描述
ACIPHEX缓释片的有效成分为雷贝拉唑钠，是一种质子泵抑制剂。它是一种取代苯并咪唑，化学上称为2-[[[4-(3 -甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]-甲基]亚砜基]- 1h -苯并咪唑钠盐。它有一个C的实验式18H20.N3.NaO3.S，分子量381.42。雷贝拉唑钠为白色至微黄白色固体。易溶于水和甲醇，易溶于乙醇、氯仿和乙酸乙酯，不溶于乙醚和正己烷。雷贝拉唑钠的稳定性是pH的函数;它在酸性介质中降解迅速，在碱性条件下更稳定。结构图为:
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ACIPHEX为口服缓释肠溶片，含雷贝拉唑钠20mg。
20毫克片剂的非活性成分是巴西棕榈蜡、环烷维酮、二乙酰化单甘油三酯、乙基纤维素、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸氢丙纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、丙二醇、氢氧化钠、富马酸硬脂酸钠、滑石和二氧化钛。氧化铁黄是片剂包衣的着色剂。氧化铁红是油墨颜料。
迹象
成人糜烂性或溃疡性反流的治疗
ACIPHEX缓释片适用于短期(4至8周)治疗糜烂或溃疡的愈合和症状缓解胃食管反流疾病(GERD）.对于那些8周治疗后仍未痊愈的患者，可以考虑增加8周的ACIPHEX疗程。
成人糜烂性或溃疡性胃反流愈合的维持
ACIPHEX缓释片用于维持愈合和降低复发率胃灼热患者的症状有糜烂或溃疡胃食管回流疾病(胃食管反流维持)。对照研究不超过12个月。
成人症状性反流的治疗
ACIPHEX缓释片适用于治疗成人白天和夜间胃灼热及其他与胃反流相关的症状，治疗时间长达4周。
成人十二指肠溃疡的愈合
ACIPHEX缓释片适用于短期(长达四周)治疗，用于治疗和症状缓解十二指肠溃疡。大多数病人在四周内痊愈。
根除幽门螺杆菌可降低成人十二指肠溃疡复发的风险
ACIPHEX缓释片与阿莫西林和克拉霉素联用作为三药方案，用于治疗幽门螺旋杆菌感染和十二指肠溃疡疾病(活跃或过去5年内有病史)根除幽门螺旋杆菌。根除幽门螺旋杆菌已被证明可降低十二指肠溃疡复发的风险。
治疗失败的患者应进行药敏试验。如果证明对克拉霉素耐药或不可能进行药敏试验，可选择其他方法抗菌应该进行治疗[见]临床药理学以及克拉霉素的完整处方信息。
病理性高分泌疾病的治疗，包括成人佐林格-埃里森综合征
ACIPHEX缓释片适用于病理性高分泌疾病的长期治疗，包括卓——艾氏综合症。
12岁及以上青少年患者症状性胃食管反流的治疗
ACIPHEX缓释片适用于治疗12岁及以上青少年的症状性胃食管反流长达8周。
剂量和给药方法
表1显示了成人和12岁及以上青少年患者ACIPHEX缓释片的推荐剂量。ACIPHEX缓释片不推荐用于1岁至12岁以下的儿科患者，因为最低可用片剂强度(20mg)超过了这些患者的推荐剂量。1岁至12岁以下儿童患者使用另一种雷贝拉唑制剂。
表1:成人和12岁及以上青少年ACIPHEX缓释片的推荐剂量和持续时间
| 指示 | ACIPHEX缓释片的用量 | 治疗持续时间 |
| 成年人 | ||
| 糜烂性或溃疡性胃食管反流病的治疗 | 20毫克，每日一次 | 4至8周* |
| 维持糜烂性或溃疡性胃反流的愈合 | 20毫克，每日一次 | 对照研究不超过12个月 |
| 成人的症状性反流 | 20毫克，每日一次 | 最多4周** |
| 十二指肠溃疡的愈合 | 20毫克，每日一次，早餐后服用 | 最多4周*** |
| 根除幽门螺杆菌可降低十二指肠溃疡复发的风险 | ACIPHEX 20 mg阿莫西林1000 mg克拉霉素500 mg这三种药物每天服用两次，早晚两餐;患者遵守完整的7天疗程是很重要的临床研究］ | 7天 |
| 病理性高分泌疾病，包括佐林格-埃里森综合征 | 起始剂量60毫克，每日一次，然后根据患者需要调整;有些病人需要分开服用 剂量为100mg，每日一次，60mg，每日两次 |
只要临床指征 一些佐林格-埃里森综合征患者已连续治疗长达一年 |
| 12岁及以上的青少年 | ||
| GERD症状 | 20毫克，每日一次 | 最多8周 |
| *对于8周治疗后仍未痊愈的患者，可考虑增加8周的ACIPHEX疗程。 **如果症状在4周后仍未完全消除，可能需要考虑额外的疗程。 ***大多数患者在4周内痊愈;有些病人可能需要额外的治疗来达到愈合。 |
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政府的指令
- ACIPHEX缓释片整片吞下。不要咀嚼、压碎或分裂药片。
- 对于十二指肠溃疡的治疗，餐后服用ACIPHEX缓释片。
- 为幽门螺杆菌根除时随食服用ACIPHEX缓释片。
- 对于所有其他适应症，ACIPHEX缓释片可伴餐或不伴餐服用。
- 漏服的剂量要尽快服用。如果几乎到了下一剂的时间，跳过错过的剂量，回到正常的时间表。不要同时服用两剂。
如何提供
剂型及剂量
ACIPHEX缓释片提供一种强度，20毫克。片剂为圆形，淡黄色，肠包衣，双凸片。“ACIPHEX 20”以红色印在片剂的一侧。
储存和处理
ACIPHEX 20 mg本品为缓释淡黄色肠溶片。名称和强度，单位为毫克，(ACIPHEX 20)印在一面。
每瓶30瓶(国防委员会69784-243-30)
保存在25°C(77°F);允许在15-30°C(59-86°F)范围内移动[见USP控制室温]。防止受潮。
由卫材公司分发，伍德克利夫湖，新泽西州07677。修订日期:2022年3月
副作用
以下严重不良反应在下文和标签的其他地方有描述:
- 急性肾小管间质性肾炎警告和注意事项］
- 艰难梭状芽胞杆菌-相关性腹泻[参见警告和注意事项］
- 骨折[参见警告和注意事项］
- 严重的皮肤不良反应[见警告和注意事项］
- 皮肤性和系统性红斑狼疮[见警告和注意事项］
- 氰钴胺素(维生素B-12)缺乏症[见警告和注意事项］
- 低镁血症和矿物质代谢[见警告和注意事项］
- 基底腺息肉[见警告和注意事项］
临床研究经历
由于临床试验是在不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。
成年人
下面描述的数据反映了1064名成年患者暴露于ACIPHEX缓释片长达8周的情况。这些研究主要是在患有糜烂性或溃疡性胃食管反流病(GERD)、十二指肠溃疡和胃溃疡的成年患者中进行的安慰剂和主动对照试验。人口平均年龄为53岁(18-89岁)，男性比例约为60%:女性比例约为40%。种族分布为白种人86%，非裔美国人8%，亚洲人2%，其他5%。大多数患者每天服用10mg、20mg或40mg的ACIPHEX缓释片。
在北美和欧洲的对照急性治疗试验中，对ACIPHEX缓释片治疗≥2%的患者(n=1064)出现的不良反应进行分析，其发生率高于安慰剂(n=89)，揭示了以下不良反应:疼痛(3%对1%)、咽炎(3%对2%)、胀气(3%对1%)、感染(2%对1%)和便秘(2%对1%)。
三项长期维持研究共包括740名成年患者;至少54%的成年患者暴露于ACIPHEX缓释片6个月，至少33%暴露于12个月。在740名成年患者中，分别有247名(33%)和241名(33%)患者接受了10mg和20mg的ACIPHEX缓释片，169名(23%)患者接受了安慰剂，83名(11%)患者接受了奥美拉唑。
成人维持研究中雷贝拉唑的安全性与急性研究中观察到的一致。
对照临床试验中较不常见的不良反应(<2%的患者接受ACIPHEX缓释片治疗，且大于安慰剂)可能与雷别拉唑有因果关系，包括:头痛、腹痛、腹泻、口干、头晕、周围水肿、肝酶升高、肝炎、肝性脑病、肌痛和关节痛。
阿莫西林与克拉霉素联合治疗
在雷贝拉唑与阿莫西林克拉霉素(RAC)联合治疗的临床试验中，未观察到该药物联合治疗所特有的不良反应。在美国的多中心研究中，接受RAC治疗7天或10天的患者中最常见的药物相关不良反应分别是腹泻(8%和7%)和味觉变态(6%和10%)。
没有观察到药物组合特有的临床显著实验室异常。
有关阿莫西林或克拉霉素的不良反应或实验室变化的更多信息，请参阅各自的处方信息，不良反应部分。
儿科
在一项多中心、开放标签的研究中，临床诊断为症状性胃食管反流或经内镜检查证实为胃食管反流的12至16岁青少年患者的不良事件与成人相似。111例患者中报告的不良反应(与ACIPHEX缓释片无关)≥2%为头痛(9.9%)、腹泻(4.5%)、恶心(4.5%)、呕吐(3.6%)和腹痛(3.6%)。≥2%的患者报告的相关不良反应为头痛(5.4%)和恶心(1.8%)。本研究中未报告成人未观察到的不良反应。
上市后经验
在批准后使用雷贝拉唑期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此并不总是能够可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。
血液和淋巴系统疾病:粒细胞缺乏症，溶血性贫血，白细胞减少症，全血细胞减少症，血小板减少症
耳和迷宫症:眩晕
眼部疾病:视力模糊
胃肠道功能紊乱:眼底腺息肉
一般疾病和管理现场条件:突然死亡
肝胆的障碍:黄疸
免疫系统疾病:过敏性反应，血管性水肿，系统性红斑狼疮，史蒂文斯-约翰逊综合征，中毒性表皮坏死松解(部分致命)，DRESS, AGEP
感染和侵扰:艰难梭状芽胞杆菌相关的腹泻
调查:凝血酶原时间/INR(合并华法林治疗的患者)升高，TSH升高
代谢和营养紊乱:高氨血症、低镁血症、低钙血症、低钾血症[警告和注意事项5.8]、低钠血症
肌肉骨骼系统疾病:骨折，横纹肌溶解
神经系统紊乱:昏迷
精神障碍:精神错乱、定向障碍
肾脏和泌尿系统疾病:间质性肾炎
呼吸、胸部和纵隔疾病:间质性肺炎
皮肤及皮下组织疾病:严重的皮肤反应包括皮肤大疱和其他药物疹，皮肤红斑狼疮，多形性红斑
药物的相互作用
表2包括与ACIPHEX缓释片同时使用时具有临床重要药物相互作用和与诊断相互作用的药物以及预防或管理说明。
查阅伴随用药的标签，以获得与PPIs相互作用的进一步信息。
表2:影响与ACIPHEX缓释片合用药物的临床相关相互作用以及与诊断的相互作用
| 抗逆转录病毒药物 | |
| 对临床的影响: | PPI对抗逆转录病毒药物的影响是可变的。临床重要性和这些相互作用背后的机制并不总是为人所知。
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| 干预: | Rilpivirine-containing产品:与ACIPHEX缓释片同时使用是禁忌的禁忌症]。见处方信息。 Atazanavir:剂量信息见阿扎那韦的处方信息。 奈非那韦:避免与ACIPHEX缓释片同时使用。见奈非那韦的处方信息。 Saquinavir:参见沙奎那韦的处方信息，并监测潜在的沙奎那韦毒性。 其它抗逆转录病毒药物:见处方信息。 |
| 华法令阻凝剂 | |
| 对临床的影响: | 接受PPIs(包括雷贝拉唑和华法林)的患者INR和凝血酶原时间增加。INR和凝血酶原时间升高可导致异常出血甚至死亡警告和注意事项]。 |
| 干预: | 监测INR和凝血酶原时间。可能需要调整华法林的剂量以维持目标INR范围。见华法林的处方信息。 |
| 甲氨蝶呤 | |
| 对临床的影响: | 雷巴拉唑与甲氨蝶呤同时使用(主要是高剂量)可升高和延长甲氨蝶呤和/或其代谢物羟甲氨蝶呤的血清水平，可能导致甲氨蝶呤毒性。甲氨蝶呤与PPIs之间没有正式的药物相互作用研究[见]警告和注意事项]。 |
| 干预: | 一些接受高剂量甲氨蝶呤治疗的患者可考虑暂时停用ACIPHEX缓释片。 |
| 地高辛 | |
| 对临床的影响: | 地高辛暴露增加的可能性[见]临床药理学]。 |
| 干预: | 监测地高辛浓度。为了维持治疗药物浓度，可能需要调整地高辛的剂量。参见地高辛的处方信息。 |
| 依赖胃pH值吸收的药物(如铁盐、厄洛替尼、达沙替尼、尼洛替尼、霉酚酸酯、酮康唑、伊曲康唑) | |
| 对临床的影响: | 雷贝拉唑具有降低胃酸的作用，可减少其他药物的吸收。 |
| 干预: | 霉酚酸酯(MMF):据报道，健康受试者和接受MMF的移植患者共同给药PPIs可减少活性代谢物霉酚酸(MPA)的暴露，这可能是由于MMF在胃ph升高时溶解度降低所致。在接受ACIPHEX缓释片和MMF的移植患者中，减少MPA暴露与器官排斥的临床相关性尚未得到证实。接受MMF的移植患者谨慎使用ACIPHEX缓释片。 其他依赖胃pH值吸收的药物见处方信息。 |
| 结合席拉 | 用克拉霉素和阿莫西林 |
| 对临床的影响: | 克拉霉素与其他药物同时使用可导致严重的不良反应，包括潜在的致命性心律失常，是禁忌用药。 阿莫西林也有药物相互作用。 |
| 干预: | 看到禁忌症、警告和注意事项克拉霉素的处方信息。 参见阿莫西林处方信息中的药物相互作用。 |
| 他克莫司 | |
| 对临床的影响: | 他克莫司暴露量可能增加，特别是在CYP2C19中度或低代谢的移植患者中。 |
| 干预: | 监测他克莫司全血谷浓度。可能需要调整他克莫司的剂量以维持治疗药物浓度。见他克莫司的处方信息。 |
| 与神经内分泌肿瘤研究的相互作用 | |
| 对临床的影响: | 血清嗜铬粒蛋白A (CgA)水平升高继发于ppi诱导的胃酸降低。升高的CgA水平可能导致神经内分泌肿瘤诊断的假阳性结果。 |
| 干预: | 在评估CgA水平前至少14天暂时停止ACIPHEX缓释片治疗，如果初始CgA水平高，考虑重复测试。如果进行连续测试(例如监测)，应使用同一商业实验室进行测试，因为测试之间的参考范围可能不同。 |
| 与分泌素刺激试验的相互作用 | |
| 对临床的影响: | 促泌素刺激试验胃泌素分泌高反应，错误提示胃泌素瘤。 |
| 干预: | 在评估前至少14天暂时停用ACIPHEX缓释片治疗，以使胃泌素水平恢复到基线水平。 |
| 四氢大麻酚尿检假阳性 | |
| 对临床的影响: | 有报道称，在接受PPIs的患者中，四氢大麻酚(THC)尿液筛查试验呈假阳性。 |
| 干预: | 应考虑另一种验证方法来验证阳性结果。 |
警告
的一部分预防措施部分。
预防措施
胃恶性肿瘤的存在
在成人中，对ACIPHEX治疗的症状反应并不排除存在胃恶性肿瘤。考虑对反应不佳或完成PPI治疗后早期症状复发的成年患者进行额外的随访和诊断检测。
与华法林相互作用
雷贝拉唑和华法林的稳态相互作用尚未在患者中得到充分评价。有报道称印度卢比和凝血酶原时间在同时接受质子泵抑制剂和华法林的患者中。印度卢比和凝血酶原时间可能导致异常出血甚至死亡。同时使用ACIPHEX缓释片和华法林治疗的患者可能需要监测INR和凝血酶原时间的增加[见]药物的相互作用]。
急性小管间质性肾炎
急性tubulointerstitial性肾炎（锡)在服用质子泵抑制剂的患者中观察到，并可能在质子泵抑制剂治疗期间的任何时候发生。患者可能表现出不同的体征和症状，从症状性超敏反应到肾功能下降的非特异性症状(例如:不适、恶心、厌食症）.在报告的病例系列中，一些患者在活检中被诊断出来，没有肾外表现(如发烧、皮疹或肾炎)关节痛）.
停用ACIPHEX并评估疑似急性TIN的患者[见]禁忌]。
艰难梭菌相关性腹泻
已发表的观察性研究表明，像ACIPHEX这样的PPI治疗可能与风险增加有关艰难梭状芽胞杆菌腹泻，尤其是住院病人。对于没有改善的腹泻，应考虑这种诊断[见]不良反应]。
患者应根据所治疗的病情使用最低剂量和最短持续时间的PPI治疗。
艰难梭状芽胞杆菌-相关性腹泻(CDAD)几乎在所有药物的使用中都有报道抗菌代理。有关抗菌剂(克拉霉素和阿莫西林)与ACIPHEX联合使用的详细信息，请参阅相应处方信息的警告和注意事项部分。
骨折
几项已发表的成人观察性研究表明，PPI治疗可能与以下风险增加有关骨质疏松症髋部相关骨折，手腕，或脊柱。的风险骨折在接受高剂量(定义为每日多次剂量)和长期PPI治疗(一年或更长时间)的患者中增加。患者应根据所治疗的病情使用最低剂量和最短持续时间的PPI治疗。有骨质疏松相关骨折风险的患者应根据既定的治疗指南进行治疗[见]剂量和给药方法，不良反应]。
严重皮肤不良反应
严重的皮肤的不良反应，包括史蒂文斯—约翰逊综合征（sj),中毒性表皮坏死松解(十)、药物反应与嗜酸性粒细胞全身症状(DRESS)和急性全身性皮疹脓疱病(AGEP)已被报道与ppi的使用有关[见]不良反应]。一旦出现严重皮肤不良反应或其他过敏症状，应立即停用ACIPHEX，并考虑进一步评估。
皮肤及系统性红斑狼疮
皮肤的红斑狼疮红斑(CLE)和系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮)在服用PPIs(包括雷贝拉唑)的患者中有报道。这些事件的发生既有新的开始，也有现有的恶化自身免疫性疾病。ppi所致红斑狼疮以CLE为主。
在接受PPIs治疗的患者中，最常见的CLE是亚急性CLE (SCLE)发生在持续药物治疗后数周至数年内，患者范围从婴儿到老年人。一般来说，组织学上的发现没有器官受累。
在接受PPIs的患者中，系统性红斑狼疮(SLE)的报道比CLE少。PPI相关性SLE通常比非药物性SLE轻。SLE的发病通常发生在开始治疗后的数天至数年内，主要见于年轻人和老年人。大多数患者表现为皮疹;然而，关节痛和细胞减少症也有报道。
避免使用PPIs的时间超过医学指示。如果在服用ACIPHEX的患者中发现与CLE或SLE一致的体征或症状，应停药并将患者转至适当的专科医生进行评估。大多数患者在4 - 12周内单独停用PPI后病情得到改善。血清学检测(如:安娜)可能呈阳性，血清学检测结果升高可能比临床表现需要更长的时间来解决。
氰钴胺素(维生素B-12)缺乏
长期每日服用任何抑酸药物(例如，超过3年)可能导致吸收不良氰钴胺素(维生素B-12次于或胃酸缺乏症。罕见的报告氰钴胺缺乏发生与抑酸治疗已在文献中报道。如果在接受ACIPHEX治疗的患者中观察到符合氰钴胺素缺乏症的临床症状，则应考虑这一诊断。
低镁血症和矿物质代谢
低镁症，有症状的无症状的据报道，在接受质子泵抑制剂治疗至少三个月的患者中，很少出现这种情况，大多数情况下是在治疗一年后。严重的不良事件包括强直心律失常和癫痫。低镁血症可能导致低钙血症和/或低钾血并可能加剧潜在的低钙血症的高危患者。在大多数患者中，治疗低镁血症需要镁替代和停用PPI。
对于预期长期治疗的患者或服用PPI的同时服用地高辛等药物或可能导致低镁血症的药物(如利尿剂)的患者，卫生保健专业人员可考虑在PPI治疗开始前监测镁水平并定期监测[见]不良反应]。
考虑在ACIPHEX开始前监测镁和钙水平，并在治疗期间定期监测先前存在低钙血症风险的患者(例如:hypoparathyroidism）.必要时补充镁和/或钙。如果低钙是耐火材料考虑停用PPI。
与甲氨蝶呤相互作用
文献提示PPIs与甲氨蝶呤同时使用(主要是高剂量;(见甲氨蝶呤处方信息)可能升高和延长甲氨蝶呤和/或其代谢物的血清浓度，可能导致甲氨蝶呤毒性。在给药大剂量甲氨蝶呤时，一些患者可考虑暂时停用PPI药物的相互作用]。
基底腺息肉
使用质子泵抑制剂会增加患原发性脑出血的风险腺息肉长时间使用而增加的息肉，特别是超过一年。大多数PPI使用者发生的底腺息肉是无症状的，而底腺息肉是偶然发现的内窥镜检查。使用适合治疗情况的最短持续时间的PPI治疗。
患者咨询信息
建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南）.
急性小管间质性肾炎
如果患者或护理人员出现与急性肾小管间质性肾炎相关的体征和/或症状，应立即通知患者的
艰难梭菌相关性腹泻
如果腹泻没有好转，建议患者或护理人员立即打电话给患者的
骨折
建议患者或护理人员向患者的
严重皮肤不良反应
建议患者或护理人员停用ACIPHEX，并向医疗保健提供者报告任何严重皮肤不良反应的体征和症状或其他超敏症状[见]警告和注意事项]。
皮肤及系统性红斑狼疮
建议患者或护理人员立即致电患者的
氰钴胺素(维生素B-12)缺乏
如果患者服用ACIPHEX超过3年，建议患者或护理人员向患者的医疗保健提供者报告任何可能与氰钴胺素缺乏症相关的临床症状[见]警告和注意事项]。
低镁血症和矿物质代谢
建议患者或护理人员报告任何可能与低镁血症、低钙血症、低钾血症相关的临床症状低钠血症如果患者已经服用ACIPHEX至少3个月，请向患者的
药物的相互作用
如果患者正在服用含有利匹韦林的产品，建议他们向医疗保健提供者报告[见]禁忌症]、华法林、地高辛或大剂量甲氨蝶呤[见警告和注意事项]。
政府
- ACIPHEX缓释片整片吞下。不要咀嚼、压碎或分裂药片。
- 对于十二指肠溃疡的治疗，餐后服用ACIPHEX缓释片。
- 为幽门螺杆菌根除时随食服用ACIPHEX缓释片。
- 对于所有其他适应症，ACIPHEX缓释片可伴餐或不伴餐服用。
- 漏服的剂量要尽快服用。如果几乎到了下一剂的时间，跳过错过的剂量，回到正常的时间表。不要同时服用两剂。
临床前毒理学
致癌，诱变，生育障碍
在一项为期88/104周的CD-1小鼠致癌性研究中，口服剂量高达100mg /kg/天的雷贝拉唑没有增加肿瘤发生率。最高试验剂量产生的雷贝拉唑全身暴露量(AUC)为1.40 μg•hr/mL，是GERD推荐剂量(20 mg/天)下人体暴露量(血浆AUC0-∞= 0.88 μg•hr/mL)的1.6倍。在为期28周的p53致癌性研究中+/-转基因小鼠口服雷贝拉唑20mg /kg/天、60mg /kg/天和200mg /kg/天的剂量没有引起肿瘤发生率的增加，但产生了胃粘膜增生无论如何。200毫克/千克/天的雷贝拉唑全身暴露量约为胃食管反流推荐剂量时人体暴露量的17至24倍。在一项为期104周的Sprague-Dawley大鼠致癌性研究中，雄性大鼠口服剂量为5、15、30和60 mg/kg/天，雌性大鼠口服剂量为5、15、30、60和120 mg/kg/天。雷贝拉唑在包括最低剂量在内的所有剂量下均使雄性和雌性大鼠胃肠色素样细胞(ECL)增生，雌性大鼠胃色素样细胞(ECL)类癌。最低剂量(5mg /kg/天)产生的雷贝拉唑全身暴露量(AUC)约为0.1 μg•hr/mL，约为胃食管反流推荐剂量下人体暴露量的0.1倍。在雄性大鼠中，当剂量高达60mg /kg/天时，未观察到与治疗相关的肿瘤，产生约0.2 μg•hr/mL的雷贝拉唑血浆暴露(AUC)(0.2倍于人类在GERD推荐剂量下的暴露)。
雷贝拉唑阳性艾姆斯测试、中国仓鼠卵巢细胞(CHO/HGPRT)正向基因突变试验，以及小鼠淋巴瘤细胞(L5178Y/TK+/
雷贝拉唑静脉注射剂量高达30 mg/kg/天(血浆AUC为8.8 μg•hr/mL，约为GERD推荐剂量时人类暴露量的10倍)对雄性和雌性大鼠的生育能力和生殖性能没有影响。
特定人群使用
怀孕
风险概述
没有关于孕妇使用ACIPHEX的可用人体数据来告知药物相关风险。主要出生缺陷的背景风险流产对于指示的人群是未知的。然而，在美国一般人群中，主要出生缺陷的背景风险为2%至4%，而流产的风险为临床确认妊娠的15%至20%。在动物生殖研究中，在大鼠和家兔的器官发生过程中，以GERD推荐剂量下的血浆浓度-时间曲线(AUC)下人体面积的13倍和8倍给药雷贝拉唑，没有发现不良发育影响的证据[见]数据]。
骨骼的变化形态在妊娠和哺乳的大部分时间内，口服不同剂量PPI的大鼠的后代中观察到。当母亲仅在妊娠期给药时，对任何年龄的后代骨物理形态都没有影响[见]数据]。
数据
动物的数据
胚胎-胎儿发育研究已在器官发生期间静脉注射雷贝拉唑50 mg/kg/天的大鼠(血浆AUC为11.8 μg•hr/mL，约为GERD推荐口服剂量下人类暴露量的13倍)和静脉注射雷贝拉唑30 mg/kg/天的家兔(血浆AUC为7.3 μg•hr/mL，约为GERD推荐口服剂量下人类暴露量的8倍)中进行，并没有发现雷贝拉唑对胎儿有害的证据。
妊娠后期和哺乳期大鼠口服雷贝拉唑剂量为400 mg/kg/天(约为人口服剂量的195倍，以mg/m²计)，仔鼠体重增加减少。
在大鼠中进行了一项产前和产后发育毒性研究，以额外的终点来评估骨发育，使用不同的PPI，以体表面积为基础，约为人体口服剂量的3.4至57倍。减少股骨的长度、宽度和厚度皮质骨，胫骨生长板厚度减少，轻微到轻度骨髓以体表面积为基础，这种PPI的剂量等于或大于人体口服剂量的3.4倍时，细胞增多。Physeal发育不良在子宫和哺乳期暴露于PPI剂量等于或大于人体口服剂量的33.6倍(以体表面积为基础)后，在后代中也观察到股骨的变化。在一项产前和产后毒性研究中，当以人体体表面积为基础，口服剂量为人体口服剂量的3.4至57倍时，观察到怀孕和哺乳期大鼠对母骨的影响。当大鼠从妊娠第7天到出生后第21天断奶时，以体表面积为基础，剂量等于或大于人体口服剂量的33.6倍时，观察到产妇股骨重量减少高达14%(与安慰剂治疗相比)。
对大鼠进行了一项随访发育毒性研究，以进一步评估从出生后第2天到成年期幼仔骨发育的时间点。研究人员使用不同的PPI，口服剂量为280 mg/kg/天(约为人体体表面积口服剂量的68倍)，从妊娠第7天或妊娠第16天开始给药，直到分娩。当母亲仅在妊娠期给药时，对任何年龄的后代骨物理形态均无影响。
泌乳
风险概述
哺乳期研究尚未进行，以评估母乳中雷贝拉唑的存在，雷贝拉唑对母乳喂养婴儿的影响，或雷贝拉唑对产奶量的影响。鼠乳中含有雷贝拉唑。母乳喂养的发展和健康益处应与母亲对ACIPHEX的临床需求以及ACIPHEX或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响一并考虑。
儿童使用
ACIPHEX缓释片在12岁及以上的儿童患者中用于治疗症状性胃食管反流的安全性和有效性已经得到证实。ACIPHEX缓释片在该年龄组的使用得到了充分且对照良好的成人研究和111名12至16岁青少年患者的多中心、随机、开放标签、平行组研究的支持。临床诊断为有症状的胃食管反流，或怀疑或内镜下证实的胃食管反流，患者被随机分为10毫克或20毫克，每天一次，持续8周，以评估安全性和有效性。青少年患者的不良反应情况与成人相似。≥2%的患者报告的相关不良反应为头痛(5%)和恶心(2%)。在这些研究中没有报告以前未在成人中观察到的不良反应。
目前尚未确定ACIPHEX缓释片在儿科患者中的安全性和有效性:
- 糜烂性或溃疡性反流的愈合
- 维持糜烂性或溃疡性胃反流的愈合
- 治疗症状性反流
- 十二指肠溃疡的愈合
- 幽门螺杆菌根除以减少十二指肠溃疡复发的风险
- 病理性高分泌疾病的治疗，包括佐林格-埃里森综合征
ACIPHEX缓释片20mg不推荐用于12岁以下的儿童患者，因为片剂强度超过这些患者的推荐剂量[见]剂量和给药方法]。对于1岁至12岁以下的儿科患者，可考虑另一种雷贝拉唑制剂。不同剂量形式和剂量强度的雷贝拉唑治疗1 - 11岁儿童反流的安全性和有效性已经得到证实。
幼年动物数据
在幼年和年轻成年大鼠和狗身上进行了研究。在幼龄动物研究中，大鼠口服雷贝拉唑钠达5周，狗口服雷贝拉唑钠达13周，分别于产后第7天开始，随后有13周的恢复期。大鼠的剂量为5、25或150 mg/kg/天，狗的剂量为3、10或30 mg/kg/天。这些研究的数据与报道的年轻成年动物的数据相当。药理学介导的变化，包括血清胃泌素水平升高和胃变化，在大鼠和狗的所有剂量水平下都观察到。这些观察结果在13周的恢复期是可逆的。虽然体重和/或皇冠在给药期间，臀部长度的减少幅度很小，对幼鼠或幼犬的发育参数没有影响。
以体表面积为基础，用等于或大于人体每日口服剂量34倍的不同PPI治疗幼龄动物28天，观察到幼龄动物的整体生长受到影响，体重(约14%)和体重增加减少，股骨重量和股骨长度减少。
老年使用
ACIPHEX缓释片临床研究的受试者总数(n=2009)中，65岁及以上的占19%，75岁及以上的占4%。在这些受试者和年轻受试者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也没有确定老年和年轻患者之间的反应差异，但不能排除一些老年人更敏感的可能性。
肝损伤
轻度至中度肝功能损害(Child-Pugh分级分别为A级和B级)患者服用ACIPHEX缓释片导致暴露量增加，消除量减少[见]临床药理学]。轻中度肝功能损害患者无需调整剂量。严重肝功能损害(Child-Pugh Class C)患者无相关信息。严重肝功能损害患者避免使用ACIPHEX缓释片;然而，如果治疗是必要的，监测患者的不良反应[见]警告和注意事项，不良反应]。
临床药理学
作用机制
雷贝拉唑属于一类不表现的抗分泌化合物(取代苯并咪唑质子泵抑制剂)抗胆碱能或组胺H2-receptor拮抗剂但通过抑制胃分泌表面的H+、K+ atp酶抑制胃酸分泌壁细胞。由于这种酶被认为是壁细胞内的酸(质子)泵，雷贝拉唑被认为是胃质子泵抑制剂。雷贝拉唑阻断胃酸分泌的最后一步。
在胃壁细胞中，雷贝拉唑被质子化、积累并转化为活性亚胺。在体外研究中，雷贝拉唑在pH为1.2时被化学激活，半衰期为78秒。它能抑制酸的转运猪胃囊泡半衰期为90秒。
药效学
Antisecretory活动
口服ACIPHEX缓释片20mg后1小时内起抗分泌作用。雷贝拉唑对24小时胃酸的中位抑制效应为首次给药后最大抑制效应的88%。与安慰剂相比，20 mg剂量的ACIPHEX缓释片分别抑制基础和蛋白胨餐刺激的胃酸分泌86%和95%，并将24小时内胃pH>3的百分比从10%增加到65%(见下表)。与较短的药代动力学半衰期(1至2小时)相比，这种相对较长的药效学作用反映了H+， K+ atp酶的持续失活。
表3:胃酸参数:ACIPHEX缓释片与安慰剂每日一次给药后7天
| 参数 | ACIPHEX缓释片(20毫克，每日1次) | 安慰剂 |
| 基础酸输出量(mmol/hr) | 0.4 * | 2.8 |
| 促酸输出(mmol/hr) | 0.6 * | 13.3 |
| %时间胃pH>3 | 65 * | 10 |
| *(与安慰剂相比p<0.01) | ||
与安慰剂相比，10mg, 20mg和40mg ACIPHEX缓释片，每天一次，连续7天显著降低胃内酸度，所有剂量在四个与进餐相关的间隔和24小时的总体时间内。在本研究中，剂量之间没有统计学上的显著差异;然而，胃内酸度有明显的剂量相关性下降。雷贝拉唑引起与剂量相关的平均胃内酸度下降的能力如下图所示。
表4:ACIPHEX缓释片与安慰剂在每日一次给药第7天的AUC酸度(Mmol•Hr/L) (Mean±SD)
| AUC间隔(小时) | ACIPHEX缓释片 | 安慰剂 (N = 24) |
||
| 10毫克 (N = 24) |
20毫克 (N = 24) |
40毫克 (N = 24) |
||
| 08:00 - 13:00 | 19.6±21.5 * | 12.9±23 * | 7.6±14.7 * | 91.1±39.7 |
| 13:00 - 19:00 | 5.6±9.7 * | 8.3±29.8 * | 1.3±5.2 * | 95.5±48.7 |
| 19:00 - 22:00 | 0.1±0.1 * | 0.1±0.06 * | 0.0±0.02 * | 11.9±12.5 |
| 22:00 - 08:00 | 129.2±84 * | 109.6±67.2 * | 76.9±58.4 * | 479.9±165 |
| AUC 0-24小时 | 155.5±90.6 * | 130.9±81 * | 85.8±64.3 * | 678.5±216 |
| *(与安慰剂相比p<0.001) | ||||
每天一次给药20mg ACIPHEX缓释片，连续8天，单次给药(第1天)和多次给药(第8天)后胃pH值大于3或大于4的平均时间百分比显著高于安慰剂(见下表)。与安慰剂组的相同参数相比，每天服用一次ACIPHEX缓释片20 mg，连续8天观察到胃酸减少和胃pH升高，如下图所示:
表5:胃酸参数ACIPHEX缓释片每日一次与安慰剂在第1天和第8天的对比
| 参数 | ACIPHEX缓释片20毫克，每日1次 | 安慰剂 | ||
| 第一天 | 第八天 | 第一天 | 第八天 | |
| 平均AUC0-24酸度 | 340.8 * | 176.9 * | 925.5 | 862.4 |
| pH中值谷底(23小时)一个 | 3.77 | 3.51 | 1.27 | 1.38 |
| %时间胃pH值大于3b | 54.6 * | 68.7 * | 19.1 | 21.7 |
| %时间胃pH值大于4b | 44.1 * | 60.3 * | 7.6 | 11.0 |
| 一个未对该参数进行推论统计。 b在24小时内每小时测量一次胃pH值。 *(与安慰剂相比p<0.001) |
||||
食道酸暴露的影响
在有胃食管反流和中重度食管酸暴露的患者中，每天20mg和40mg剂量的ACIPHEX缓释片可减少24小时食管酸暴露。治疗7天后，食管pH值小于4的时间百分比分别从20 mg组的24.7%和40 mg组的23.7%降至5.1%和2.0%。24小时食管内酸暴露正常化与至少35%的24小时内胃pH值大于4相关;接受ACIPHEX 20mg的受试者中有90%达到了这一水平，接受ACIPHEX 40mg的受试者中有100%达到了这一水平。ACIPHEX每天20 mg和40 mg，治疗1天后对胃和食管pH值有显著影响，治疗7天后更明显。
对血清胃泌素的影响
对于溃疡性或糜烂性食管炎，每天服用一次ACIPHEX缓释片长达8周的患者，以及为预防疾病复发而服用长达52周的患者，空腹胃泌素的中位水平以剂量相关的方式增加。组中值保持在正常范围内。
在一组服用20mg ACIPHEX缓释片4周的受试者中，观察到平均血清胃泌素浓度增加了一倍。大约35%的受试者血清胃泌素浓度高于正常上限。
对肠色素样细胞(ECL)的影响
抗分泌药物继发的血清胃泌素增加刺激胃ECL细胞的增殖，随着时间的推移，可能导致大鼠和小鼠的ECL细胞增生和大鼠的类胃癌，特别是雌性[见]临床前毒理学]。
在400多例患者中，ACIPHEX缓释片(10或20mg)每日1次，持续1年，ECL细胞增生的发生率随着时间和剂量的增加而增加，这与质子泵抑制剂的药理作用一致。无患者发生胃粘膜ECL细胞腺瘤样、发育不良或肿瘤改变。在大鼠中未见患者出现类癌肿瘤。
内分泌的影响
对人体长达一年的研究尚未显示对内分泌系统的临床显著影响。健康男性受试者服用ACIPHEX缓释片13天后，以下内分泌指标未见临床相关变化:17 β-雌二醇、促甲状腺激素、三碘甲状腺原氨酸、甲状腺素、甲状腺素结合蛋白、甲状旁腺激素、胰岛素、胰高血糖素、肾素、醛固酮、促卵泡激素、促黄体促生激素、催乳素、生长促生激素、脱氢表雄酮、皮质醇结合球蛋白、尿6β-羟基皮质醇、血清睾酮和昼夜皮质醇谱。
其他影响
在接受ACIPHEX缓释片治疗长达一年的患者中，未观察到对中枢神经系统、淋巴系统、造血系统、肾脏、肝脏、心血管系统或呼吸系统的系统性影响。没有关于ACIPHEX缓释片长期治疗和眼部效果的数据。
药物动力学
口服ACIPHEX缓释片20mg后，雷贝拉唑的血药浓度峰值(Cmax)出现在2 ~ 5小时(Tmax)范围内。雷贝拉唑Cmax和AUC在口服10mg ~ 40mg剂量范围内呈线性关系。当每24小时给药10毫克至40毫克时，没有明显的积累;雷贝拉唑的药代动力学不因多次给药而改变。
吸收
口服20毫克雷贝拉唑片的绝对生物利用度(与静脉给药相比)约为52%。当ACIPHEX缓释片与高脂肪膳食一起使用时，Tmax是可变的;同时摄入食物可能会使吸收延迟4小时或更长时间。然而，Cmax和雷贝拉唑的吸收程度(AUC)没有明显改变。因此，服用ACIPHEX缓释片可以不考虑进餐时间。
分布
雷贝拉唑与人血浆蛋白的结合率为96.3%。
消除
新陈代谢
雷贝拉唑被广泛代谢。雷贝拉唑的重要部分通过全身非酶还原代谢为硫醚化合物。雷贝拉唑也通过肝脏中的细胞色素P450代谢为磺胺酮和去甲基化合物。硫醚和砜是人体血浆中主要的代谢物。未观察到这些代谢物具有显著的抗分泌活性。体外研究表明，雷贝拉唑在肝脏中主要通过细胞色素P450 3A (CYP3A)代谢为磺胺代谢物，细胞色素P450 2C19 (CYP2C19)代谢为去甲基雷贝拉唑。CYP2C19表现出一种已知的遗传多态性，因为它在一些亚群中缺乏(例如，3 - 5%的白种人和17 - 20%的亚洲人)。在这些亚人群中，雷贝拉唑代谢缓慢，因此，他们被称为药物代谢不良者。
排泄
在单次口服20毫克的14c标记的雷贝拉唑，大约90%的药物从尿液中排出，主要以硫醚羧酸的形式排出;其代谢产物为葡萄糖醛酸和巯基乙酸。剩余的剂量在粪便中被回收。总放射性回收率为99.8%。尿液和粪便中均未检出雷贝拉唑。
特定的人群
老年患者
在20名健康的老年受试者中，每天服用一次ACIPHEX缓释片20 mg，连续7天，与平行的年轻对照组相比，AUC值大约增加了一倍，Cmax增加了60%。每日给药一次后没有药物积累的证据特定人群使用]。
儿科患者
在一项多中心研究中，对12例12至16岁的青少年胃食管反流患者进行了雷贝拉唑的药代动力学研究。患者接受ACIPHEX缓释片20mg，每日1次，连续5或7天。与给药1天后的剂量相比，给药5至7天后雷贝拉唑暴露量增加了约40%。12 ~ 16岁青少年胃食管反流患者的药代动力学参数在健康成人受试者中观察到的范围内。
男性和女性患者和种族或民族群体
在对体重和身高进行调整后的分析中，雷贝拉唑的药代动力学在男性和女性受试者之间没有临床显著差异。在使用不同雷贝拉唑配方的研究中，健康日本男性的AUC0-∞值比从美国健康男性汇总数据得出的值大约高50%至60%。
肾脏损害患者
在10例需要维持性血液透析的稳定终末期肾病患者(肌酐清除率≤5 mL/min/1.73 m²)中，单次服用ACIPHEX缓释片20 mg后，雷别拉唑的药代动力学与10名健康受试者相比无临床显著差异。
肝功能损害患者
在一项单剂量研究中，10名轻度至中度肝功能损害患者(Child-Pugh a类和B类分别)服用单剂量20mg ACIPHEX缓释片，与健康男性相比，AUC0-24大约增加了一倍，消除半衰期提高了2- 3倍，全身清除率降低到不到一半。
在一项对12名轻中度肝功能损害患者进行的多剂量研究中，每天一次给药20mg ACIPHEX缓释片，连续8天，AUC0-∞和Cmax值比年龄和性别匹配的健康受试者增加了约20%。这些增加没有统计学意义。
没有关于雷贝拉唑在严重肝功能损害患者中的配置(Child-Pugh C级)的资料[见]特定人群使用]。
药物相互作用研究
与抗菌剂联合给药
在一项四向交叉研究中，16名基因分型为CYP2C19广泛代谢者的健康受试者分别给予20 mg ACIPHEX缓释片、1000 mg阿莫西林、500 mg克拉霉素或全部3种药物。四种治疗方案每天两次，持续6天。克拉霉素和阿莫西林的AUC和Cmax联合给药与单独给药比较无显著差异。然而，联合给药后，雷贝拉唑AUC和Cmax分别增加了11%和34%。14-羟基克拉霉素(克拉霉素活性代谢物)的AUC和Cmax也分别提高了42%和46%。雷贝拉唑和14-羟基克拉霉素暴露量的增加预计不会产生安全问题。
其他药物对雷贝拉唑的影响
抗酸药
ACIPHEX缓释片与抗酸药合用对血浆雷贝拉唑浓度无临床相关性影响。
雷贝拉唑对其他药物的影响
健康受试者研究表明，雷贝拉唑与其他经CYP450系统代谢的药物无临床显著相互作用，如单次口服给药的茶碱(CYP1A2)、单次静脉给药的地西泮(CYP2C9和CYP3A4)、单次静脉给药的苯妥英(CYP2C9和CYP2C19)(外加口服给药)。该酶系统代谢的雷贝拉唑和其他药物的稳态相互作用尚未在患者中研究。
氯吡格雷
氯吡格雷部分通过CYP2C19代谢为活性代谢物。对包括CYP2C19广泛代谢物和中间代谢物在内的健康受试者进行了一项研究，这些受试者每天服用一次氯吡格雷75 mg，同时服用安慰剂或20 mg ACIPHEX缓释片(n=36)，持续7天。与氯吡格雷与安慰剂联合使用ACIPHEX缓释片相比，氯吡格雷活性代谢物的平均AUC降低了约12%(平均AUC比为88%，90% CI为81.7至95.5%)药物的相互作用]。
地高辛
在健康成人受试者(n=16)中，在稳定状态下，20 mg雷巴拉唑钠缓释片与2.5 mg地高辛共给药，导致地高辛的平均Cmax和AUC(0-24)分别增加约29%和19%[见]药物的相互作用]。
酮康唑
在健康成人受试者(n=19)中，20 mg雷贝拉唑钠缓释片与单次口服400 mg酮康唑合用可使酮康唑的Cmax和AUC(0-inf)平均降低约31%[见]药物的相互作用]。
环孢霉素
利用人肝微粒体体外培养表明，雷贝拉唑抑制环孢素代谢的IC50为62微摩尔，比健康志愿者服用20 mg ACIPHEX缓释片14天后的Cmax浓度高50倍以上。这种抑制程度与同等浓度的奥美拉唑相似。
微生物学
以下体外数据是可用的，但临床意义尚不清楚。
雷贝拉唑钠、阿莫西林和克拉霉素作为三种药物治疗方案已被证明对大多数菌株有活性幽门螺杆菌体外和临床感染[见适应症及用法，临床研究]。
幽门螺杆菌
药敏试验幽门螺旋杆菌用琼脂稀释法分离阿莫西林和克拉霉素1，测定最低抑菌浓度(mic)。
标准化的药敏试验程序要求使用实验室控制微生物来控制实验室程序的技术方面。
临床分离物中抗生素耐药菌的发生率
预处理的阻力
克拉霉素预处理耐药率(MIC≥1 mcg/mL)至幽门螺旋杆菌在所有治疗组中，基线时为9%(51/560)。超过99%(558/560)的患者有幽门螺旋杆菌在基线时被认为对阿莫西林敏感(MIC≤0.25 mcg/mL)的分离株。两名患者有基线幽门螺旋杆菌分离株阿莫西林MIC为0.5 mcg/mL。
有关的药敏试验信息幽门螺杆菌,请参阅克拉霉素和阿莫西林处方信息中的微生物学部分。
表6:克拉霉素敏感性试验结果和临床/细菌学结果一个三种药物治疗方案(ACIPHEX缓释片20毫克，每日2次，阿莫西林1000毫克，每日2次，克拉霉素500毫克，每日2次，连用7或10天)
| RAC治疗天数 | 克拉霉素预处理结果 | 总数 | 幽门螺杆菌阴性(已根除) | 幽门螺杆菌治疗后敏感性(持续性)阳性 | |||
| 年代b | 我b | Rb | 没有麦克风 | ||||
| 7 | 易受影响b | 129 | 103 | 2 | 0 | 1 | 23 |
| 7 | 中间b | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 7 | 耐药b | 16 | 5 | 2 | 1 | 4 | 4 |
| 10 | 易受影响b | 133 | 111 | 3. | 1 | 2 | 16 |
| 10 | 中间b | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 10 | 耐药b | 9 | 1 | 0 | 0 | 5 | 3. |
| 一个仅包括患者治疗前后克拉霉素药敏试验结果。 b敏感(S) MIC≤0.25 mcg/mL，中间(I) MIC = 0.5 mcg/mL，耐药(R) MIC≥1 mcg/mL |
|||||||
持续性幽门螺旋杆菌雷贝拉唑、阿莫西林和克拉霉素治疗后的感染可能会产生耐克拉霉素临床分离株。因此，应尽可能进行克拉霉素药敏试验。如果证明对克拉霉素耐药或不可能进行药敏试验，则应制定替代抗菌治疗。
阿莫西林敏感性试验结果和临床/细菌学结果
在美国的多中心研究中，超过99%(558/560)的患者有幽门螺旋杆菌在基线时被认为对阿莫西林敏感(MIC≤0.25 mcg/mL)的分离株。另外2例患者有基线幽门螺旋杆菌分离株阿莫西林MIC为0.5 mcg/mL，两株在基线时均对克拉霉素耐药;在一个案例中幽门螺旋杆菌被根除。在治疗7天和10天的组中，75%(107/145)和79%(112/142)的预处理阿莫西林敏感mic(≤0.25 mcg/mL)患者被根除幽门螺旋杆菌。无患者出现阿莫西林耐药幽门螺旋杆菌在治疗。
药物基因组学
在一项评估ACIPHEX缓释片在按CYP2C19基因型分类的日本成年患者中的临床研究中(每个基因型类别n=6)，与广泛代谢者相比，代谢不良者的胃酸抑制作用更高。这可能是由于代谢不良者的雷贝拉唑血浆水平较高。其临床意义尚不清楚。雷贝拉唑钠与其他经CYP2C19代谢的药物的相互作用在广泛代谢物和不良代谢物之间是否存在差异尚未研究。
临床研究
成人糜烂性或溃疡性反流的治疗
在美国的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究中，103例患者接受安慰剂、10mg、20mg或40mg ACIPHEX缓释片治疗长达8周，每日一次。对于这项研究以及所有关于胃食管反流愈合的研究，只有有胃食管反流症状且至少有2级食管炎(改良Hetzel-Dent分级量表)的患者才有资格进入研究。内镜下愈合定义为0级或1级。每次雷贝拉唑剂量在治疗4周和8周后产生内窥镜愈合方面明显优于安慰剂。内镜下愈合的患者百分比如下:
表7:糜烂性或溃疡性胃食管反流病(GERD)的愈合率
| 周 | ACIPHEX缓释片 | 安慰剂 N = 25 |
||
| 10毫克，每日一次 N = 27 |
20毫克，每日一次 N = 25 |
40毫克每日一次 N = 26 |
||
| 4 | * 63% | * 56% | * 54% | 0% |
| 8 | * 93% | * 84% | * 85% | 12% |
| *(与安慰剂相比p<0.001) | ||||
此外，在第4周和第8周，与安慰剂相比，ACIPHEX 10 mg、20 mg和40 mg剂量在完全缓解胃食管反流烧心频率方面有统计学显著差异(p≤0.026)。与安慰剂组相比，所有ACIPHEX组在第4周和第8周报告的GERD白天烧心严重程度的完全消退率显著更高(p≤0.036)。在第4周和第8周，与安慰剂相比，所有ACIPHEX组的每日抗酸剂量平均较基线降低具有统计学意义(p≤0.007)。
在一项北美多中心、随机、双盲、主动对照的336例患者研究中，与雷尼替丁相比，ACIPHEX缓释片治疗4周和8周后内镜下愈合的患者百分比在统计学上优于雷尼替丁:
表8:糜烂性或溃疡性胃食管反流病(GERD)的愈合率
| 周 | ACIPHEX缓释片20 mg，每日1次 N = 167 |
雷尼替丁150毫克，每日4次 N = 169 |
| 4 | * 59% | 36% |
| 8 | * 87% | 66% |
| *(与雷尼替丁相比p<0.001) | ||
在第4周和第8周完全缓解胃灼热的患者百分比中，ACIPHEX缓释片20mg每日1次的剂量显著高于雷尼替丁150mg每日4次的剂量(p<0.001)。在第4周和第8周，ACIPHEX在完全缓解白天胃灼热(p≤0.025)和夜间胃灼热(p≤0.012)方面也更有效，在研究第一周结束时差异显着。
ACIPHEX缓释片推荐剂量为20mg，每日一次，持续4 - 8周。
成人糜烂性或溃疡性反流愈合的长期维持
美国两项设计相同的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的52周研究评估了糜烂性或溃疡性胃食管反流患者在胃抗分泌治疗后的长期维持愈合。这两项研究分别将209名和285名患者随机分组，每天一次接受10mg或20mg的ACIPHEX缓释片或安慰剂。如下表10和表11所示，在两项研究中，接受ACIPHEX缓释片治疗的患者在维持胃食管反流愈合和52周无烧心症状的患者比例方面都明显优于安慰剂。ACIPHEX缓释片推荐剂量为20mg，每日1次。
表9:内镜下缓解患者的百分比
| ACIPHEX缓释片 | 安慰剂 | ||
| 10毫克，每日一次 | 20毫克，每日一次 | ||
| 研究1 | N = 66 | N = 67 | N = 70 |
| 星期4 | * 83% | * 96% | 44% |
| 13周 | * 79% | * 93% | 39% |
| 26周 | * 77% | * 93% | 31% |
| 39周 | * 76% | * 91% | 30％ |
| 52周 | * 73% | * 90% | 29% |
| 研究2 | N = 93 | N = 93 | N = 99 |
| 星期4 | * 89% | * 94% | 40% |
| 13周 | * 86% | * 91% | 33% |
| 26周 | * 85% | * 89% | 30％ |
| 39周 | * 84% | * 88% | 29% |
| 52周 | * 77% | * 86% | 29% |
| 结合研究 | N = 159 | N = 160 | N = 169 |
| 星期4 | * 87% | * 94% | 42% |
| 13周 | * 83% | * 92% | 36% |
| 26周 | * 82% | * 91% | 31% |
| 39周 | * 81% | * 89% | 30％ |
| 52周 | * 75% | * 87% | 29% |
| *(与安慰剂相比p<0.001) | |||
表10:第52周未复发的患者胃灼热频率和白天和夜间胃灼热严重程度的百分比
| ACIPHEX缓释片 | 安慰剂 | ||
| 10毫克，每日一次 | 20毫克，每日一次 | ||
| 胃灼热的频率 | |||
| 研究1 | 46/55 (84%) | 48/52 (92%) | 17/45 (38%) |
| 研究2 | 50/72 (69%) | 57/72 (79%) | 22/79 (28%) |
| 白天胃灼热严重程度 | |||
| 研究1 | 61/64 (95%) | 60/62 (97%) | 42/61 (69%) |
| 研究2 | 73/84 (87%) | 82/87 (94%) | 67/90 (74%) |
| 夜间胃灼热严重程度 | |||
| 研究1 | 57/61 (93%) | 60/61 (98%) | 37/56 (66%) |
| 研究2 | 67/80 (84%) | 79/87 (91%) | 64/87 (74%) |
| 与安慰剂相比，p≤0.001 †0.001 | |||
成人症状性反流的治疗
两项美国多中心、双盲、安慰剂对照研究对316例白天和夜间胃灼热的成年患者进行了研究。在随机分组前一周的安慰剂治疗阶段，患者报告了5次或更多次中度至非常严重的胃灼热。经内镜检查证实患者无食管糜烂。
在RABUSA-2和rabusa -3的4周研究中，与安慰剂相比，20mg ACIPHEX缓释片在白天和/或夜间无胃灼热的百分比更高(47%对23%)。在第4周，与安慰剂相比，ACIPHEX 20 mg的平均白天和夜间胃灼热评分从基线的平均下降幅度明显更大。图2至5提供了描绘每日白天和夜间平均分数的图形显示。
图2:平均白天胃灼热评分RAB-USA-2
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图3:夜间胃灼热平均评分RAB-USA-2
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图4:平均白天胃灼热评分RAB-USA-3图3:平均白天胃灼热评分RAB-USA-3
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图5:夜间胃灼热平均评分RAB-USA-3
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此外，两项研究的综合分析显示，20mg ACIPHEX缓释片可显著改善其他反流相关症状(返流，打嗝与安慰剂相比，第4周的早期饱腹感(p值均<0.005)。
与安慰剂相比，20 mg ACIPHEX缓释片在4周内也显著减少了每日抗酸剂用量(p<0.001)。
ACIPHEX缓释片推荐剂量为20mg，每日1次，连用4周。
成人十二指肠溃疡的愈合
在美国的一项随机、双盲、多中心研究中，评估20mg和40mg ACIPHEX缓释片每日一次与安慰剂治疗内镜下定义的十二指肠溃疡的有效性，100名患者接受了长达四周的治疗。ACIPHEX在十二指肠溃疡愈合方面明显优于安慰剂。内镜下愈合的患者百分比如下:
表11:十二指肠溃疡愈合情况
| 周 | ACIPHEX缓释片 | 安慰剂 N = 33 |
|
| 20毫克，每日一次 N = 34 |
40毫克每日一次 N = 33 |
||
| 2 | 44% | 42% | 21% |
| 4 | * 79% | * 91% | 39% |
| 与安慰剂相比，p≤0.001 | |||
在第2周和第4周，与安慰剂患者相比，ACIPHEX 20和40 mg组的患者报告溃疡疼痛频率(p≤0.018)，白天疼痛严重程度(p≤0.023)和夜间疼痛严重程度(p≤0.035)完全缓解。唯一的例外是40毫克组与安慰剂组在第2周十二指肠溃疡疼痛频率(p=0.094)。在研究的第一周结束时，与安慰剂相比，两个ACIPHEX组在白天和夜间疼痛的缓解方面存在显著差异。在第2周和第4周，与安慰剂组相比，ACIPHEX组的每日抗酸剂使用量也显著减少(p<0.001)。
一项国际随机、双盲、主动对照试验在205例患者中进行，比较20mg ACIPHEX缓释片和20mg奥美拉唑每日一次。该研究旨在提供至少80%的能力，以排除ACIPHEX和奥美拉唑之间至少10%的差异，假设两组的四周愈合反应率为93%。在内镜下确定的十二指肠溃疡患者治疗长达四周，ACIPHEX在十二指肠溃疡愈合方面与奥美拉唑相当。2周和4周内窥镜下愈合的患者百分比如下:
表12:十二指肠溃疡愈合情况患者愈合百分比
| 周 | ACIPHEX缓释片20毫克，每日1次 N = 102 |
奥美拉唑20毫克，每日一次 N = 103 |
治疗差异的95%置信区间(ACIPHEX -奥美拉唑) |
| 2 | 69% | 61% | (-6%, 22%) |
| 4 | 98% | 93% | (-3%, 15%) |
ACIPHEX和奥美拉唑在提供完全缓解症状方面具有可比性。
ACIPHEX缓释片推荐剂量为20mg，每日1次，连用4周。
幽门螺杆菌成人消化性溃疡或症状性非溃疡疾病的根除
这项美国多中心研究是一项双盲、平行组比较ACIPHEX缓释片、阿莫西林和克拉霉素3天、7天或10天与奥美拉唑、阿莫西林和克拉霉素10天的研究。治疗包括雷贝拉唑20 mg每日2次，阿莫西林1000 mg每日2次，克拉霉素500 mg每日2次(RAC)或奥美拉唑20 mg每日2次，阿莫西林1000 mg每日2次，克拉霉素500 mg每日2次(OAC)。患者幽门螺旋杆菌通过上消化道内窥镜检查，对消化性溃疡疾病(活动性或过去5年有溃疡史)[PUD]和有症状但无消化性溃疡疾病[NPUD]的患者按1:1的比例进行感染分层。整体幽门螺旋杆菌根除率，定义为负13C-UBT为幽门螺旋杆菌治疗结束后≥6周的时间见下表。发现在使用意向治疗(ITT)或按方案(PP)人群时，7天和10天RAC方案的根除率与10天OAC方案相似。RAC 3天方案的根除率低于其他方案。
表13:幽门螺杆菌治疗结束后≥6周根除
| 治疗组治愈率(%)(例) | 差值(RAC - OAC)[95%置信区间] | ||
| 7天RAC * | 10天OAC | ||
| 每一个协议一个 | 84.3% (N = 166) | 81.6% (N = 179) | [- 5.2, 10.7] |
| Intent-to-Treatb | 77.3% | 73.3% | 4.0 |
| (N = 194) | (N = 206) | [-4.4, 12.5] | |
| 为期10天的RAC * | 10天OAC | ||
| 每一个协议一个 | 86.0% | 81.6% | 4.4 |
| (N = 171) | (N = 179) | [-3.3, 12.1] | |
| Intent-to-Treatb | 78.1% | 73.3% | 4.8 |
| (N = 196) | (N = 206) | [-3.6, 13.2] | |
| 为期3天的RAC | 10天OAC | ||
| 每一个协议一个 | 29.9% | 81.6% | - 51.6 |
| (N = 167) | (N = 179) | [- 60.6， - 42.6] | |
| Intent-to-Treatb | 27.3% | 73.3% | -46.0 |
| (N = 187) | (N = 206) | [- 54.8， -37.2] | |
| 一个如果患者在基线时记录有幽门螺杆菌感染，则将其纳入分析，定义为13C-阳性UBT加上快速脲酶测试或培养，没有违反协议。由于与研究药物相关的不良事件而退出研究的患者作为治疗失败纳入可评估分析。 b如果患者在基线时记录有上述定义的幽门螺杆菌感染，并至少服用了一剂研究药物，则将其纳入分析。所有退出者均被视为治疗失败。 * 7天RAC - 10天RAC根除率差异的95%置信区间在PP人群中为(-9.3,6.0)，在ITT人群中为(-9.0,7.5)。 |
|||
ACIPHEX缓释片推荐剂量为20mg，每日2次，与阿莫西林和克拉霉素联用，连用7天。
病理性高分泌疾病，包括成人佐林格-埃里森综合征
12例特发性胃分泌过多或佐林格-埃里森综合征患者已成功地使用ACIPHEX缓释片，剂量从20到120毫克，长达12个月。ACIPHEX在所有患者中产生了令人满意的胃酸分泌抑制，并完全解决了存在酸消化性疾病的体征和症状。在所有患者中，ACIPHEX还能预防胃分泌过多的复发和酸消化性疾病的表现。高剂量ACIPHEX用于治疗这一小群胃分泌过多的患者，耐受性良好。
ACIPHEX缓释片推荐起始剂量为60mg，每日一次。
参考文献
1.临床和实验室标准协会(CLSI)。需氧生长细菌稀释药敏试验方法批准标准
患者信息
ACIPHEX®
(a-se-feks)
雷贝拉唑钠缓释片
关于ACIPHEX，我应该知道的最重要的信息是什么?
您应该完全按照处方服用ACIPHEX，以尽可能低的剂量和最短的时间服用。
ACIPHEX可以缓解你的酸相关症状，但你仍然可能有严重的胃病。和你的医生谈谈。
ACIPHEX会导致严重的副作用，包括:
- 一种肾脏疾病(急性肾小管间质性肾炎)。一些服用质子泵抑制剂(PPI)药物(包括ACIPHEX)的人可能会出现急性肾小管间质性肾炎，这可能在ACIPHEX治疗期间的任何时候发生。如果你排尿量减少或者尿中带血，马上打电话给你的医生。
- 由感染引起的腹泻(艰难梭状芽胞杆菌)在你的肠子里。如果你有水样便或胃痛，立即打电话给你的医生。你可能发烧，也可能不发烧。
- 骨折(髋部、手腕或脊柱)。长期服用多剂量PPI药物(一年或更长时间)的患者可能发生髋部、手腕或脊柱骨折。如果你骨折了，告诉你的医生，尤其是在臀部、手腕或脊柱。
- 某些类型的红斑狼疮。红斑狼疮是一种自身免疫性疾病(身体的免疫细胞攻击身体其他细胞或器官)。一些服用PPI药物的人，包括ACIPHEX，可能会发展成某些类型的红斑狼疮或使他们已经患有的狼疮恶化。如果你有新的或恶化的关节疼痛，或者你的脸颊或手臂上的皮疹，在阳光下变得更糟，立即打电话给你的医生。
和你的医生谈谈你患这些严重副作用的风险。
ACIPHEX可能有其他严重的副作用。参见“ACIPHEX可能的副作用是什么?”
什么是ACIPHEX?
ACIPHEX是一种被称为质子泵抑制剂(PPI)的处方药。
ACIPHEX可以减少胃里的酸。
在成人中,ACIPHEX用于:
- 8周到16周愈合与酸有关的粘膜损伤食道(称为腐蚀性食管炎或EE)和缓解症状，如胃灼热疼痛。
- 维持食道的愈合和缓解与情感表达相关的症状。目前尚不清楚ACIPHEX如果使用超过12个月(1年)是否安全有效。
- 治疗白天和夜间胃灼热以及胃食管反流病(GERD)的其他症状长达4周。
- 长达4周的愈合和缓解十二指肠溃疡的症状。
- 7天抗生素药物用于治疗由细菌引起的感染和胃(十二指肠)溃疡幽门螺旋杆菌。
- 长期治疗胃酸分泌过多的病症。这包括一种叫做佐林格-埃里森综合征的罕见疾病。
在12岁以上的青少年中，ACIPHEX用于治疗胃反流症状长达8周。
目前尚不清楚ACIPHEX对12岁以下儿童的其他用途是否安全有效。
ACIPHEX缓释片不应用于12岁以下儿童。
如果你是:不要服用ACIPHEX:
- 对雷贝拉唑、任何其他PPI药物或ACIPHEX中的任何成分过敏。请参阅本药物指南末尾的完整成分列表。
- 服用含有利匹韦林(EDURANT, COMPLERA, ODEFSEY)用于治疗的药物艾滋病毒1 (人类免疫缺陷病毒）.
在服用ACIPHEX之前，请告诉你的医生你的所有医疗状况，包括:
- 镁含量低，钙含量低，低钾你血液中的水平。
- 肝脏有问题。
- 怀孕或计划怀孕。目前尚不清楚ACIPHEX是否会伤害未出生的婴儿。
- 正在哺乳或计划哺乳。目前尚不清楚ACIPHEX是否会进入母乳。如果您服用ACIPHEX，请咨询您的医生，了解喂养宝宝的最佳方式。
告诉你的医生你服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。尤其要告诉你的医生如果你服用含有克拉霉素或阿莫西林的抗生素，或服用华法林(香豆素、JANTOVEN)、甲氨蝶呤(OTREXUP、RASUVO、TREXALL、XATMEP)、地高辛(LANOXIN)或水丸(利尿剂）.
我应该怎样服用ACIPHEX?
- 严格按照规定服用ACIPHEX。
- ACIPHEX通常每天服用1次。你的医生会根据你的身体状况告诉你服用ACIPHEX的时间。
- ACIPHEX可与食物一起服用或不服用。你的医生会根据你的身体状况告诉你是否吃或不吃这种药。
- 整片吞下。不要咀嚼、压碎或分裂ACIPHEX片剂。如果你不能整个吞下药片，请告诉你的医生。
- 如果您错过了一剂ACIPHEX，请尽快服用。如果差不多到了下一次服药的时间，就不应该再服用错过的那一剂。你应该按时服下一剂药。不要同时服用2剂。
- 如果你服用了太多的ACIPHEX，立即打电话给你的医生或中毒控制中心1-800-222-1222，或者去最近的急诊室。
- 如果你的医生给你开了含有ACIPHEX的抗生素药物，在服用抗生素药物之前，请阅读抗生素药物附带的患者信息。
ACIPHEX可能有哪些副作用?
ACIPHEX会导致严重的副作用，包括:
- 参见“关于ACIPHEX我应该知道的最重要的信息是什么?”
- 与华法林相互作用。华法林与PPI药物同时服用可能会导致出血和死亡的风险增加。如果你服用华法林，你的医生可能会检查你的血液，看看你是否有增加出血的风险。如果您在ACIPHEX治疗期间服用华法林，如果您有任何出血的迹象或症状，请立即告诉您的医生，包括:
- 维生素B-12水平低长期服用ACIPHEX(超过3年)的人可能会出现这种情况。如果你有维生素B-12水平低的症状，包括呼吸急促，头晕，心律不齐，肌肉无力，皮肤苍白，感觉疲倦，情绪变化，手臂和腿部刺痛或麻木。
- 体内镁含量低可能发生在服用ACIPHEX至少3个月的人身上。如果你有镁含量低的症状，包括癫痫、头晕、心跳不规律、神经紧张、肌肉疼痛或无力、手、脚或声音痉挛，请告诉你的医生。
- 胃生长(基底腺息肉)。长期服用PPI药物的人患一种叫做基底腺息肉的胃生长的风险增加，尤其是服用PPI药物超过1年的人。
- 严重的皮肤反应。ACIPHEX会引起罕见但严重的皮肤反应，可能会影响你身体的任何部位。这些严重的皮肤反应可能需要在医院治疗，并可能危及生命:
- 皮肤任何部位(包括嘴唇、眼睛、嘴巴、鼻子、生殖器、手或脚)可能出现水泡、脱皮或出血的皮疹。
- 你可能还会发烧、发冷、身体疼痛、呼吸急促或淋巴结肿大。
立即停止服用ACIPHEX并打电话给你的医生。这些症状可能是严重皮肤反应的第一个迹象。
ACIPHEX对成人最常见的副作用包括:疼痛,喉咙痛，气体，感染和便秘。
ACIPHEX在12岁及以上青少年中最常见的副作用包括:头痛、腹泻、恶心、呕吐、胃(腹部)痛。
这些还不是ACIPHEX可能产生的全部副作用。打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。
我应该如何存储ACIPHEX?
将ACIPHEX片存放在室温68°F至77°F(20°C至25°C)的干燥处。
将ACIPHEX和所有药物放在儿童接触不到的地方。
关于安全有效使用ACIPHEX的一般信息。
药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要在没有处方的情况下使用ACIPHEX。不要给其他人服用ACIPHEX，即使他们有和你一样的症状。这可能会伤害他们。
您可以向您的医生或药剂师询问有关ACIPHEX的信息，这些信息是为卫生专业人员编写的。
ACIPHEX的成分是什么?
活性成分:雷钠
活性成分:巴西棕榈蜡、交烷维酮、二乙酰化单甘油酯、乙基纤维素、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸氢丙纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、氢氧化钠、富马酸硬脂酰钠、滑石和二氧化钛。氧化铁黄是片剂包衣的着色剂。氧化铁红是墨水色素。
本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。修正:03/2022
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