂量为8mg /kg/天的雄性狗出现中度至重度精子成熟阻滞(根据表面积，mg/m²，大约是人体剂量为35mg /周后全身暴露量的50倍)。
怀孕
妊娠丙类
妊娠期口服利塞膦酸钠剂量≥16mg /kg/天(约为35mg /周人体剂量(基于表面积，mg/m²)后全身暴露量的30倍)的大鼠新生儿存活率降低。用80 mg/kg(约为35 mg/周人体剂量的160倍，以表面积计，mg/m²)处理的水坝的新生儿体重下降。在妊娠期处理的大鼠中，7.1 mg/kg/天(大约是35 mg/周人体剂量的14倍，基于表面积，mg/m²)，胸骨或颅骨不完全骨化的胎儿数量有统计学意义上的显著增加。在口服剂量≥16 mg/kg/天的大鼠中(基于表面积，mg/m²，约为35 mg/周的人剂量的30倍)，不完全骨化和未骨化的胸骨均增加。口服剂量≥3.2 mg/kg/天的雌性大鼠胎儿腭裂发生率低(根据表面积，mg/m²，约为35 mg/周人剂量的20倍)。这一发现与人类使用Actonel的相关性尚不清楚。在兔妊娠期间，口服剂量高达10 mg/kg/天(基于表面积，mg/m²，是人35 mg/周剂量的40倍)，未见明显的胎儿骨化效应。然而，给药10 mg/kg/d的家兔，14窝有1窝流产，14窝有1窝早产。
与其他双膦酸盐类似，在交配和妊娠期间使用低至3.2 mg/kg/天的剂量(基于表面积，mg/m²，约为35 mg/周人体剂量的20倍)，可导致允许分娩的妊娠大鼠围产期低钙血症和死亡。
双膦酸盐被纳入骨基质中，经过数周至数年的时间逐渐释放出来。进入成人骨骼的双膦酸盐的量，以及由此释放回体循环的量，与使用双膦酸盐的剂量和持续时间直接相关。没有关于人类胎儿风险的数据。然而，如果妇女在完成一个疗程的双膦酸盐治疗后怀孕，理论上存在胎儿损伤的风险，主要是骨骼损伤。诸如停止双膦酸盐治疗到受孕之间的时间、使用的特定双膦酸盐以及给药途径(静脉注射还是口服)等变量对这种风险的影响尚未研究。
目前还没有针对孕妇的Actonel的充分和良好控制的研究。只有在潜在的益处证明对母亲和胎儿的潜在风险是合理的情况下，才能在怀孕期间使用Actonel。
哺乳期妇女
在给药后24小时暴露于哺乳期大鼠的喂养幼崽中检测到利塞膦酸盐，表明有小程度的乳转移。目前尚不清楚利塞膦酸盐是否在人乳中排泄。由于许多药物在母乳中排泄，并且由于双膦酸盐对哺乳婴儿可能产生严重的不良反应，因此应考虑到药物对母亲的重要性，决定是否停止哺乳或停药。
儿童使用
Actonel
在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。
老年使用
Actonel
在绝经后骨质疏松研究中接受Actonel的患者中(见临床研究)， 47%的人年龄在65至75岁之间，17%的人年龄超过75岁。在这些患者和年轻患者之间没有观察到疗效或安全性的总体差异，但不能排除一些老年人具有更高的敏感性。
钙
没有公开的数据专门比较65岁以上和65岁以下绝经后妇女的疗效和安全性。
用于男性
Actonel
治疗男性原发性骨质疏松症的安全性和有效性尚未确定。
过量
Actonel
一些患者在服用过量后可能出现血清钙和磷的下降。其中一些患者也可能出现低钙血症的体征和症状。应给予含钙的牛奶或抗酸剂以结合Actonel，减少药物的吸收。
在大量过量的情况下，洗胃可以考虑去除未吸收的药物。有效治疗低钙血症的标准程序，包括静脉给钙，将有望恢复电离钙的生理量，并缓解低钙血症的体征和症状。
单次口服剂量为903 mg/kg的雌性大鼠和1703 mg/kg的雄性大鼠出现致死。小鼠和家兔的最小致死剂量分别为4000 mg/kg和1000 mg/kg。这些数值是人体按表面积(mg/m²)计算的35 mg/周剂量的1000倍以上。
钙
由于其肠道吸收有限，不太可能过量使用碳酸钙。然而，长期使用非常大的剂量会导致高钙血症。高钙血症的临床表现包括厌食、口渴、恶心、呕吐、便秘、腹痛、肌肉无力、疲劳、精神障碍、多饮、多尿、骨痛、肾钙质沉着症、肾结石，严重者可出现心律失常。
治疗方法:停用钙。其他可能导致这种情况的治疗，如噻嗪类利尿剂、锂、维生素A、维生素D和心脏糖苷也应停止使用。应考虑胃排空任何残留的钙。还应考虑补液，并根据严重程度，单独或联合使用利尿剂、双膦酸盐、降钙素和皮质类固醇。必须监测血清电解质、肾功能和生命体征。
禁忌症
Actonel
- 血钙过少(见预防措施，一般）
- 已知对本产品任何成分过敏
- 不能站立或坐直至少30分钟
钙
- 任何原因引起的高钙血症，包括但不限于甲状旁腺功能亢进、恶性高钙血症或结节病。
- 已知对产品的任何成分过敏。
临床药理学
Actonel
作用机制
Actonel对骨中的羟基磷灰石晶体具有亲和力，并作为抗骨吸收剂。在细胞水平上，Actonel抑制破骨细胞。破骨细胞正常粘附在骨表面，但表现出主动吸收减少的迹象(例如，缺乏褶边)。大鼠、狗和小型猪的组织形态测量显示，Actonel治疗降低了骨转换(激活频率，即骨重塑部位被激活的速度)和重塑部位的骨吸收。
药物动力学
吸收
口服剂量后的吸收相对较快(最多1小时)，并发生在整个上胃肠道。吸收剂量的比例与所研究范围内的剂量无关(单次剂量，2.5至30毫克;多次剂量，2.5至5毫克)。在每日给药57天内观察血清的稳态条件。30mg片剂的平均绝对口服生物利用度为0.63% (90% CI: 0.54%至0.75%)，与溶液相当。在早餐前0.5小时给药时，30毫克剂量(3片10毫克)的吸收程度比空腹给药时(给药前10小时或给药后4小时内不吃不喝)减少了55%。早餐前1小时给药，与空腹给药相比，吸收程度降低30%。在早餐前0.5小时或晚餐后2小时服用，吸收程度相似。Actonel在早餐前至少30分钟服用有效。
分布
人体平均稳态分布容积为6.3 L/kg。人血浆蛋白与药物结合率约为24%。在大鼠和狗的临床前研究中，静脉注射单剂量[14[C]利塞膦酸盐表明大约60%的剂量分布到骨骼。剩余的剂量随尿液排出。大鼠多次口服给药后，利塞膦酸钠在软组织的摄取范围为0.001% ~ 0.01%。
新陈代谢
没有证据表明利塞膦酸钠有全身代谢作用。
消除
大约一半的吸收剂量在24小时内通过尿液排出，85%的静脉注射剂量在28天内通过尿液恢复。平均肾清除率为105 mL/min (CV = 34%)，平均总清除率为122 mL/min (CV = 19%)，差异主要反映非肾清除率或骨吸附清除率。肾清除率不依赖于浓度，肾清除率与肌酐清除率呈线性关系。未吸收的药物原封不动地随粪便排出。一旦利塞膦酸钠被吸收，其血清浓度-时间曲线呈多相，初始半衰期约为1.5小时，最终指数半衰期为480小时。假设这个末端半衰期代表了利塞膦酸酯从骨表面的解离。
钙
钙是矿化的主要底物，对骨有抗吸收作用。钙抑制甲状旁腺激素分泌，减少骨更新。已知甲状旁腺激素水平升高会导致与年龄相关的骨质流失，特别是在皮质部位，而骨转换增加是骨折的独立危险因素。
药物动力学
吸收
钙在消化过程中以可溶的电离形式从钙复合物中释放出来，供小肠吸收。吸收可以通过被动和主动两种机制进行。钙的有效吸收高度依赖于维生素D，缺乏维生素D会降低钙的吸收。随着钙摄入量的增加，钙的主动传递机制趋于饱和，通过被动扩散吸收的钙比例越来越大。碳酸钙的吸收是剂量依赖性的，当剂量达到500mg时，部分吸收最高。钙的吸收也依赖于pH值，在碱性条件下吸收减少。当与食物一起服用时，钙从碳酸钙中吸收增加。
分布
血清中大约50%的钙处于生理活性电离态;约10%与磷酸盐、柠檬酸盐或其他阴离子络合。剩下的40%与蛋白质结合，主要是白蛋白。
消除
小肠中未被吸收的钙随粪便排出体外。肾排泄主要依赖肾小球滤过和钙小管重吸收，98%以上的钙从肾小球滤过液中重吸收。这个过程是由活性维生素D和甲状旁腺激素调节的。
特殊人群
Actonel
儿科
利塞膦酸钠在< 18岁患者中的药代动力学尚未研究。
性别
口服给药后的生物利用度和药代动力学在男性和女性中相似。
老年
老年(> 60岁)和年轻受试者的生物利用度和倾向相似。不需要调整剂量。
比赛
由于种族的药代动力学差异尚未被研究。
肾功能不全
利塞膦酸钠主要通过肾脏排泄。与肾功能正常的人相比，肌酐清除率约为30 mL/min的患者，利塞膦酸钠的肾清除率降低了约70%。由于缺乏临床经验，Actonel不推荐用于严重肾功能损害(肌酐清除率< 30 mL/min)的患者。肌酐清除率≥30ml /min的患者无需调整剂量。
肝功能不全
目前还没有研究评估利塞膦酸钠对肝功能损害患者的安全性或有效性。利塞膦酸盐在大鼠、狗和人的肝脏制剂中不代谢。药物在大鼠胆汁中排泄的量不显著(<静脉注射剂量的0.1%)。因此，肝功能损害患者不太可能需要调整剂量。
钙
胃酸缺乏症患者从碳酸钙中吸收钙的能力较差，除非与食物一起服用。
性别
从碳酸钙中吸收钙的性别尚未得到充分的研究。
老年
在年轻女性(20 - 27岁)和老年女性(63 - 71岁)服用1g单质钙作为碳酸钙后，其生物利用度在临床上没有显著差异。
比赛
种族对口服碳酸钙中钙吸收的影响尚未研究。
肾功能不全
肾脏疾病通过影响维生素D代谢、磷排泄和甲状旁腺激素影响钙稳态。肾病患者(肌酐清除率< 30 mL/min)应谨慎给钙，以避免钙磷离子产物(Ca x Phos)升高和钙沉着症的发生。
药效学
Actonel
绝经后妇女骨质疏松症的治疗和预防
骨质疏松症的特点是骨量减少，骨折风险增加，最常见于脊柱、髋部和腕部。
诊断可以通过发现低骨量、x线骨折证据、骨质疏松性骨折史、身高下降或椎体骨折后凸来证实。
骨质疏松症在男性和女性中都有发生，但在绝经后的女性中更为常见。在健康人群中，骨形成和骨吸收密切相关;旧骨被吸收并被新形成的骨所取代。在绝经后骨质疏松症中，骨吸收超过骨形成，导致骨质流失和骨折风险增加。绝经后，脊柱和髋部骨折的风险增加;大约40%的50岁女性在她们的余生中会经历骨质疏松相关的骨折。在经历1次骨质疏松相关骨折后，与非骨折人群相比，未来骨折的风险增加了5倍。
Actonel治疗降低骨转换率升高，这是典型的绝经后骨质疏松症。在临床试验中，绝经后妇女服用Actonel导致骨转换的生化指标降低，包括尿脱氧吡啶啉/肌酐和尿胶原交联n端肽(骨吸收的标志物)和血清骨特异性碱性磷酸酶(骨形成的标志物)。在5mg剂量下，脱氧吡啶啉/肌酐在治疗14天内明显下降。正如预期的那样，由于骨吸收和骨形成的耦合性质，观察到骨形成标志物的变化要晚于骨吸收标志物的变化;治疗3个月内，骨特异性碱性磷酸酶明显下降约20%。在治疗的第六个月，骨转换标记物达到了比基线值低40%的最低点，并在持续治疗长达3年的时间里保持稳定。骨周转率在治疗后的第14天就会下降，在治疗后的6个月内达到最大值，达到一个新的稳定状态，更接近绝经前妇女的骨周转率。在一项为期1年的研究中，比较Actonel每日与每周口服给药治疗绝经后妇女骨质疏松症的方案，Actonel每日5mg和Actonel每周一次35mg分别使尿胶原交联n端肽减少60%和61%。Actonel 5 mg / d组和35 mg / d组血清骨特异性碱性磷酸酶也分别降低42%和41%。Actonel不是雌激素，没有雌激素治疗的益处和风险。
由于抑制骨吸收，骨质疏松症临床试验患者在6个月内无症状且通常是短暂的血清钙(< 1%)和血清磷酸盐(< 3%)较基线下降，血清甲状旁腺激素(PTH)水平代偿性升高(< 30%)。3年时，Actonel组和安慰剂组的血清钙、磷酸盐或甲状旁腺激素水平无显著差异。在一项为期1年的研究中，比较了绝经后妇女Actonel每日和每周口服给药方案，Actonel每日5mg组和Actonel每周一次35mg组在12个月时的基线平均变化相似，血清钙(0.4%和0.7%)，磷酸盐(-3.8%和-2.6%)和甲状旁腺激素(6.4%和4.2%)。
钙
钙管理降低骨转换率升高，通常见于绝经后骨质疏松症妇女。在绝经后妇女的随机安慰剂对照研究中，相对于安慰剂治疗的妇女，钙治疗(500毫克至1600毫克)降低了骨转换的生化指标，包括尿n -末端肽、尿游离吡啶啉(骨吸收的标志物)、碱性磷酸酶和骨钙素(骨形成的标志物)。
钙给药可短暂增加血清钙水平，代偿性降低血清甲状旁腺激素和增加尿钙。然而，尿钙和血钙水平通常保持在正常参考范围内。
临床研究
Actonel
绝经后妇女骨质疏松症的治疗
Actonel每日5mg治疗绝经后骨质疏松症的骨折疗效在两项大型、随机、安慰剂对照、双盲研究中得到证实，该研究共招募了近4000名绝经后妇女，采用类似的方案。这项跨国研究(VERT MN) (Actonel 5 mg, n = 408)主要在欧洲和澳大利亚进行;第二项研究在北美进行(VERT NA) (Actonel 5 mg, n = 821)。患者的选择是基于既往椎体骨折的影像学证据，因此，已确定疾病。研究开始时，VERT MN患者的平均椎骨骨折发生率为4例，VERT NA患者为2.5例，基线骨密度(BMD)水平范围广泛。在这些研究中，所有患者都补充钙1000毫克/天。维生素D水平低(约40 nmol/L或更低)的患者也接受500 IU/天的补充维生素D。
两项大型随机安慰剂对照试验(BMD MN和BMD NA)也证实了Actonel治疗对BMD的积极作用，其中近1200名绝经后妇女(Actonel 5mg, n = 394)是根据低腰椎骨量(比绝经前平均水平低2 SD以上)而不是椎体骨折史招募的。
在一项为期1年、双盲、多中心的绝经后骨质疏松症妇女研究中，Actonel 35mg /周(n = 485)与Actonel 5mg /天(n = 480)的治疗效果相当。在完成者的主要疗效分析中，1年内腰椎骨密度比基线平均增加4.0% (3.7,4.3;95%可信区间[CI])，每日5mg组(n = 391)和3.9% (3.6,4.3;95% CI) (n = 387)，每天5mg和每周35mg的平均差异为0.1% (-0.42,0.55;95%可信区间)。最后一次观察的意向治疗分析结果与完成者的初步疗效分析一致。两个治疗组在其他骨骼部位的骨密度增加方面也相似。
对椎体骨折的影响
先前未变形的椎骨骨折(新骨折)和先前椎骨骨折恶化的影像学诊断;其中一些骨折还伴有症状(即临床骨折)。每年安排脊柱x线片，并根据患者首次确诊骨折的时间进行前瞻性计划分析。这些研究的主要终点是在0 - 3年期间新发和恶化的椎体骨折的发生率。Actonel每日5mg在所有时间点显著降低了VERT NA和VERT MN中新发和恶化的椎体骨折以及新发椎体骨折的发生率(表1)。在研究开始时有2个或更多椎体骨折的患者亚组中所见的风险降低与总体研究人群相似。
表1:Actonel对椎体骨折风险的影响
| 绿色NA | 患者比例 | 绝对风险降低(%) | 相对风险降低(%) | |
| 骨折(%)一个 | ||||
| 安慰剂 N = 678 |
阿克托内尔5毫克 N = 696 |
|||
| 新的和恶化的 | ||||
| 0 - 1年 | 7.2 | 3.9 | 3.3 | 49 |
| 0至2岁 | 12.8 | 8.0 | 4.8 | 42 |
| 0至3年 | 18.5 | 13.9 | 4.6 | 33 |
| 新 | ||||
| 0 - 1年 | 6.4 | 2.4 | 4.0 | 65 |
| 0至2岁 | 11.7 | 5.8 | 5.9 | 55 |
| 0至3年 | 16.3 | 11.3 | 5.0 | 41 |
| 绿色MN | 安慰剂 N = 346 |
阿克托内尔5毫克 N = 344 |
绝对风险降低(%) | 相对风险降低(%) |
| 新的和恶化的 | ||||
| 0 - 1年 | 15.3 | 8.2 | 7.1 | 50 |
| 0至2岁 | 28.3 | 13.9 | 14.4 | 56 |
| 0至3年 | 34.0 | 21.8 | 12.2 | 46 |
| 新 | ||||
| 0 - 1年 | 13.3 | 5.6 | 7.7 | 61 |
| 0至2岁 | 24.7 | 11.6 | 13.1 | 59 |
| 0至3年 | 29.0 | 18.1 | 10.9 | 49 |
| 一个由Kaplan-Meier方法计算 | ||||
对骨质疏松相关非椎体骨折的影响
在VERT MN和VERT NA中，定义了一个前瞻性计划的疗效终点，包括所有经x线摄影证实的骨骼部位骨折骨质疏松症．这些部位的骨折统称为骨质疏松相关的非椎体骨折。Actonel每日5mg可显著降低VERT NA患者3年内非椎体骨质疏松相关骨折的发生率(8%对5%;相对风险降低39%)骨折VERT MN的发病率从16%降至11%。当两项研究结合起来时，发病率从11%显著降低到7%，相对风险相应降低36%。图1显示了综合研究的总体结果以及单个骨骼位置的结果。
图1:非椎体骨质疏松相关骨折
3年累积发病率
结合了VERT MN和VERT NA
 |
对高度的影响
在两项为期3年的骨质疏松症治疗研究中，每年用体尺测量站立高度。在研究期间，Actonel组和安慰剂组的身高都有所下降。接受Actonel治疗的患者比接受安慰剂治疗的患者身高下降的幅度有统计学意义上的显著性降低。在VERT MN中，Actonel每日5mg组的年身高变化中位数为-1.3 mm/年，而安慰剂组为-2.4 mm/年。在VERT NA中，Actonel每日5mg组的年身高变化中位数为-0.7 mm/年，而安慰剂组为-1.1 mm/年。
对骨密度的影响
在绝经后骨质疏松症(VERT MN, VERT NA, BMD MN, BMD NA)妇女中进行的4项随机、安慰剂对照试验的结果表明，与安慰剂相比，Actonel每天5mg可增加脊柱、髋关节和手腕的骨密度。表2显示了与安慰剂相比，这些试验中腰椎、股骨颈、股骨粗隆和股骨中轴桡骨的骨密度显著增加。在两项VERT研究(VERT MN和VERT NA)中，Actonel 5mg /天的治疗在3年的治疗中产生了腰椎骨密度的增加，并且在6个月和之后的所有时间点与基线和安慰剂相比具有统计学意义。
表2:终点时服用Actonel 5mg或安慰剂的患者BMD较基线平均增加百分比一个
| 绿色MNb | 绿色NAb | BMD MNc | BMD NAc | |||||
| 安慰剂 N = 323 |
5毫克 N = 323 |
安慰剂 N = 599 |
5毫克 N = 606 |
安慰剂 N = 161 |
5毫克 N = 148 |
安慰剂 N = 191 |
5毫克 N = 193 |
|
| 腰椎 | 1.0 | 6.6 | 0.8 | 5.0 | 0.0 | 4.0 | 0.2 | 4.8 |
| 股骨颈 | -1.4 | 1.6 | -1.0 | 1.4 | -1.1 | 1.3 | 0.1 | 2.4 |
| 股骨转子 | -1.9 | 3.9 | -0.5 | 3.0 | -0.6 | 2.5 | 1.3 | 4.0 |
| Midshaft半径 | -1.5 * | 0.2 * | -1.2 * | 0.1 * | ND | ND | ||
| 一个终点值是在研究最后一个时间点测量所有患者骨密度的值;否则，使用研究最后时间点之前的最后一个基线后BMD值。 b研究的持续时间为3年。 c研究的持续时间为1.5至2年。 *在VERT MN的一个中心子集中测量中轴半径的骨密度(安慰剂，n = 222;5mg, n = 214)和VERT NA(安慰剂，n = 310;5毫克，n = 306) ND =分析未完成 |
||||||||
组织学/ Histomorphometry
对110名绝经后妇女进行骨活检。患者每天接受Actonel (2.5 mg或5 mg)或安慰剂治疗2 - 3年。组织学评估(n = 103)显示，actonel治疗的女性没有骨软化、骨矿化受损或其他对骨骼的不良影响。这些结果表明，在阿克通内给药期间形成的骨质量正常。组织形态学参数矿化表面，骨转换指数，根据基线和治疗后活检样本进行评估，这些样本来自23名接受Actonel 5mg治疗的患者和21名接受安慰剂治疗的患者。Actonel治疗的患者矿化表面适度下降(变化百分比中位数:Actonel 5mg， -74%;安慰剂，-21%)，与已知治疗对骨转换的影响一致。
绝经后妇女骨质疏松症的预防
在一项为期2年的双盲、安慰剂对照研究中，383例患者(Actonel 5mg, n = 129)每天5mg Actonel可预防大多数绝经后妇女(年龄范围42至63岁)绝经3年内的骨质流失。本研究中所有患者均每日补钙1000mg。早在Actonel治疗开始后3个月就观察到骨密度增加。研究结束时，与安慰剂相比，Actonel 5mg使腰椎、股骨颈和粗隆的骨密度平均显著增加(图2)。Actonel 5mg每天对基线腰椎骨密度较低(比绝经前平均值低1 SD以上)和基线腰椎骨密度正常的患者也有效。治疗1年后，Actonel组和安慰剂组的女性桡骨远端骨密度均下降。
图2:基线2年预防研究的骨密度变化
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在一项为期1年、双盲、安慰剂对照的研究中，278例患者(Actonel 35 mg, n = 136)无骨质疏松症的绝经后妇女(年龄范围44 - 64岁)每周服用一次Actonel 35 mg，可预防骨质流失。所有患者每天补充1000毫克元素钙和400国际单位维生素D。主要疗效指标是使用LOCF治疗1年后腰椎骨密度从基线变化的百分比(最后一次观察延续)。Actonel 35 mg，每周一次，与安慰剂相比，腰椎骨密度的平均差异有统计学意义为+2.9%(利塞膦酸盐的最小二乘法平均值为+1.83%;安慰剂-1.05%)。Actonel 35 mg，每周一次，与安慰剂相比，总股骨近端BMD平均差异为+1.5% (risedronate +1.01%;安慰剂组-0.53%)，股骨颈组+1.2%(利塞膦酸钠+0.22%;安慰剂-1.00%)，大转子+1.8%(利塞膦酸盐+1.07%;安慰剂-0.74%)。
联合激素替代疗法
在一项为期1年的随机双盲研究中，研究人员比较了Actonel 5mg / d联合偶联雌激素0.625 mg / d (n = 263)与单独偶联雌激素(n = 261)的效果，研究对象为年龄在37至82岁之间，平均绝经后14年的女性。本研究的骨密度结果见表3。
表3:治疗1年后骨密度与基线的百分比变化
| 雌激素0.625 mg N = 261 |
ACTONEL 5 mg±雌激素0.625 mg N = 263 |
|
| 腰椎 | 4.6±0.20 | 5.2±0.23 |
| 股骨颈 | 1.8±0.25 | 2.7±0.25 |
| 股骨转子 | 3.2±0.28 | 3.7±0.25 |
| Midshaft半径 | 0.4±0.14 | 0.7±0.17 |
| 远端半径 | 1.7±0.24 | 1.6±0.28 |
| 所示值为与基线相比的平均(±SEM)百分比变化。 | ||
组织学/ Histomorphometry
对53名绝经后妇女进行骨活检。患者接受Actonel 5 mg加雌激素或单独雌激素，每日1次，持续1年。组织学评价(n = 47)表明，Actonel联合雌激素治疗的患者骨板层结构正常，矿化正常。根据基线和治疗后活检样本对12例Actonel加雌激素治疗和12例单独雌激素治疗患者的组织形态学参数矿化表面进行评估，矿化表面是衡量骨更替的指标。两个治疗组的矿化表面均减少(变化百分比中位数:阿克通内尔加雌激素，-79%;雌激素单独，-50%)，与已知的这些药物对骨转换的影响一致。
动物药理学和/或毒理学
Actonel
利塞膦酸钠在去卵巢大鼠和小型猪中显示出有效的抗破骨细胞和抗骨吸收活性。大鼠和小型猪的骨量和生物力学强度在口服剂量分别达到人类推荐口服剂量(35mg /周，基于表面积(mg/m²))的4倍和25倍时呈剂量依赖性增加。利塞膦酸钠治疗维持骨密度和骨强度之间的正相关，对骨结构或矿化没有负面影响。在完整的狗中，口服剂量为人35 mg/周剂量(基于表面积(mg/m²))的0.35至1.4倍，利塞膦酸盐诱导骨重塑单位水平的正骨平衡。
口服剂量为1 mg/kg/天的狗(大约是人类35 mg/周剂量的5倍，基于表面积，mg/m²)，利塞膦酸钠导致桡骨骨折愈合延迟。观察到的骨折愈合延迟与其他双膦酸盐相似。在0.1 mg/kg/天的剂量下(根据表面积，mg/m²，约为人体35 mg/周剂量的0.5倍)，不会出现这种效应。
申克大鼠实验，基于药物治疗后生长大鼠骨骺的组织学检查，表明利塞膦酸钠即使在最高剂量(5mg /kg/天，皮下注射)下也不会干扰骨矿化，这大约是最低抗吸收剂量(1.5 mcg/kg/天)的3500倍，大约是人类35 mg/周剂量(mg/m²)的8倍。这表明治疗剂量的阿克通内尔不太可能诱发骨软化。
钙
已发表的研究表明，饮食中钙摄入量的变化会影响动物的骨骼生长和骨骼发育，以及雌激素缺失/卵巢切除和衰老动物模型中的骨质流失。
患者信息
用药指南
Actonel®
(AK-toh-nel)与钙(利塞膦酸钠和碳酸钙)片
在开始服用之前和每次重新补充之前，请阅读Actonel®与钙(利塞膦酸钠与碳酸钙)一起提供的药物指南。可能会有新的消息。本用药指南不能代替您与医生讨论您的医疗状况或治疗。如果您对Actonel with Calcium(利塞膦酸钠与碳酸钙)有任何疑问，请咨询您的医生。
关于Actonel with Calcium我应该知道的最重要的信息是什么?
Actonel with Calcium(利塞膦酸钠with碳酸钙)可引起严重的副作用，包括:
1.食道的问题。
一些服用Actonel加钙(利塞膦酸钠加碳酸钙)的人可能会在食道(连接嘴和胃的管道)出现问题。这些问题包括刺激、炎症或食道溃疡，有时可能会出血。
- 重要的是，你服用Actonel与钙(利塞膦酸钠与碳酸钙)完全按照规定，以帮助降低患食道问题的机会。(请参阅“我应该如何服用Actonel加钙(利塞膦酸钠加碳酸钙)?”)
- 停止服用Actonel with Calcium(利塞膦酸钠with碳酸钙)，如果你有胸痛，新的或恶化的胃灼热，或吞咽时有困难或疼痛，立即打电话给你的医生。
2.血液中钙含量低(低钙血症)。
Actonel with Calcium(利塞膦酸钠和碳酸钙)可以降低血液中的钙含量。如果在服用Actonel with calcium(利塞膦酸钠与碳酸钙)之前，你的血钙含量较低，那么在治疗过程中情况可能会恶化。在服用Actonel前，必须先治疗血钙过低。大多数血钙水平低的人没有症状，但有些人可能会有症状。如果出现以下低血钙症状，请立即致电医生:
- 肌肉痉挛、抽搐或痉挛
- 手指、脚趾或嘴巴周围麻木或刺痛
你的医生可能会给你开钙和维生素D来帮助预防血液中的低钙水平，同时服用阿克通钠钙(利塞膦酸钠和碳酸钙)。按照医生的建议服用钙和维生素D。
3.严重的颌骨问题(骨坏死)。
严重的颌骨问题可能发生当你服用Actonel钙(利塞膦酸钠与碳酸钙)。你的医生应该检查你的口腔，然后再开始使用Actonel with Calcium(利塞膦酸钠和碳酸钙)。你的医生可能会告诉你在开始服用Actonel with Calcium(利塞膦酸钠和碳酸钙)之前先去看牙医。在使用Actonel加钙治疗期间，练习良好的口腔护理是很重要的。
4.骨、关节或肌肉疼痛
一些服用Actonel加钙(利塞膦酸钠加碳酸钙)的人会出现严重的骨、关节或肌肉疼痛。
5.不寻常的大腿骨骨折。
有些人的大腿骨出现了不寻常的骨折。骨折的症状可能包括髋关节出现新的或不寻常的疼痛，腹股沟或大腿。
如果你有任何这些副作用，立即打电话给你的医生。
什么是Actonel with Calcium(利塞膦酸钠with碳酸钙)?
Actonel with Calcium(利塞膦酸钠和碳酸钙)是一种处方药，用于:
- 治疗或预防骨质疏松症后的妇女更年期．Actonel加钙(利塞膦酸钠加碳酸钙)有助于增加骨量，有助于减少发生脊柱或非脊柱骨折(骨折)的机会。
目前尚不清楚阿克通钠加钙(利塞膦酸钠加碳酸钙)对治疗和预防骨质疏松症的作用能持续多久。你应该定期去看医生，以确定Actonel加钙是否仍然适合你。
阿克通内尔加钙(利塞膦酸钠加碳酸钙)不宜用于儿童。
谁不应该服用阿克通钠加钙(利塞膦酸钠加碳酸钙)?
如果有下列情况，不要服用阿克通钠加钙(利塞膦酸钠加碳酸钙):
- 你的食道(连接嘴和胃的管道)有问题吗
- 血液中钙含量低
- 对Actonel或其任何成分过敏。成份表在这张小册子的末尾。
- 不能站立或坐直至少30分钟
如果你有以下情况，不要服用钙:
- 你血液中钙含量高吗
- 对含钙(利塞膦酸钠和碳酸钙)或其任何成分过敏。成份表在这张小册子的末尾
在服用Actonel加钙(利塞膦酸钠加碳酸钙)之前，我应该告诉我的医生什么?
在开始使用Actonel加钙(利塞膦酸钠加碳酸钙)之前，如果您有以下情况，请务必咨询您的医生:
- 有吞咽困难
- 胃部或消化系统有问题吗
- 血钙过低
- 计划做牙科手术或拔牙
- 有肾脏问题
- 有人告诉你，你的胃或肠道吸收矿物质有困难(吸收不良综合征)
- 怀孕或计划怀孕。目前尚不清楚Actonel是否会伤害未出生的婴儿。
- 正在哺乳或计划哺乳。目前还不清楚Actonel是否会进入你的乳汁并对你的宝宝造成伤害。你和你的医生应该决定你是否服用Actonel加钙(利塞膦酸钠加碳酸钙)或母乳喂养。你不应该两者都做。
告诉你的医生你服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。某些药物可能会影响Actonel with Calcium(利塞膦酸钠with碳酸钙)的作用。
特别是告诉你的医生，如果你服用:
如果你不确定，请向你的医生或药剂师索取这些药物的清单。
了解你服用的药物。保留一个清单，每次你得到一种新药时，把它拿给你的医生和药剂师看。
我应该怎样服用阿克通钠钙(利塞膦酸钠加碳酸钙)?
- 完全按照医生的建议服用Actonel加钙(利塞膦酸钠加碳酸钙)。
- Actonel with Calcium(利塞膦酸钠和碳酸钙)只有在空腹服用时才有效。
- 每周1次，每天起床后服用阿克通纳钙(利塞膦酸钠加碳酸钙)片之前第一次吃东西、喝饮料或吃药。
- 当你坐着或站着时，服用Actonel加钙(利塞膦酸钠加碳酸钙)。
- 不要咀嚼或吮吸含钙的Actonel片(利塞膦酸钠和碳酸钙)。
- 服用含钙(利塞膦酸钠与碳酸钙)片Actonel与一满杯(6至8盎司)的白开水。
- 做不服用阿克通钠加钙(利塞膦酸钠加碳酸钙)和矿泉水咖啡茶、苏打水或果汁。
服下含钙(利塞膦酸钠加碳酸钙)片后，至少等待30分钟;
- 在你躺下之前。你可以坐、站或走，做一些正常的活动，比如阅读。
- 在你第一次吃东西或喝东西之前，除了白开水。
- 在你服用其他药物之前，包括抗酸剂、钙和其他补充剂和维生素。
服用Actonel加钙(利塞磷酸钠加碳酸钙)后和吃完一天的第一顿食物后，至少30分钟内不要躺下。
钙:
- 在接下来的6天里，每天随餐服用1片钙片。
如果你错过了一剂Actonel with Calcium(利塞膦酸钠with碳酸钙)，不在当天晚些时候服用。第二天早上服用错过的剂量，然后恢复正常的时间表。不要同时服用2剂。
如果你在一个月内错过了2次以上的Actonel with Calcium(利塞膦酸钠with碳酸钙)，打电话给你的医生寻求指导。
如果你服用过多的Actonel和钙(利塞膦酸钠和碳酸钙)，打电话给你的医生。不要试图呕吐物．不要躺下。
阿克通钠加钙(利塞膦酸钠加碳酸钙)可能有哪些副作用?
Actonel with Calcium(利塞膦酸钠with碳酸钙)可能会引起严重的副作用:
- 看到“关于Actonel with Calcium(利塞膦酸钠with碳酸钙)，我应该知道的最重要的信息是什么?”
Actonel with Calcium(利塞膦酸钠with碳酸钙)最常见的副作用是:
- 疼痛，包括背部和关节疼痛
- 胃区(腹部)疼痛
- 胃灼热
你可能会有过敏反应，比如荨麻疹，或者在极少数情况下，你的脸、嘴唇、舌头或喉咙肿胀。
告诉你的医生，如果你有任何副作用困扰你或没有消失。
这些并不是阿克通钠加钙(利塞膦酸钠加碳酸钙)可能产生的全部副作用。欲了解更多信息，请咨询您的医生或药剂师。
打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。
我应该如何储存阿克通钠与钙(利塞膦酸钠与碳酸钙)?
- 储存Actonel与钙(利塞膦酸钠与碳酸钙)在室温下，68°F至77°F(20°C至25°C)。
将Actonel与钙(利塞膦酸钠与碳酸钙)和所有药物放在儿童够不着的地方。
关于安全有效地使用Actonel与钙(利塞膦酸钠与碳酸钙)的一般信息
药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。在没有处方的情况下，不要使用Actonel加钙(利塞膦酸钠加碳酸钙)。不要给其他人服用加钙(利塞膦酸钠加碳酸钙)，即使他们有和你一样的症状。这可能会伤害他们。
本用药指南总结了关于Actonel with Calcium的最重要信息。如果您想了解更多信息，请咨询您的医生。你可以向你的医生或药剂师咨询关于Actonel with Calcium(利塞膦酸钠和碳酸钙)的信息，这是为健康专业人士写的。
欲了解更多信息，请访问www.wcrx.com或致电1-800-521-8813。
利塞膦酸钠加碳酸钙的成分是什么?
Actonel:
有效成分:利塞膦酸钠
非活性成分:交叉聚维酮、氧化铁红、氧化铁黄、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、一水乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚乙二醇、硅二氧化钛。
钙:
有效成分:碳酸钙
非活性成分:预糊化淀粉、乙醇酸淀粉钠、FD&C Blue #2、硬脂酸镁、聚乙二醇3350、羟丙纤维素、Opaspray Light Blue、聚山梨酸酯80。
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