Abraxane

描述

ABRAXANE注射用混悬液(注射用紫杉醇蛋白结合颗粒)(白蛋白-结合)是紫杉醇配制为白蛋白结合纳米粒子，平均粒径约为130纳米。紫杉醇以非结晶、无定形的形式存在于颗粒中。ABRAXANE是一种白色到黄色的无菌冻干粉，用于在静脉输注前与20ml 0.9%氯化钠注射液(USP)重组。每个一次性小瓶含有100毫克紫杉醇(与人白蛋白结合)和大约900毫克人白蛋白(含辛酸钠和乙酰色氨酸钠)。每毫升(mL)重组悬浮液含有5mg紫杉醇配制为白蛋白结合颗粒。ABRAXANE不含溶剂。

ABRAXANE的活性成分是紫杉醇，一种微管抑制剂。紫杉醇的化学名称是5β，20-环氧- 1,2α，4,7β，10β，13α-六羟基-11-en-9- 1,10 -二乙酸2-苯甲酸酯13-酯与(2R,3S)- n-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸。

紫杉醇的结构式如下:

紫杉醇为白色至灰白色结晶粉末，实验式为C₄₇H₅₁没有₁₄分子量是853.91。它是高度亲脂性的，不溶于水，在大约216°C至217°C融化。

迹象

转移性乳腺癌

ABRAXANE适用于因转移性疾病联合化疗失败或辅助化疗后6个月内复发的乳腺癌。既往治疗应包括蒽环类药物，除非有临床禁忌。

非小细胞肺癌

ABRAXANE适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的一线治疗，与卡铂联合使用，适用于不适合治疗性手术或放疗的患者。

胰腺腺癌

ABRAXANE与吉西他滨联合用于胰腺转移性腺癌患者的一线治疗。

剂量和给药方法

重要的管理说明

不要替代或与其他紫杉醇制剂。ABRAXANE与其他紫杉醇产品具有不同的剂量和给药说明。

在给药过程中密切监测输注部位的外渗或药物浸润。限制ABRAXANE输注至30分钟可降低输注相关反应的风险[见]不良反应]。

对于先前对ABRAXANE有过敏反应的患者，应考虑预先用药。对于对ABRAXANE有严重超敏反应的患者，不要再次挑战禁忌症和警告和注意事项]。

转移性乳腺癌的推荐剂量

在转移性乳腺癌联合化疗失败或辅助化疗6个月内复发后，ABRAXANE的推荐方案是260mg /m²，每3周静脉注射30分钟。

非小细胞肺癌的推荐剂量

ABRAXANE的推荐剂量为100 mg/m²，在每21天周期的第1、8和15天静脉输注30分钟。在ABRAXANE后立即在每21天周期的第1天给予卡铂[见]临床研究]。

胰腺腺癌的推荐剂量

ABRAXANE的推荐剂量为125mg /m²，在每28天周期的第1、8和15天静脉输注30-40分钟。在每个28天周期的第1、8和15天，在ABRAXANE之后立即给药吉西他滨临床研究]。

肝损害的剂量调整

对于中度或重度肝功能损害患者，减少ABRAXANE的起始剂量，见表1。

表1:中度和重度肝功能损害患者的起始剂量建议

	AST水平		胆红素水平	ABRAXANE剂量一个
				MBC	非小细胞肺癌c	胰腺腺癌c
温和的	< 10 xuln	和	> 1.5 ~≤3倍ULN	200毫克/ m²b	80毫克/ m²b	不推荐
严重的	< 10 x ULN	和	> 3 ~≤5倍ULN	200毫克/ m²b	80毫克/ m²b	不推荐
	> 10 x ULN	或	> 5倍ULN	不推荐	不推荐	不推荐
谷草转氨酶;转移性乳腺癌;非小细胞肺癌;ULN =正常上限。 一个剂量建议是针对第一个疗程。在后续疗程中是否需要进一步调整剂量应基于个体耐受性。 b如果转移性乳腺癌患者耐受两个疗程的减少剂量，则应考虑在后续疗程中将剂量增加到260 mg/m²或非小细胞肺癌患者增加到100 mg/m²。 c胆红素水平高于正常上限的患者被排除在胰腺癌或肺癌的临床试验之外。

针对不良反应的剂量调整

转移性乳腺癌

在ABRAXANE治疗期间出现严重中性粒细胞减少(中性粒细胞少于500个/mm³持续一周或更长时间)或严重感觉神经病变的患者，在ABRAXANE的后续疗程中，剂量应减少至220 mg/m²。对于复发的严重中性粒细胞减少症或严重的感觉神经病变，应进一步减少剂量至180 mg/m²。对于3级感觉神经病变，保持治疗直到缓解到1级或2级，然后在所有后续疗程中减少ABRAXANE的剂量[见]禁忌症，警告和注意事项和不良反应]。

非小细胞肺癌

• 在绝对中性粒细胞计数(ANC)至少为1500个细胞/毫米³，血小板计数至少为100,000个细胞/毫米³之前，不要在一个周期的第1天给药禁忌症，警告和注意事项和不良反应]。
• 对于发生严重中性粒细胞减少或血小板减少的患者，应暂停治疗，直到第1天中性粒细胞绝对计数恢复到至少1500个细胞/mm³和血小板计数至少100,000个细胞/mm³，或在治疗周期的第8天或第15天中性粒细胞绝对计数恢复到至少500个细胞/mm³和血小板计数恢复到至少50,000个细胞/mm³。恢复给药后，永久减少ABRAXANE和卡铂的剂量，如表2所示。
• 保留ABRAXANE治疗3-4级周围神经病变。当周围神经病变改善到1级或完全消退时，减少剂量恢复ABRAXANE和卡铂(见表2)警告和注意事项和不良反应]。

表2:非小细胞肺癌血液和神经系统不良反应的永久性剂量减少

不良反应	发生	ABRAXANE周剂量(mg/m²)	卡铂剂量(AUC mg•min/mL)
中性粒细胞减少热(ANC小于500/mm³，发热>38℃)或	第一个	75	4.5
如果ANC小于1500/mm³OR，下一个周期延迟7天以上	第二个	50	3.
大于7天ANC < 500/mm³	第三	停止治疗
血小板计数小于5万个/mm³	第一个	75	4.5
	第二个	停止治疗
严重感觉神经病变- 3或4级	第一个	75	4.5
	第二个	50	3.
	第三	停止治疗

胰腺腺癌

表3提供了表4和表5所参考的胰腺腺癌患者的剂量降低水平。

表3:胰腺腺癌患者的剂量水平降低

剂量水平	ABRAXANE(毫克/ m²)	吉西他滨(毫克/ m²)
完整的剂量	125	1000
第一次减量	One hundred.	800
第二次减少剂量	75	600
如果需要进一步减少剂量	停止	停止

表4提供了胰腺腺癌患者中性粒细胞减少症和血小板减少症的推荐剂量调整。

表4:胰腺腺癌患者一个周期开始或一个周期内中性粒细胞减少和/或血小板减少的剂量推荐和修改

周期一天	ANC(细胞/ mm³)		血小板计数(细胞/mm³)	ABRAXANE /吉西他滨
第一天	< 1500	或	< 100000	延迟剂量直至康复
第八天	500 ~ < 1000	或	50,000至< 75,000	降低1个剂量水平
	< 500	或	< 50000	保留剂量
第15天:如果第8天剂量减少或不加修改:
	500 ~ < 1000	或	50,000至< 75,000	从第8天开始减少1个剂量水平
	< 500	或	< 50000	保留剂量
第15天:如果第8天不给药:
	≥1000	或	≥75000	从第1天起减少1个剂量水平
	500 ~ < 1000	或	50,000至< 75,000	从第1天起减少2个剂量水平
	< 500	或	< 50000	保留剂量
绝对中性粒细胞计数

表5提供了胰腺腺癌患者其他不良反应的推荐剂量调整。

表5:胰腺腺癌患者其他不良反应的剂量调整

不良反应	ABRAXANE	吉西他滨
发热性中性粒细胞减少症:3级或4级	停药直至发热消退且ANC≥1500;以下一个较低剂量水平恢复
周围神经病变:3或4级	待改善至≤1级;以下一个较低剂量水平恢复	剂量没有减少
皮肤毒性:2级或3级	减少到下一个更低的剂量水平;如果毒性持续，停止治疗
胃肠道毒性:3级黏膜炎或腹泻	待改善至≤1级;以下一个较低剂量水平恢复

静脉给药准备

ABRAXANE是一种细胞毒性药物。遵循适用的特殊处理和处置程序。¹建议使用手套。如果ABRAXANE(冻干饼或重组悬浮液)接触皮肤，立即用肥皂和水彻底清洗皮肤。局部暴露于紫杉醇后，事件可能包括刺痛、灼烧和发红。如果ABRAXANE接触粘膜，应用水彻底冲洗粘膜。

ABRAXANE作为无菌冻干粉提供，用于使用前的重组。

在重组之前阅读完整的准备说明。

1. 无菌注射20 mL 0.9%氯化钠注射液(USP)重新装瓶。
2. 缓慢注射20ml 0.9%氯化钠注射液，USP，至少1分钟，使用无菌注射器引导溶液流向小瓶内壁。
3. 不要将0.9%氯化钠注射液(USP)直接注射到冻干蛋糕上，因为这会导致泡沫。
4. 注射完成后，让小瓶静置至少5分钟，以确保适当润湿冻干饼/粉。
5. 轻轻旋转和/或将小瓶缓慢翻转至少2分钟，直到任何饼/粉末完全溶解。避免产生泡沫。
6. 如果出现泡沫或结块，将溶液放置至少15分钟，直到泡沫消退。

每毫升重组制剂将含有5mg /mL紫杉醇。

重组悬浮液应为乳白色，均匀，无可见颗粒。如果颗粒或沉淀可见，应再次轻轻倒瓶，以确保在使用前完全重悬。如果观察到沉淀，则丢弃重组悬浮液。丢弃任何未使用的部分。

计算患者所需的5mg /mL悬浮液的准确总给药体积，并将重组悬浮液的给药体积缓慢地从小瓶中取出到注射器中:给药体积(mL)=总剂量(mg)/5 (mg/mL)。

将适量重组ABRAXANE注入无菌空静脉输液袋[塑化聚氯乙烯(PVC)容器，PVC或非PVC型静脉输液袋]中。使用专门的DEHP-free溶液容器或管理设置是不必要的准备或管理ABRAXANE输注。使用含有硅油作为润滑剂的医疗设备(即注射器和静脉注射袋)来重组和给药ABRAXANE可能会导致蛋白质链的形成。

在给药前，目视检查静脉注射袋中重构的ABRAXANE悬浮液。如果观察到蛋白链，颗粒物质或变色，则丢弃重组悬浮液。

稳定

未开封的ABRAXANE小瓶在原包装中储存在20°C至25°C(68°F至77°F)之间时，在包装上指示的日期之前是稳定的。冷冻和冷藏都不会对产品的稳定性产生不利影响。

瓶中重组悬浮液的稳定性

瓶中的重组ABRAXANE应立即使用，但必要时可在2°C至8°C(36°F至46°F)下冷藏最多24小时。如果不立即使用，每瓶重组悬浮液应更换在原来的纸箱，以保护它免受强光。丢弃任何未使用的部分。

重组混悬液在输液袋中的稳定性

按照建议在输液袋中配制的输注悬浮液应立即使用，但可在2°C至8°C(36°F至46°F)下冷藏，并避免强光照射最多24小时。

重组ABRAXANE在小瓶和输液袋中冷藏总时间为24小时。然后在室温(约25°C)和光照条件下，在输液袋中储存最多4小时。

丢弃任何未使用的部分。

如何提供

剂型及剂量

注射用悬浮液，静脉注射用:白色至黄色，无菌冻干粉，含有100mg紫杉醇，配制成白蛋白结合颗粒，单剂量瓶中用于重构。

储存和处理

ABRAXANE注射用混悬液(紫杉醇蛋白结合颗粒注射用混悬液)(白蛋白结合)是一种白色到黄色的无菌冻干粉，供作:

国防委员会紫杉醇100毫克，单剂量小瓶，单独包装于纸盒内。

将小瓶储存在20°C至25°C(68°F至77°F)的原始纸箱中。保存在原包装中，避免强光照射。

Abraxane是一种细胞毒性药物。遵循适用的特殊处理和处置程序。¹

参考文献

1.OSHA危险药物。OSHA http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html

制造为:新基公司峰会，新泽西07901。修订日期:2020年8月

副作用

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

ABRAXANE单药治疗转移性乳腺癌最常见的不良反应(≥20%)是脱发、中性粒细胞减少、感觉神经病变、ECG异常、疲劳/虚弱、肌痛/关节痛、AST升高、碱性磷酸酶升高、贫血、恶心、感染和腹泻[见]不良反应]。

ABRAXANE联合卡铂治疗非小细胞肺癌最常见的不良反应(≥20%)是贫血、中性粒细胞减少、血小板减少、脱发、周围神经病变、恶心和疲劳[见]不良反应]。ABRAXANE联合卡铂治疗非小细胞肺癌最常见的严重不良反应是贫血(4%)和肺炎(3%)。导致ABRAXANE永久停药的最常见不良反应是中性粒细胞减少(3%)、血小板减少(3%)和周围神经病变(1%)。导致ABRAXANE剂量减少的最常见不良反应是中性粒细胞减少(24%)、血小板减少(13%)和贫血(6%)。导致ABRAXANE延迟或延迟给药的最常见不良反应是中性粒细胞减少症(41%)、血小板减少症(30%)和贫血(16%)。

在一项随机开放标签试验中，ABRAXANE联合吉西他滨治疗胰腺腺癌临床研究]， ABRAXANE最常见(≥20%)的选定不良反应(发生率高≥5%)是中性粒细胞减少、疲劳、周围神经病变、恶心、脱发、周围水肿、腹泻、发热、呕吐、食欲下降、皮疹和脱水[见]不良反应]。ABRAXANE最常见的严重不良反应(发生率≥1%)是发热(6%)、脱水(5%)、肺炎(4%)和呕吐(4%)。导致ABRAXANE永久停药的最常见不良反应是周围神经病变(8%)、疲劳(4%)和血小板减少(2%)。导致ABRAXANE剂量减少的最常见不良反应是中性粒细胞减少(10%)和周围神经病变(6%)。导致ABRAXANE推迟或延迟给药的最常见不良反应是中性粒细胞减少(16%)、血小板减少(12%)、疲劳(8%)、周围神经病变(15%)、贫血(5%)和腹泻(5%)。

临床试验经验

转移性乳腺癌

表6显示了接受单药ABRAXANE或紫杉醇注射治疗转移性乳腺癌患者的随机比较试验中重要不良反应的频率。

表6:每3周进行一次随机转移性乳腺癌研究的不良反应

	患者百分比
	ABRAXANE 260 mg/m²超过30分钟 (n = 229)	紫杉醇注射液175 mg/m²，超过3小时一个 (n = 225)
骨髓
嗜中性白血球减少症
< 2.0 x 109/ L	80	82
< 0.5 x 109/ L	9	22
血小板减少症
< 100 × 109/ L	2	3.
< 50 × 109/ L	＜1	＜1
贫血
< 11g /dL	33	25
< 8g /dL	1	＜1
感染	24	20.
发热性中性粒细胞减少	2	1
粒细胞减少性脓毒症	＜1	＜1
出血	2	2
过敏反应b
所有	4	12
严重的c	0	2
心血管
用药期间生命体征的变化
心动过缓	＜1	＜1
低血压	5	5
严重心血管事件c	3.	4
心电图异常
所有的病人	60	52
基线正常患者	35	30.
呼吸
咳嗽	7	6
呼吸困难	12	9
感觉神经病变
任何症状	71	56
严重的症状c	10	2
肌痛/关节痛
任何症状	44	49
严重的症状c	8	4
衰弱
任何症状	47	39
严重的症状c	8	3.
液体潴留、水肿
任何症状	10	8
严重的症状c	0	＜1
胃肠
恶心想吐
任何症状	30.	22
严重的症状c	3.	＜1
呕吐
任何症状	18	10
严重的症状c	4	1
腹泻
任何症状	27	15
严重的症状c	＜1	1
粘膜炎
任何症状	7	6
严重的症状c	＜1	0
脱发	90	94
肝脏(基线正常患者)
胆红素海拔	7	7
碱性磷酸酶升高	36	31
AST (SGOT)海拔	39	32
注射部位反应	＜1	1
一个紫杉醇注射患者接受预用药。 b包括在给药当天开始的与过敏相关的治疗相关事件(如潮红、呼吸困难、胸痛、低血压)。 c严重事件定义为毒性至少为3级。

其他不良反应

血液疾病

中性粒细胞减少症是剂量依赖性和可逆性的。在随机试验的转移性乳腺癌患者中，接受260 mg/m²剂量治疗的患者中，9%的患者中性粒细胞计数低于500细胞/mm³(4级)，而接受175 mg/m²剂量紫杉醇注射的患者中，这一比例为22%。在临床试验中观察到全血细胞减少症。

感染

24%接受ABRAXANE治疗的患者报告了感染事件。口腔念珠菌病、呼吸道感染和肺炎是最常见的感染并发症。

过敏反应(HSRs)

1级或2级HSRs发生在ABRAXANE给药当天，包括呼吸困难(1%)、潮红、低血压、胸痛和心律失常(均<1%)。ABRAXANE用于先前对紫杉醇注射或人白蛋白过敏的患者尚未进行研究。

心血管

在30分钟的输注过程中，5%的患者出现低血压。在30分钟的输注期间，<1%的患者发生心动过缓。这些生命体征的改变通常不会引起任何症状，既不需要特殊治疗，也不需要停止治疗。

可能与单药ABRAXANE相关的严重心血管事件发生在约3%的患者中。这些事件包括心脏缺血/梗死、胸痛、心脏骤停、室上性心动过速、水肿、血栓形成、肺血栓栓塞、肺栓塞和高血压。脑血管发作(中风)和短暂性脑缺血发作的病例也有报道。

心电图(ECG)异常在基线患者中很常见。研究中的心电图异常通常不会导致症状，不受剂量限制，也不需要干预。60%的患者出现心电图异常。在研究开始前心电图正常的患者中，35%的患者在研究期间出现异常示踪。最常见的心电图改变是非特异性复极异常、窦性心动过缓和窦性心动过速。

呼吸

ABRAXANE治疗后出现呼吸困难(12%)、咳嗽(7%)和气胸(<1%)。

神经系统

感觉神经病变的发生频率和严重程度随剂量增加而增加。感觉神经病变是7/229(3%)患者停用ABRAXANE的原因。ABRAXANE治疗的24例患者(10%)出现3级周围神经病变;在这些患者中，14例在中位22天后有改善记录;10名患者以减少剂量的ABRAXANE恢复治疗，2名患者因周围神经病变而停止治疗。在没有改善的10例患者中，4例因周围神经病变而停止研究。

未见4级感觉神经病变。在两组对照试验中，仅观察到一例运动神经病变(2级)。

视力障碍

在接受ABRAXANE治疗的所有患者中，有13% (n=366)发生了眼部/视觉障碍，其中1%是严重的。严重的病例(角膜炎和视力模糊)发生在剂量高于推荐剂量(300或375 mg/m²)的患者中。这些影响通常是可逆的。

关节痛/肌肉痛

这些症状通常是短暂的，在ABRAXANE给药后2 - 3天发生，并在几天内消退。

肝

在随机试验中，14%接受ABRAXANE治疗的患者和10%接受紫杉醇注射治疗的患者报告了3级或4级GGT升高。

肾

总体而言，11%的患者出现肌酐升高，1%的患者病情严重。没有因肾毒性引起停药、剂量减少或剂量延迟。

其他临床事件

指甲变化(色素沉着或甲床变色的变化)已被报道。10%的患者出现水肿;没有患者出现严重水肿。脱水和发热也有报道。

非小细胞肺癌

在一项多中心、随机、开放标签试验中，评估了514名ABRAXANE/卡铂治疗患者和524名紫杉醇注射/卡铂治疗的一线全身治疗的局部晚期(IIIB期)或转移性(IV期)非小细胞肺癌(NSCLC)患者的不良反应。ABRAXANE在每个21天周期的第1、8和15天以100 mg/m²的剂量静脉输注30分钟以上。紫杉醇注射液在用药前以200 mg/m²的剂量静脉输注3小时以上。在两个治疗组中，在ABRAXANE/紫杉醇输注完成后，每个21天周期的第1天静脉给予卡铂，AUC = 6mg•min/mL。

两组紫杉醇剂量和方案的差异限制了剂量依赖性和方案依赖性不良反应的直接比较。在可评估不良反应的患者中，中位年龄为60岁，75%为男性，81%为White, 49%为腺癌，43%为鳞状细胞肺癌，76%为ECOG PS 1。两个治疗组的患者平均接受6个疗程的治疗。

ABRAXANE加卡铂治疗组和紫杉醇注射加卡铂治疗组观察到以下常见(发生率≥10%)不良反应的发生率相似:脱发56%，恶心27%，疲劳25%，食欲下降17%，乏力16%，便秘16%，腹泻15%，呕吐12%，呼吸困难12%，皮疹10%(发生率为ABRAXANE加卡铂治疗组)。

表7提供了实验室检测异常的频率和严重程度，在所有等级(1-4)中，ABRAXANE加卡铂治疗的患者或紫杉醇注射加卡铂治疗的患者中，发生的毒性差异≥5%或≥2%。

表7:选择血液学实验室检测异常，治疗组间(1-4级)毒性差异≥5%或(3-4级)毒性差异≥2%

	ABRAXANE(每周100 mg/m²)加卡铂		紫杉醇注射液(200mg /m²/ 3周)加卡铂
	1-4年级(%)	3-4年级(%)	1-4年级(%)	3-4年级(%)
贫血1、2	98	28	91	7
嗜中性白血球减少症1、3	85	47	83	58
血小板减少症1、3	68	18	55	9
1ABRAXANE/卡铂治疗组评估508例患者。 2紫杉醇注射/卡铂治疗组514例。 3.紫杉醇注射/卡铂治疗组513例。

表8提供了不良反应的频率和严重程度，514例ABRAXANE加卡铂治疗的患者与524例紫杉醇注射加卡铂治疗的患者相比，所有等级(1-4级)的不良反应发生率差异≥5%，3-4级的不良反应发生率差异≥2%。

表8:选择的不良反应，治疗组间所有级毒性差异≥5%或3-4级毒性差异≥2%

系统器官类别	不良反应	ABRAXANE(每周100 mg/m²)+卡铂 (N = 514)		紫杉醇注射液(200mg /m²/ 3周)+卡铂 (N = 524)
		1-4级毒性(%)	3-4级毒性(%)	1-4级毒性(%)	3-4级毒性(%)
神经系统紊乱	周围神经病变一个	48	3.	64	12
一般疾病和行政现场情况	水肿外围	10	0	4	＜1
呼吸、胸部和纵隔疾病	鼻出血	7	0	2	0
	关节痛	13	＜1	25	2
肌肉骨骼和结缔组织疾病	肌痛	10	＜1	19	2
一个周围神经病变是由MedDRA Version 14.0 SMQ神经病(广泛范围)定义的。

对于ABRAXANE加卡铂治疗组，17/514(3%)患者发生3级周围神经病变，没有患者发生4级周围神经病变。10/17例(59%)患者在中断或停用ABRAXANE后，3级神经病变改善至1级或缓解。

胰腺腺癌

在一项多中心、多国、随机、对照、开放标签的试验中，评估了421名接受ABRAXANE联合吉西他滨一线全身治疗的患者和402名接受吉西他滨一线全身治疗的转移性胰腺腺癌患者的不良反应。ABRAXANE/吉西他滨组患者的中位治疗时间为3.9个月，吉西他滨组患者的中位治疗时间为2.8个月。对于治疗人群，吉西他滨的中位相对剂量强度在ABRAXANE/吉西他滨组为75%，在吉西他滨组为85%。ABRAXANE的中位相对剂量强度为81%。

表9提供了在ABRAXANE加吉西他滨治疗的患者中，14级(≥5%)或3-4级(≥2%)毒性发生率较高的实验室检测异常的频率和严重程度。

表9:ABRAXANE/吉西他滨组血液实验室检测的发生率较高(1-4级≥5%或3-4级≥2%)的血液学异常

	ABRAXANE (125 mg/m²)/吉西他滨d		吉西他滨
	1-4年级(%)	3-4年级(%)	1-4年级(%)	3-4年级(%)
嗜中性白血球减少症a、b	73	38	58	27
血小板减少症b, c	74	13	70	9
一个ABRAXANE/吉西他滨治疗组评估405例患者。 b吉西他滨治疗组388例。 cABRAXANE/吉西他滨治疗组评估404例患者。 dABRAXANE/吉西他滨组26%的患者使用中性粒细胞生长因子。

表10提供了不良反应发生的频率和严重程度，与吉西他滨组相比，ABRAXANE加吉西他滨组所有级别的不良反应发生的频率和严重程度差异≥5%，3级或更高级别的不良反应发生的频率和严重程度差异≥2%。

表10:ABRAXANE/吉西他滨组中发生率较高的不良反应(所有级毒性≥5%，3级或更高毒性≥2%)

系统器官类别	不良反应	ABRAXANE (125 mg/m²)和吉西他滨 (N = 421)		吉西他滨 (N = 402)
		所有的成绩	三级或以上	所有的成绩	三级或以上
一般疾病和行政现场情况	乏力	248例(59%)	77例(18%)	183例(46%)	37 (9%)
	外周水肿	194例(46%)	13 (3%)	122例(30%)	12 (3%)
	发热	171例(41%)	12 (3%)	114例(28%)	4 (1%)
	衰弱	79例(19%)	29 (7%)	54 (13%)	17 (4%)
	粘膜炎	42 (10%)	6 (1%)	16 (4%)	1 (< 1%)
胃肠道功能紊乱	恶心想吐	228例(54%)	27 (6%)	192例(48%)	14 (3%)
	腹泻	184例(44%)	26 (6%)	95例(24%)	6 (1%)
	呕吐	151例(36%)	25 (6%)	113例(28%)	15 (4%)
	脱发	212例(50%)	6 (1%)	21 (5%)	0
皮肤和皮下组织紊乱	皮疹	128例(30%)	8 (2%)	45 (11%)	2 (< 1%)
神经系统紊乱	周围神经病变一个	227例(54%)	70例(17%)	51 (13%)	3 (1%)
	味觉障碍	68例(16%)	0	33 (8%)	0
	头疼	60 (14%)	1 (< 1%)	38 (9%)	1 (< 1%)
代谢和营养紊乱	食欲下降	152例(36%)	23 (5%)	104例(26%)	8 (2%)
	脱水	87例(21%)	31 (7%)	45 (11%)	10 (2%)
	低钾血	52 (12%)	18 (4%)	28 (7%)	6 (1%)
呼吸，胸部和纵隔疾病	咳嗽	72例(17%)	0	30 (7%)	0
	鼻出血	64例(15%)	1 (< 1%)	14 (3%)	1 (< 1%)
感染和侵扰	尿路感染b	47 (11%)	10 (2%)	20 (5%)	1 (< 1%)
肌肉骨骼和结缔组织疾病	四肢疼痛	48 (11%)	3 (1%)	24 (6%)	3 (1%)
	关节痛	47 (11%)	3 (1%)	13 (3%)	1 (< 1%)
	肌痛	44 (10%)	4 (1%)	15 (4%)	0
精神疾病	抑郁症	51 (12%)	1 (< 1%)	24 (6%)	0
一个周围神经病变是由MedDRA Version 15.0标准MedDRA查询神经病(广泛范围)定义的。 b尿路感染包括:尿路感染、膀胱炎、尿脓毒症、细菌性尿路感染和肠球菌性尿路感染。

< 10%接受ABRAXANE/吉西他滨治疗的胰腺腺癌患者报告的其他临床相关不良反应包括:

感染和侵扰:口腔念珠菌病，肺炎

血管疾病:高血压

心脏疾病:心动过速，充血性心力衰竭

眼部疾病:黄斑囊样水肿

周围神经病变

接受ABRAXANE/吉西他滨治疗的患者中有17%发生了3级周围神经病变，而仅接受吉西他滨治疗的患者中这一比例为1%;无患者发生4级周围神经病变。ABRAXANE组首次出现3级周围神经病变的中位时间为140天。暂停ABRAXANE给药后，从3级周围神经病变改善到≤1级的中位时间为29天。在接受ABRAXANE治疗的3级周围神经病变患者中，44%的患者在减少剂量的情况下恢复了ABRAXANE。

脓毒症

接受ABRAXANE/吉西他滨治疗的患者发生败血症的比例为5%，而单独接受吉西他滨治疗的患者发生败血症的比例为2%。脓毒症在伴有和不伴有中性粒细胞减少症的患者中均有发生。脓毒症的危险因素包括胆道梗阻或胆道支架的存在。

肺炎

接受ABRAXANE/吉西他滨治疗的患者发生肺炎的比例为4%，而单独接受吉西他滨治疗的患者为1%。ABRAXANE组的17例肺炎患者中有2例死亡。

上市后经验

在批准后使用ABRAXANE或紫杉醇注射期间，已发现以下不良反应，并且可能在ABRAXANE中发生。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

过敏反应

严重的，有时是致命的过敏反应。ABRAXANE与其他紫杉烷之间有交叉超敏反应的报道。

心血管

充血性心力衰竭，左心室功能障碍，房室传导阻滞。大多数患者以前暴露于心脏毒性药物，如蒽环类药物，或有潜在的心脏病史。

呼吸

肺炎、间质性肺炎和肺栓塞

接受同步放疗患者的放射性肺炎。紫杉醇注射可引起肺纤维化。

神经系统

脑神经麻痹和声带麻痹，以及导致麻痹性肠梗阻的自主神经病变。

视力障碍

由于囊样黄斑水肿(CME)导致的视力下降。停止治疗后，CME可能会改善，视力可能会恢复到基线。紫杉醇注射患者的视觉诱发电位异常提示持续视神经损伤。

肝

紫杉醇注射患者肝坏死和肝性脑病导致死亡。

胃肠(GI)

肠梗阻，肠穿孔，胰腺炎，缺血性结肠炎。在接受紫杉醇注射治疗的患者中，中性粒细胞减少性小肠结肠炎(斑疹性肠炎)，尽管G-CSF共同给药，单独或与其他化疗药物联合。

注射部位反应

外渗。在给药过程中密切监测ABRAXANE输注部位是否有可能发生浸润剂量和给药方法]。

紫杉醇注射后出现静脉炎、蜂窝组织炎、硬化、坏死和纤维化等严重事件。在某些情况下，注射部位反应发生在长时间输注期间或延迟至10天。既往外渗部位的皮肤反应在紫杉醇注射后的不同部位复发已被报道。

代谢和营养紊乱

肿瘤溶解综合征

其他临床事件

皮肤反应包括全身性或黄斑丘疹、红斑和瘙痒

光敏反应、辐射回忆现象、硬皮病，以及一些曾接触卡培他滨的患者出现掌跖红肿的报告。史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解已被报道。

结膜炎，蜂窝织炎，和增加流泪已报道与紫杉醇注射。

意外接触

吸入紫杉醇后，有呼吸困难、胸痛、眼睛灼烧、喉咙痛和恶心的报告。

局部接触后，有刺痛、灼烧和发红的报道。

药物的相互作用

紫杉醇的代谢由CYP2C8和CYP3A4催化。ABRAXANE与已知抑制或诱导CYP2C8或CYP3A4的药物同时使用时应谨慎。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

严重Myelosuppression

严重骨髓抑制(主要是中性粒细胞减少)是剂量依赖性和剂量限制性的ABRAXANE毒性。在临床研究中，34%的转移性乳腺癌(MBC)患者、47%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者和38%的胰腺癌患者发生3-4级中性粒细胞减少症。

通过经常进行全血细胞计数监测严重中性粒细胞减少症和血小板减少症，包括在给药前第1天(MBC)和第1、8和15天(NSCLC和胰腺癌)。基线绝对中性粒细胞计数(ANC)低于1,500个细胞/mm³的患者不能使用ABRAXANE禁忌症]。

如果在ABRAXANE治疗过程中出现严重中性粒细胞减少(<500细胞/mm³，持续7天或更长时间)，则在MBC或NSCLC患者的后续疗程中减少ABRAXANE的剂量。

对于MBC患者，在ANC恢复到> 1500个细胞/mm³，血小板恢复到>100,000个细胞/mm³后，每3周恢复一次ABRAXANE的治疗周期。在NSCLC患者中，当ANC在第1天恢复到至少1500个细胞/mm³和血小板计数至少100,000个细胞/mm³或在第8天或第15天恢复到至少500个细胞/mm³和血小板计数至少50,000个细胞/mm³后，如果推荐永久减少每周ABRAXANE和每3周卡铂的剂量，则恢复治疗[见]剂量和给药方法]。

对于胰腺腺癌患者，如果ANC小于500个细胞/mm³或血小板小于50,000个细胞/mm³，则保留ABRAXANE和吉西他滨，如果在周期的第1天ANC小于1500个细胞/mm³或血小板计数小于100,000个细胞/mm³，则延迟开始下一个周期。如有建议，可适当减少剂量恢复治疗[见]剂量和给药方法]。

严重的神经病变

感觉神经病变是剂量和时间依赖性的不良反应]。如果发生≥3级感觉神经病变，则暂停ABRAXANE治疗，直到转移性乳腺癌缓解至1级或2级，或直到NSCLC和胰腺癌缓解至≤1级，然后在所有后续疗程中减少ABRAXANE的剂量[见]剂量和给药方法]。

脓毒症

在接受ABRAXANE联合吉西他滨治疗的伴有或不伴有中性粒细胞减少症的患者中，有5%发生脓毒症。胆道梗阻或胆道支架的存在是严重或致死性败血症的危险因素。

如果病人出现发热(不论有无ANC)，开始使用广谱抗生素治疗。对于发热性中性粒细胞减少症，中断治疗

ABRAXANE和吉西他滨直到发热消退且ANC≥1500，然后以降低剂量水平恢复治疗[见]剂量和给药方法]。

肺炎

在接受ABRAXANE联合吉西他滨治疗的患者中，4%的患者发生肺炎，包括一些致命病例。

监测患者肺炎的体征和症状，并在评估疑似肺炎时中断ABRAXANE和吉西他滨。在排除感染性病因并诊断为肺炎后，永久停用ABRAXANE和吉西他滨治疗。

严重的过敏

严重的，有时是致命的超敏反应，包括过敏反应，已经有报道。对于对ABRAXANE有严重超敏反应的患者，不要再给他们使用这种药物禁忌症]。

ABRAXANE与其他紫杉烷产品之间存在交叉超敏反应，可能包括严重反应，如过敏反应。在ABRAXANE治疗开始期间，密切监测既往对其他紫杉烷过敏史的患者。

用于肝损害患者

紫杉醇的暴露和毒性可增加肝功能损害患者。密切监测肝功能损害患者的严重骨髓抑制。

对于总胆红素>5倍ULN或AST >10倍ULN的患者，不推荐ABRAXANE。此外，ABRAXANE不推荐用于中度至重度肝功能损害(总胆红素>1.5倍ULN, AST≤10倍ULN)的胰腺转移性腺癌患者。减少中度或重度肝功能损害患者的起始剂量[见]剂量和给药方法，特定人群使用，临床药理学]。

白蛋白(人类)

ABRAXANE含有白蛋白(人)，一种人类血液的衍生物。基于有效的供体筛选和产品制造流程，它具有病毒性疾病传播的远程风险。克雅氏病(CJD)传播的理论风险也被认为是极其遥远的。没有病例传播病毒性疾病或CJD已确定白蛋白。

Embryo-Fetal毒性

根据作用机制和动物实验结果，ABRAXANE在给孕妇使用时可能对胎儿造成伤害。在动物生殖研究中，在怀孕期间给大鼠服用以白蛋白结合颗粒配制的紫杉醇，剂量低于基于体表面积的人类最大推荐剂量，会导致胚胎-胎儿毒性，包括宫内死亡率、吸收增加、活胎数量减少和畸形。

告知女性生殖潜能对胎儿的潜在风险。建议有生育潜力的女性在ABRAXANE治疗期间和最后一次ABRAXANE用药后至少6个月内使用有效避孕措施并避免怀孕[见]特定人群使用，临床药理学]。

根据遗传毒性和动物生殖研究的结果，建议有生殖潜力的女性伴侣的男性患者在ABRAXANE治疗期间和最后一次ABRAXANE用药后至少三个月内使用有效的避孕措施并避免生育[见]特定人群使用，临床前毒理学]。

患者咨询信息

建议患者阅读经批准的患者标签(患者信息)。

严重Myelosuppression

• 必须告知患者低血细胞计数和严重和危及生命的感染的风险，并指示患者在出现发烧或感染证据时立即联系医疗保健提供者[见]警告和注意事项]。

严重的神经病变

• 必须告知患者，ABRAXANE经常发生感觉神经病变，患者应告知其医疗保健提供者涉及四肢的麻木、刺痛、疼痛或无力[见]警告和注意事项]。

肺炎

• 指示患者在突然出现持续干咳或呼吸短促时立即联系医疗保健提供者警告和注意事项]。

严重的过敏

• 指示患者联系他们的医疗保健提供者过敏反应的迹象，这可能是严重的，有时是致命的[见]警告和注意事项]。

常见不良反应

• 向患者解释使用ABRAXANE时经常出现脱发、疲劳/乏力和肌痛/关节痛。
• 指导患者联系他们的医疗保健提供者持续呕吐，腹泻，或脱水的迹象[见不良反应]。

Embryo-Fetal毒性

• ABRAXANE注射会对胎儿造成伤害。建议患者在服用此药期间避免怀孕。有生殖潜力的女性在ABRAXANE治疗期间和最后一次ABRAXANE用药后至少6个月内应采取有效避孕措施[见]警告和注意事项和特定人群使用]。
• 建议有生育潜力的女性伴侣的男性患者在ABRAXANE治疗期间以及最后一次ABRAXANE用药后至少三个月内使用有效的避孕措施并避免生育[见]特定人群使用]。

泌乳

• 建议患者在服用ABRAXANE期间和服用最后一次剂量后两周内不要母乳喂养[见]特定人群使用]。

不孕不育

• 建议男性和女性的生殖潜力，ABRAXANE可能会损害生育能力[见特定人群使用]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

ABRAXANE的致癌潜力尚未被研究。

紫杉醇在体外(人淋巴细胞染色体畸变)和体内(小鼠微核试验)均具有致裂性。紫杉醇在Ames试验或CHO/HGPRT基因突变试验中没有致突变性。

在雄性大鼠与未处理的雌性大鼠交配前11周，每周以42毫克/平方米的剂量给雄性大鼠服用白蛋白结合颗粒配制的紫杉醇(约为人体体表面积每日最大推荐摄入量的16%)，结果显著降低了雌性大鼠的生育能力，同时降低了怀孕率，增加了交配雌性的胚胎损失。42毫克/平方米的剂量也会降低男性生殖器官的重量、交配性能和精子产量。

在动物单剂量毒理学研究中观察到睾丸萎缩/变性，给药剂量低于人类推荐剂量的白蛋白结合颗粒紫杉醇;啮齿动物的剂量为54毫克/平方米，狗的剂量为175毫克/平方米。类似的睾丸退化在每周给药三次的白蛋白结合颗粒配制的108mg /m²紫杉醇的猴子中也有发现。

在交配前和交配期间给予紫杉醇对雄性和雌性大鼠的生育能力产生损害。紫杉醇导致生育能力和生殖指标下降，胚胎毒性增加。

特定人群使用

怀孕

风险概述

根据其作用机制和动物实验结果，ABRAXANE在给孕妇使用时可能对胎儿造成伤害临床药理学]。没有可用的孕妇使用ABRAXANE的人体数据来告知药物相关风险。

在动物生殖研究中，以白蛋白结合颗粒形式配制的紫杉醇在器官发生期间给予妊娠大鼠，其剂量约为人每日最大推荐剂量的2%(以mg/m²为基础)，导致胚胎-胎儿毒性(见数据)。告知女性生殖潜能对胎儿的潜在风险。

在指定人群中，主要出生缺陷和流产的背景率是未知的。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

数据

动物的数据

在胚胎-胎儿发育研究中，妊娠期第7至17天，以6mg /m²的剂量(约为每日最大推荐剂量的2%)静脉给药紫杉醇配制为白蛋白结合颗粒，导致胚胎-胎儿毒性，如宫内死亡率，吸收增加(高达5倍)，产仔数和活胎数减少，胎儿体重减少，胎儿畸形增加。胎儿畸形包括软组织和骨骼畸形，如眼鼓、视网膜折叠、小眼和脑室扩张。

泌乳

风险概述

目前还没有关于母乳中存在紫杉醇的数据，也没有关于紫杉醇对母乳喂养的孩子或母乳产量的影响的数据。在动物研究中，紫杉醇和/或其代谢物被排泄到哺乳期大鼠的乳汁中(见数据)。由于ABRAXANE可能对母乳喂养的儿童产生严重不良反应，建议哺乳期妇女在ABRAXANE治疗期间和最后一次给药后两周内不要母乳喂养。

数据

动物的数据

产后第9 ~ 10天静脉给予放射性标记紫杉醇的大鼠，乳中的放射性浓度高于血浆中的放射性浓度，并与血浆浓度平行下降。

生殖潜能的女性和男性

根据动物研究和作用机制，ABRAXANE给孕妇使用时可能对胎儿造成伤害特定人群使用]。

怀孕测试

在开始ABRAXANE治疗前，确认有生殖潜力的女性的妊娠状况。

避孕

女性

建议有生育潜力的女性在ABRAXANE治疗期间和最后一次ABRAXANE用药后至少6个月内使用有效的避孕措施并避免怀孕。

男性

根据遗传毒性和动物生殖研究的发现，建议有生殖潜力的女性伴侣的男性在ABRAXANE治疗期间和最后一次ABRAXANE用药后至少三个月内使用有效的避孕措施并避免生育[见]特定人群使用和临床前毒理学]。

不孕不育

女性和男性

根据动物实验的发现，ABRAXANE可能会损害雌性和雄性的生育能力临床前毒理学]。

儿童使用

在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。ABRAXANE的药代动力学、安全性和抗肿瘤活性在一项开放标签、剂量递增、剂量扩展研究(NCT01962103)中进行了评估，该研究纳入了96例年龄在1.4岁至17岁以下的复发或难治性儿童实体瘤患者。与成人相比，儿童患者体表面积(BSA)标准化的最大耐受剂量(MTD)较低。在这些研究中，没有在儿科患者中观察到新的安全信号。

96名儿童患者(1.4岁至< 17岁)的紫杉醇蛋白结合暴露量按剂量标准化后高于成人。

老年使用

在接受ABRAXANE治疗转移性乳腺癌的229例随机研究中，13%的患者年龄至少为65岁，< 2%的患者年龄在75岁或以上。ABRAXANE的研究没有纳入足够数量的65岁及以上的转移性乳腺癌患者，以确定他们的反应是否与年轻患者不同。

随后对981例接受ABRAXANE单药治疗的转移性乳腺癌患者进行了汇总分析，其中15%的患者年龄在65岁及以上，2%的患者年龄在75岁及以上。65岁以上的患者鼻出血、腹泻、脱水、疲劳和周围水肿的发生率较高。

在随机研究中接受ABRAXANE和卡铂一线治疗非小细胞肺癌的514例患者中，31%的患者年龄在65岁及以上，3.5%的患者年龄在75岁及以上。骨髓抑制、周围神经病变和关节痛在65岁或以上的患者中比65岁以下的患者更常见。65岁或以上的患者与65岁以下的患者相比，在有效率方面没有观察到总体差异。

在这项随机研究中，431名接受ABRAXANE和吉西他滨一线治疗胰腺腺癌的患者中，41%的患者年龄在65岁及以上，10%的患者年龄在75岁及以上。在65岁及以上的患者和年轻患者之间没有观察到总体疗效差异。腹泻、食欲减退、脱水和鼻出血在65岁及以上的患者中比65岁以下的患者更常见。ABRAXANE的临床研究没有包括足够数量的75岁及以上的胰腺癌患者，以确定他们的反应是否与年轻患者不同。

肾功能损害

轻度至中度肾功能损害患者(估计肌酐清除率30至< 90ml /min)无需调整ABRAXANE的起始剂量[见]临床药理学]。对于严重肾功能损害或终末期肾病(估计肌酐清除率< 30ml /min)的患者，没有足够的数据来推荐剂量。

肝损伤

轻度肝功能损害患者(总胆红素> ULN且≤1.5倍ULN，天冬氨酸转氨酶[AST]≤10倍ULN)无需调整ABRAXANE的起始剂量。减少中度至重度肝功能损害患者ABRAXANE的起始剂量[见]剂量和给药方法和临床药理学]。ABRAXANE不推荐用于总胆红素> 5倍ULN或AST > 10倍ULN的患者剂量和给药方法，警告和注意事项,临床药理学]。ABRAXANE不推荐用于有中度至重度肝功能损害的胰腺转移性腺癌患者剂量和给药方法]。

过量

对于ABRAXANE的过量，目前还没有已知的解药。预期过量的主要并发症包括骨髓抑制、感觉神经毒性和粘膜炎。

禁忌症

ABRAXANE禁忌用于以下患者:

• 基线中性粒细胞计数< 1,500细胞/mm³[见]警告和注意事项]
• 对ABRAXANE有严重超敏反应的病史[见警告和注意事项]

临床药理学

作用机制

ABRAXANE是一种微管抑制剂，可促进微管二聚体的微管组装，并通过防止解聚来稳定微管。这种稳定性导致微管网络的正常动态重组受到抑制，而微管网络对重要的间期和有丝分裂细胞功能至关重要。紫杉醇在整个细胞周期中诱导异常的微管排列或“束”，并在有丝分裂过程中诱导多束微管。

药物动力学

在临床研究中测定了总紫杉醇在剂量水平为80 ~ 375 mg/m²(最大批准推荐剂量的0.31 ~ 1.15倍)输注30 ~ 180分钟后的药代动力学。mg/m²的剂量水平是指ABRAXANE中紫杉醇的mg。实体瘤患者静脉给药ABRAXANE后，紫杉醇血浆浓度呈两期下降，最初的快速下降代表向外周腔室分布，较慢的第二阶段代表药物消除。

在ABRAXANE输注后，紫杉醇表现出线性药物暴露(AUC)，临床剂量范围为80至300 mg/m²(最大批准推荐剂量的0.31至1.15倍)。紫杉醇在ABRAXANE中的药代动力学与静脉给药时间无关。

将260mg /m²ABRAXANE输注30分钟的药代动力学数据与175mg /m²紫杉醇输注3小时的药代动力学数据进行比较。与紫杉醇注射液相比，ABRAXANE的清除率更高(43%)，分布体积更高(53%)。最终半衰期没有差异。

分布

在实体瘤患者使用ABRAXANE后，紫杉醇均匀分布到血细胞和血浆中，并与血浆蛋白高度结合(94%)。分布总量约为1741 L;大体积分布表明紫杉醇广泛分布于血管外和/或组织结合。

在一项患者内比较研究中，ABRAXANE治疗组血浆中未结合紫杉醇的比例(6.2%)显著高于溶剂型紫杉醇治疗组(2.3%)。当总暴露量相当时，与溶剂型紫杉醇相比，ABRAXANE对未结合紫杉醇的暴露明显更高。紫杉醇浓度在0.1 ~ 50 μg/mL范围内与人血清蛋白结合的体外研究表明，西咪替丁、雷尼替丁、地塞米松或苯海拉明的存在不影响紫杉醇与蛋白质的结合。

消除

在临床剂量范围为80 ~ 300mg /m²(最大批准推荐剂量的0.31 ~ 1.15倍)时，紫杉醇的平均总清除率为13 ~ 30l /h/m²，平均终末半衰期为13 ~ 27小时。

新陈代谢

体外对人肝微粒体和组织切片的研究表明，ABRAXANE中的紫杉醇主要被CYP2C8代谢为6α-羟基紫杉醇;以及CYP3A4对两种次要代谢物3′-对羟基紫杉醇和6α， 3′-对二羟基紫杉醇的代谢作用。在体外，多种药物(酮康唑、维拉帕米、地西泮、奎尼丁、地塞米松、环孢素、替尼泊苷、依托泊苷和长春新碱)可抑制紫杉醇向6α-羟基紫杉醇的代谢，但其浓度超过体内正常治疗剂量。睾酮、17α-乙炔雌二醇、视黄酸和槲皮素(CYP2C8的特异性抑制剂)也在体外抑制6α-羟基紫杉醇的形成。由于与CYP2C8和/或CYP3A4的底物、诱导剂或抑制剂的相互作用，紫杉醇在体内的药代动力学也可能发生改变药物的相互作用]。

排泄

在输注260 mg/m²剂量的ABRAXANE 30分钟后，未改变药物的累积尿恢复平均值(4%)表明广泛的非肾脏清除率。不到1%的总给药剂量作为代谢物6α-羟基紫杉醇和3′-对羟基紫杉醇从尿液中排出。粪便排泄约占总剂量的20%。

特定的人群

基于体重(40 ~ 143kg)、体表面积(1.3 ~ 2.4 m²)、性别、种族(亚裔与白人)、年龄(24 ~ 85岁)、实体瘤类型、轻中度肾功能损害(肌酐清除率30 ~ < 90ml /min)和轻度肝功能损害(总胆红素>1 ~≤1.5倍ULN和AST≤10倍ULN)， ABRAXANE中紫杉醇的药代动力学没有临床意义的差异。

中度(总胆红素>1.5 ~ 3倍ULN和AST≤10倍ULN)或重度(总胆红素>3 ~ 5倍ULN)肝功能损害患者与肝功能正常(总胆红素≤ULN和AST≤ULN)患者相比，紫杉醇最大清除率降低22% ~ 26%，平均紫杉醇AUC增加约20%[见]剂量和给药方法和特定人群使用]。

严重肾功能损害或终末期肾病(肌酐清除率< 30 mL/min)对ABRAXANE紫杉醇药代动力学的影响尚不清楚。

药物相互作用研究

卡铂

非小细胞肺癌患者在ABRAXANE输注完成后立即给予卡铂，没有引起紫杉醇暴露量有临床意义的变化。观察到游离卡铂的平均auinf比目标值(6 min*mg/mL)高出约23%，但其平均半衰期和清除率与不含紫杉醇时的报道一致。

临床研究

转移性乳腺癌

来自两项单臂开放标签研究的106例患者和一项随机比较研究的460例患者的数据支持ABRAXANE在转移性乳腺癌中的应用。

单臂开放标签研究

在一项研究中，43例转移性乳腺癌患者以175 mg/m²的剂量输注ABRAXANE 30分钟。第二项试验在63例转移性乳腺癌患者中使用300 mg/m²的剂量作为30分钟的输注。每3周给药一次。两项研究均观察到客观反应。

随机比较研究

这项多中心试验在460名转移性乳腺癌患者中进行。患者随机接受260 mg/m²剂量的ABRAXANE，每次输注30分钟，或175 mg/m²剂量的紫杉醇注射，每次输注3小时。64%的患者在研究开始时表现不佳(ECOG 1或2);79%有内脏转移;76%的患者转移部位大于3个。14%的患者之前没有接受过化疗;27%的患者接受了辅助化疗，40%的患者接受了转移性化疗，19%的患者接受了转移性化疗和辅助化疗。59%的人接受研究药物作为二线或二线以上的治疗。77%的患者之前曾接触过蒽环类药物。

在该试验中，ABRAXANE治疗组患者的调和靶病变反应率(试验主要终点)有统计学意义上的显著提高，为21.5% (95% CI: 16.2%至26.7%)，而紫杉醇注射治疗组患者的调和靶病变反应率为11.1% (95% CI: 6.9%至15.1%)。见表11。两个研究组的总生存率没有统计学上的显著差异。

表11:随机转移性乳腺癌试验的疗效结果

		ABRAXANE 260mg /m²	紫杉醇注射液175 mg/m²
调和靶病灶缓解率(主要终点)一个
所有随机患者	反应率[95% CI]	50/233 (21.5%) [16.19% - 26.73%]	25/227 (11.1%) [6.94% - 15.09%]
	假定值b	0.003
联合化疗失败或辅助化疗6个月内复发的患者c	反应率[95% CI]	20/129 (15.5%) [9.26% - 21.75%]	12/143 (8.4%) [3.85% - 12.94%]
一个调和目标病灶反应率(TLRR)是前瞻性定义的方案特定终点，基于前6个治疗周期中肿瘤反应与研究者反应(也包括临床信息)的独立放射学评估。调和的TLRR低于研究者报告的应答率，这是基于所有治疗周期。 b从Cochran-Mantel-Haenszel试验中，按一线与>一线治疗进行分层。 c既往治疗包括蒽环类药物，除非临床禁忌。

非小细胞肺癌

一项多中心、随机、开放标签的研究在1052例IIIb/IV期非小细胞肺癌首次化疗患者中进行，比较ABRAXANE联合卡铂与紫杉醇注射液联合卡铂作为一线治疗晚期非小细胞肺癌患者的疗效。ABRAXANE在每个21天周期的第1、8和15天以100 mg/m²的剂量静脉输注30分钟以上。紫杉醇注射液在用药前以200 mg/m²的剂量静脉输注3小时以上。在两个治疗组中，在ABRAXANE/紫杉醇输注完成后，每个21天周期的第1天静脉注射卡铂，剂量为AUC = 6 mg / m3 /mL。治疗一直持续到疾病进展或出现不可接受的毒性。主要疗效指标是由中央独立审查委员会使用RECIST指南(1.0版)确定的总缓解率。

在意向治疗(全随机)人群中，中位年龄为60岁，75%为男性，81%为白人，49%为腺癌，43%为鳞状细胞肺癌，76%为ECOG PS 1, 73%为当前或以前的吸烟者。两组患者均接受了中位数为6个疗程的治疗。

ABRAXANE/卡铂组患者的总有效率显著高于紫杉醇注射/卡铂组患者(33% vs 25%)，见表12。两个研究组的总生存率没有统计学上的显著差异。

表12:随机非小细胞肺癌试验的疗效结果(意向治疗人群)

	ABRAXANE(每周100 mg/m²)+卡铂 (N = 521)	紫杉醇注射液(200mg /m²/ 3周)+卡铂 (N = 531)
总反应率(ORR)
确认的完全或部分总体缓解，n (%)	170例(33%)	132例(25%)
95%可信区间	28.6, 36.7	21.2, 28.5
p值(卡方检验)	0.005
月中位DoR (95% CI)	6.9 (5.6, 8.0)	6.0 (5.6, 7.1)
组织学总有效率
癌和腺癌	66/254 (26%)	71/264 (27%)
鳞状细胞癌	94/229 (41%)	54/221 (24%)
大细胞癌	3/9 (33%)	2/13 (15%)
其他	7/29 (24%)	5/33 (15%)
CI =置信区间;DoR=反应持续时间。

胰腺腺癌

一项多中心、多国、随机、开放标签的研究在861例患者中进行，比较ABRAXANE加吉西他滨与吉西他滨单药治疗作为转移性肿瘤的一线治疗腺癌胰腺的。主要的资格标准是

Karnofsky Performance Status (KPS)≥70，胆红素水平正常，转氨酶水平≤2.5倍正常值上限(ULN)或肝脏患者≤5倍正常值上限转移，无先验细胞毒性化疗在辅助设定或转移性疾病，不需要持续的活动性感染系统性治疗，也没有…的历史间质肺病。在研究前14天筛查期间KPS(≥10%)或血清白蛋白(≥20%)快速下降的患者随机化是不合格的。

共有861名患者被随机(1:1)分配到ABRAXANE/吉西他滨组(N=431)或吉西他滨组(N=430)。

随机分组按地理区域(澳大利亚、西欧、东欧或北美)、KPS (70 ~ 80 vs 90 ~ 100)和是否存在肝转移(是vs否)进行分层。随机分配到ABRAXANE/吉西他滨的患者在每个28天周期的第1、8和15天接受ABRAXANE 125 mg/m²静脉输注30-40分钟，随后接受吉西他滨1000 mg/m²静脉输注30-40分钟。随机分配到吉西他滨的患者接受1000 mg/m²静脉输注，每周30-40分钟，持续7周，然后在第1周期休息1周，然后在每个28天周期的第1、8和15天静脉输注1000 mg/m²。两组患者均接受治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要疗效指标为总生存期(操作系统)。其他结果指标是无进展生存期(PFS)和总缓解率(ORR)，均通过使用RECIST(1.0版)的独立、中心、盲法放射学评价进行评估。

在意向治疗(全部随机)人群中，中位年龄为63岁(范围27-88岁)，42%≥65岁;58%是男性;93%为白色，60%为KPS 90-100。疾病特征包括46%的患者有3个或更多的转移灶;84%的患者有肝转移;以及原发胰腺的位置病变是在胰腺头部(43%)，身体(31%)，还是尾巴(25%)。

总生存期、无进展生存期和总缓解率的结果见表13。

表13:胰腺腺癌患者(ITT人群)随机研究的疗效结果

	ABRAXANE (125 mg/m²)和吉西他滨 (n = 431)	吉西他滨 (n = 430)
总生存期
死亡人数，n (%)	333 (77)	359 (83)
中位总生存期(月)	8.5	6.7
95%可信区间	7.9, 9.5	6.0, 7.2
Hr (95% ci)一个	0.72 (0.62, 0.83)
假定值b	< 0.0001
无进展生存c
死亡或进展，n (%)	277 (64)	265 (62)
中位无进展生存期(月)	5.5	3.7
95%可信区间	4.5, 5.9	3.6, 4.0
Hr (95% ci)一个	0.69 (0.58, 0.82)
假定值b	< 0.0001
整体回应率c
确认的完全或部分总体缓解，n (%)	99 (23)	31日(7)
95%可信区间	19.1, 27.2	5.0, 10.1
假定值d	< 0.0001
CI =置信区间，HR = ABRAXANE加吉西他滨/吉西他滨的风险比，ITT =意向治疗人群。 一个分层Cox比例风险模型。 b分层对数秩检验按地理区域(北美与其他地区)、Karnofsky表现评分(70 - 80对90 - 100)和肝转移的存在(是对否)进行分层。 c基于独立放射审查员评估。 d卡方检验。

在具有足够受试者数量的临床相关亚组中进行的探索性分析中，治疗对总体生存的影响与在总体研究人群中观察到的相似。

图1:总体生存(意向治疗人群)Kaplan-Meier曲线

患者信息

ABRAXANE®
(ah-BRAKS-ane)
注射用紫杉醇蛋白结合颗粒(白蛋白结合)

ABRAXANE是什么?

ABRAXANE是一种处方药，用于治疗:

• 先进的乳腺癌那些已经接受过其他治疗癌症药物的人。
• 先进的非小细胞肺癌(NSCLC)，联合卡铂治疗无法通过手术或化疗治疗的患者辐射．
• 先进的胰腺癌当与吉西他滨联合使用作为晚期胰腺癌的第一种药物时。

目前尚不清楚ABRAXANE对儿童是否安全或有效。

如果出现以下情况，请勿服用ABRAXANE:

• 你的白细胞计数低于1500 cells/ mm³。
• 你对ABRAXANE有严重过敏反应。

在您接受ABRAXANE之前，请告知您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括:

• 有肝脏或肾脏问题。
• 之前对紫杉烷过敏。
• 怀孕或计划怀孕。ABRAXANE会伤害你未出生的宝宝。
  能怀孕的女性:
  • 在您开始ABRAXANE治疗之前，您的医疗保健提供者将检查您是否怀孕。
  • 在治疗期间和最后一次服用ABRAXANE后至少6个月内不应怀孕。
  • 您应该在治疗期间和最后一次服用ABRAXANE后至少6个月内使用有效的避孕措施。和你的医疗保健提供者谈谈在这段时间你可以使用的避孕方法。

有可能怀孕的女性性伴侣的男性:

• • ABRAXANE会伤害你伴侣未出生的孩子。
  • 在治疗期间和最后一次服用ABRAXANE后至少三个月内，您不应生育孩子。
  • 您应该在治疗期间和最后一次服用ABRAXANE后至少三个月内使用有效的避孕措施。
• 正在哺乳或计划哺乳。在治疗期间和最后一次服用ABRAXANE后两周内不要母乳喂养。

告诉你的医生你服用的所有药物包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。

了解你服用的药物。当你得到一种新药时，保留一份清单给你的医疗保健提供者和药剂师看。

我将如何获得ABRAXANE?

• 您的医疗保健提供者将为您开出合适剂量的ABRAXANE。
• 如果您过去对ABRAXANE有过敏反应，您的医疗保健提供者可能会给您某些药物来帮助防止过敏反应。
• ABRAXANE将通过静脉(IV)输注到您的静脉。
• 您的医疗保健提供者应在ABRAXANE治疗期间定期进行血液检查。
• 如果您有某些副作用，您的医疗保健提供者可能会停止您的治疗、延迟您的治疗或改变您的ABRAXANE剂量。

ABRAXANE可能有哪些副作用?

ABRAXANE可能会导致严重的副作用，包括:

• 血细胞计数严重减少。ABRAXANE会导致中性粒细胞和血小板严重减少，中性粒细胞是一种帮助抵抗感染的白细胞，血小板有助于凝血。您的医疗保健提供者将在您使用ABRAXANE治疗期间检查您的血细胞计数。
• 严重的神经问题(神经病)。如果你感到手脚麻木、刺痛、疼痛或无力，请告诉你的医疗保健提供者。
• 严重感染(败血症)。如果你同时服用ABRAXANE和吉西他滨，感染可能会很严重并导致死亡。如果你发烧(温度超过100.4华氏度)或出现感染迹象，立即告诉你的医疗保健提供者。
• 肺部或呼吸问题。如果您同时使用ABRAXANE和吉西他滨，可能会出现严重的肺部或呼吸问题，并可能导致死亡。如果你突然出现干咳不停或呼吸急促，立即告诉你的医疗保健提供者。
• 严重的过敏反应。严重的过敏反应是医疗紧急情况，可能发生在接受ABRAXANE的人身上，并可能导致死亡。如果您对其他紫杉烷类药物过敏，您可能会增加对ABRAXANE过敏反应的风险。您的医疗保健提供者将在您输注ABRAXANE期间密切监测您的过敏反应。如果你有任何严重过敏反应的迹象，立即告诉你的医疗保健提供者:呼吸困难，你的脸，嘴唇，舌头，喉咙突然肿胀，或吞咽困难，荨麻疹(升高)疙瘩)、皮疹或全身发红。

ABRAXANE对乳腺癌患者最常见的副作用包括:

• 脱发
• 手脚麻木、刺痛、疼痛或无力
• 疲劳
• 你的肝功能检查有变化
• 恶心想吐
• 腹泻
• 感染
• 白细胞计数减少
• 不正常的心跳
• 关节和肌肉疼痛
• 红细胞计数低(贫血)。红细胞将氧气输送到你的身体组织。如果你感到虚弱、疲倦或呼吸急促，告诉你的医疗保健提供者。

ABRAXANE对非小细胞肺癌患者最常见的副作用包括:

• 红细胞计数低(贫血)
• 血小板细胞计数减少
• 手脚麻木、刺痛、疼痛或无力
• 疲劳
• 白细胞计数减少
• 脱发
• 恶心想吐

ABRAXANE对胰腺癌患者最常见的副作用包括:

• 白细胞计数减少
• 手脚麻木、刺痛、疼痛或无力
• 脱发
• 腹泻
• 呕吐
• 皮疹
• 疲劳
• 恶心想吐
• 肿胀的手或脚肿胀的
• 发热
• 食欲下降
• 脱水的迹象包括口渴口干如果你有呕吐、腹泻或脱水症状，告诉你的医生。ABRAXANE可能会导致男性和女性的生育问题，这可能会影响您生育孩子的能力。

如果你担心这个问题，请咨询你的医疗保健提供者。这些还不是ABRAXANE可能产生的全部副作用。打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

关于ABRAXANE安全有效使用的一般信息。

有时，处方药物的用途与患者信息单张中列出的用途不同。您可以向您的医疗保健提供者或药剂师询问为医疗专业人员编写的有关ABRAXANE的信息。

ABRAXANE的成分是什么?

活性成分:紫杉醇(与人白蛋白结合)。

其他成分:人白蛋白(含辛酸钠和乙酰色氨酸钠)。

该患者信息已获得美国食品和药物管理局的批准。